Léčba trastuzumabem u karcinomů prsu stadií T1ab s negativními uzlinami a nadměrnou expresí receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor

Zavedení národních programů screeningu se v průběhu posledních 15 let projevuje zvyšováním incidence malých (T1a nebo T1b) karcinomů prsu. Údaje, které nedávno publikovala skupina z M. D. Anderson Cancer Center group a milánská skupina, opět ukázaly špatnou prognózu této podskupiny nádorů.

Dopis redakci: Zavedení národních programů screeningu se v průběhu posledních 15 let projevuje zvyšováním incidence malých (T1a nebo T1b) karcinomů prsu.1 Údaje, které nedávno publikovala skupina z M. D. Anderson Cancer Center group2 a milánská skupina,3 opět ukázaly špatnou prognózu této podskupiny nádorů. Winer a Burstein4 zdůraznili ve svém doprovodném editorialu naléhavou potřebu provést hodnocení postupů systémové léčby těchto pacientek. Skutečná situace je taková, že nádory stadia pT1a a pT1b s negativními uzlinami (pT1ab, pN0) s pozitivitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) byly dosud vylučovány z většiny studií adjuvantního trastuzumabu, protože malé nádory prsu mají údajně příznivou prognózu.5‑10 Nebyla tedy publikována žádná sdělení o účinnosti terapie založené na trastuzumabu v indikaci adjuvantní terapie, a nejsou ani k dispozici žádné jednoznačné doporučené postupy pro léčbu této zvláštní podskupiny nádorů prsu. V tomto dokumentu přinášíme první multicentrickou sérii případů pacientek s nádory prsu stadia T1ab s negativními uzlinami a pozitivitou HER2 a údaje o účinnosti trastuzumabu v této specifické indikaci.

Breast Cancer Group při REMAGUS (Centre René Huguenin, Institut Marie Curie and Institut Gustave Roussy) sdružující tři francouzská centra komplexní onkologické péče (French Comprehensive Cancer Centers) provedla ve spolupráci s French National Association of Residents in Oncology (AERIO) retrospektivní analýzu zdravotní dokumentace pacientek, u nichž byl při vyšetření zjištěn invazivní karcinom prsu stadia pT1ab, pN0, s pozitivitou HER2, které byly léčeny v období let 2002 až 2008. Naše tři ústavní etické komise poskytly souhlas s provedení této analýzy. Všechny pacientky musely splňovat následující kritéria pro zařazení: invazivní nádor, velikost nádoru podle patologického hodnocení mezi 1 a 10 mm (pT1ab) a prospektivní stanovení nadměrné exprese HER2 podle doporučení American Society of Clinical Oncology (ASCO).11 Byla použita následující vylučovací kritéria: invaze do uzlin (N1), invazivní karcinom prsu v anamnéze, jádro nádoru s přítomností ≥ 80 % duktálního karcinomu in situ, mikroinvazivní karcinom a multifokální nebo multicentrické karcinomy. Významná exprese hormonálních receptorů (hormonal receptor, HR) byla definována jako pozitivní imunohistochemické barvení estrogenních a/nebo progesteronových receptorů více než 10 % invazivních buněk. Mitotický index (mitotic index, MI) byl definován podle doporučení Elstona a Ellise12 a byl stanoven v 10 polích při maximálním, tedy 400násobném zvětšení (high‑power fields, HPF). Stupeň (grade) podle Elstona a Ellise byl definován podle mezinárodních doporučených postupů.12 Statistická analýza byla provedena programem TIGRE, verze 1.0 (Tracé des courbes de survie Institut Gustave Roussy en Epidémiologie, Villejuif, France). Popisné údaje byly analyzovány Fisherovým přesným testem. V jednorozměrné analýze bylo pomocí Kaplanovy‑Meierovy metody odhadnuto přežití bez recidivy (definované jako období od data diagnózy primárního karcinomu prsu do data lokální, regionální nebo vzdálené recidivy). Kaplanovy‑Meierovy křivky byly porovnány log‑rank testem.

Do analýzy bylo zařazeno 97 pacientek s negativními uzlinami. Medián věku byl 55 let (rozpětí 24–87 let). Medián velikosti byl 8 mm (rozpětí 2–10 mm), 75 nádorů měřilo 6–10 mm (T1b) a 22 nádorů 2–5 mm (T1a). Celkem 51 nádorů (53 %) mělo významnou expresi HR. U 64 % pacientek (n = 62) byla provedena operace šetřící prs a u 57 % (n = 55) biopsie sentinelové uzliny. Celkem 66 pacientek (68 %) podstoupilo lokální radioterapii a 44 pacientek (71 % pacientek z těch, které podstoupily operaci šetřící prs) dostalo boost na lůžko nádoru. Celkem 42 pacientek (84 % z 50 pacientek s pozitivitou HR) bylo léčeno adjuvantní hormonální terapií.

Celkem 41 pacientek (42 %) bylo léčeno adjuvantním trastuzumabem (adjuvantní terapie založená na trastuzumabu) současně s chemoterapií (n = 38 [93 %]), nebo bez chemoterapie (n = 3 [7 %]). Rozhodnutí pro aplikaci adjuvantní terapie založené na trastuzumabu bylo významně spojeno s negativním statusem HR, vysokým stupněm (grade) podle Elstona‑Ellise, středním/vysokým MI a datem stanovení diagnózy (hodnota p pro Fisherův přesný test < 0,05). Pravděpodobnost léčby trastuzumabem se zvýšila v době po zveřejnění předběžných výsledků studie Herceptin Adjuvant (HERA); před červnem 2005 bylo trastuzumabem léčeno 8 % pacientek oproti 55 % po výročním setkání ASCO v roce 2005 (Fisherův přesný test p < 0,1), mezi těmito dvěma skupinami však nebyl významný rozdíl v mediánech doby sledování (25 měsíců u pacientek léčených trastuzumabem vs. 32 měsíců; Fisherův přesný test p > 0,05). V průběhu celkového sledování s mediánem 29 měsíců bylo s adjuvantní terapií založenou na trastuzumabu spojeno nevýznamné prodloužení přežití bez recidivy (Fisherův přesný test p = 0,11) (obr. 1). Všechny pacientky, které dostávaly adjuvantní terapii založenou na trastuzumabu, byly bez recidivy, i když měly obecně více nepříznivých předpovědních faktorů. Z pacientek, které nedostávaly adjuvantní terapii založenou na trastuzumabu, mělo recidivu pět z 56 (jedna s onemocněním T1a a čtyři s onemocněním T1b). Z těchto 5 pacientek dostala 1 samotnou chemoterapii a 1 tamoxifen jako systémovou terapii. Odhad přežití bez recidivy po 29 měsících byl u pacientek, které nedostaly adjuvantní terapii založenou na trastuzumabu, 93,6 %. Čtyři z uvedených pěti recidiv byly vzdálené metastázy (tj. do kosti, mozku nebo plic) a jedna metastáza vedla k úmrtí. Čtyři z těchto pěti recidiv se navíc vyskytly u pacientek s negativními HR, což je výrazem špatných výsledků dosahovaných v této podskupině. Za povšimnutí také stojí, že tři z těchto pěti recidiv byly časné (tj. po 14, 15 a 20 měsících).

Je nápadné, že v této sérii pacientek nebyl trastuzumab obvykle podáván pacientkám s nádory s lepšími prognostickými faktory. Recidivy se vyskytly u nádorů se špatnými předpovědními faktory (tj. s vysokým grade, vysokým MI nebo negativním statusem HR), což zdůrazňuje potřebu systémové léčby u těchto pacientek, navzdory jejich nízkému počtu. K omezením naší studii patří kromě její retrospektivní povahy malý počet pacientek a krátké období sledování, což mohlo způsobit podhodnocení přínosu terapie založené na trastuzumabu. Vzhledem k tomu, že ve většině případů byla s trastuzumabem podána současně chemoterapie, je obtížné určit přínosy odpovídající samotným jednotlivým modalitám. Naše výsledky jsou však přesto nápadně podobné výsledkům prezentovaným McArthurem a spol.13 na setkání ASCO s tematikou karcinomu prsu v roce 2009.

Adjuvantní trastuzumab v kombinaci s chemoterapií je dnes léčebným standardem pro karcinomy prsu s pozitivitou HER2 většími než 1 cm a/nebo s pN+. Jsme přesvědčeni, že jeho podávání by mělo být zvažováno pro nádory stadia T1ab, pN0 s pozitivním statusem HER2, zejména v přítomnosti dalších špatných předpovědních faktorů (tj. při vysokém grade, vysokém MI nebo negativním statusu HR). Je třeba připustit, že není možné předpovědět navýšení absolutního přínosu po přidání terapie založené na trastuzumabu v této sérii případů, a při rozhodování o léčbě je třeba u konkrétní pacientky pečlivě a individuálně zvážit dlouhodobé toxické účinky. Protože účinnost trastuzumabu v adjuvantní indikaci byla prokázána výlučně při jeho kombinaci s chemoterapií,5‑10 doporučujeme, aby adjuvantní trastuzumab byl podáván současně s chemoterapií, při její indikaci. Doporučujeme také, aby pacientky s nádory prsu stadia T1ab, pN0 s pozitivitou HER2 byly zařazovány do studií hodnotících adjuvantní léky cílené proti HER2.

Poděkování

Děkujeme Lorně Saint Ange za redakční práci.

Prohlášení autorů o možném střetu zájmů

Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku. Určité vztahy označené písmenem „U“ jsou ty, za něž nebyla obdržená žádná kompenzace; vztahy označené písmenem „C“ byly kompenzovány. Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Author Disclosure Declaration a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro autory.

Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Nikdo Funkce konzultanta nebo poradce: Etienne Brain, Hoffman‑La Roche (C); Suzette Delaloge, GlaxoSmithKline (C), Novartis (C) Vlastnictví akcií: Nikdo Honoráře: Etienne Brain, Hoffman‑La Roche; Suzette Delaloge, AstraZeneca, sanofi‑aventis, Hoffman‑La Roche, GlaxoSmithKline, Hoffman‑La Roche Financování výzkumu: Etienne Brain, Hoffman‑La Roche; Suzette Delaloge, AstraZeneca, Hoffman‑La Roche, GlaxoSmithKline Znalecký posudek: Nikdo Jiné odměny: Nikdo

Literatura

  1. Schmidt F, Hartwagner KA, Spork EB, et al: Medical audit after 26,711 breast imaging studies: Improved rate of detection of small breast carcinomas (classified as Tis or T1a,b). Cancer 83:2516‑2520, 1998
  2. Gonzalez‑Angulo AM, Litton JK, Broglio KR, et al: High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2‑positive, node‑negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol 27:5700‑5706, 2009
  3. Curigliano G, Viale G, Bagnardi V, et al: Clinical relevance of HER2 overexpression/ amplification in patients with small tumor size and node‑negative breast cancer. J Clin Oncol 27:5693‑5699, 2009
  4. Burstein HJ, Winer EP: Refining therapy for human epidermal growth factor receptor 2‑positive breast cancer: T stands for trastuzumab, tumor size, and treatment strategy. J Clin Oncol 27:5671‑5673, 2009
  5. Joensuu H, Kellokumpu‑Lehtinen PL, Bono P, et al: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354:809‑820, 2006
  6. Piccart‑Gebhart MJ, Procter M, Leyland‑Jones B, et al: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2‑positive breast cancer. N Engl J Med 353:1659‑1672, 2005
  7. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2‑positive breast cancer. N Engl J Med 353: 1673‑1684, 2005
  8. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al: BCIRG 006: Second interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin and trastuzumab in Her2neu positive early breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 100:S1, 2006 (abstr 52)
  9. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al: 2‑year follow‑up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2‑positive breast cancer: A randomised controlled trial. Lancet 369:29‑36, 2007
  10. Spielmann M, Roché H, Delozier T, et al: Trastuzumab for patients with axillary‑node‑positive breast cancer: Results of the FNCLCC‑PACS 04 trial. J Clin Oncol 27:6129‑6134, 2009
  11. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 25:118‑145, 2007
  12. Elston CW, Ellis IO: Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: Experience from a large study with long‑term follow‑up. Histopathology 19:403‑410, 1991
  13. McArthur HL, Morris PG, Patil S, et al: Benefits of trastuzumab‑based therapy for women with small, node‑negative, HER2‑positive breast cancer. Presented at the ASCO Breast Cancer Symposium, San Francisco, CA, October 8‑10, 2009

Přetištěno se svolením American Society of Clinical Oncology
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Vol. 28, published Ahead of Print on August 23, 2010 as 10.1200/JCO.2010.29.7952
DOI: 10.1200/JCO.2010.29.7952; publikováno online před tiskem na www.jco.org on 26. července 2010

Související články

Přednáška z videokonferenčního poradního sboru, který se uskutečníl mezi Komplexními onkologickými centry dne 25. 2. a 10. 3. 2010.

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu.