Léčba trastuzumabem u malých nádorů prsu a starších pacientek

Léčba trastuzumabem u malých nádorů prsu a starších pacientek

Vstupní kritéria pro zařazení pacientů do klinických studií už předem selektují skupinu nemocných, která nezahrnuje všechny případy z běžné klinické praxe. Článek si všímá výsledků léčby trastuzumabem u malých nádorů prsu a u starších pacientek s karcinomem prsu. 

ÚVOD

Výsledky klinických studií jsou důležitým nástrojem pro začlenění nového léku do léčebného algoritmu. Vstupní kritéria pro zařazení pacientů do klinické studie však už předem selektují skupinu nemocných, která nezahrnuje všechny případy z běžné klinické praxe. Pro určitou skupinu pacientů zůstává proto přínos nové léčebné modality nejasný.

Pět klinických studií prokázalo přínos adjuvantní léčby trastuzumabem u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu nezávisle na postižení axilárních uzlin.1−4 Na základě výsledků těchto studií se stalo podávání trastuzumabu standardní adjuvantní léčbou. Pacientky bez postižení axilárních uzlin a s malými nádory (< 1 cm) však nebyly do těchto studií zařazeny vůbec nebo se jich účastnily jen v minimálním počtu. K vyhodnocení účinnosti studiové léčby je totiž zapotřebí určitý počet sledovaných událostí (relapsů), a tato skupina pacientek má nízké riziko relapsu. Druhou skupinou pacientek, která je v klinických studiích zastoupena pouze minimálně nebo v nich zcela chybí, jsou pacientky starší 65 let. Hlavním důvodem je sledování bezpečnostního profilu hodnoceného léčiva v klinické studii. U pacientek starších 65 let, a především s komorbiditami, je toxicita vyšší. V denní klinické praxi se však obě skupiny pacientek vyskytují zcela běžně. Zůstává tedy otázkou, jak tyto nemocné léčit.

POZITIVITA HER2 JAKO NEPŘÍZNIVÝ PROGNOSTICKÝ FAKTOR U NÁDORŮ pT1a,b N0

Zavedení mammografického screeningu zvýšilo počet pacientek s malými nádory bez postižení axilárních uzlin.5 Nedostatek informací o přínosu adjuvantní léčby trastuzumabem u této skupiny nemocných přivádí klinické onkology často do rozpaků, jak je léčit. Podle doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a St. Gallen by v případě nádoru T1b N0 měly být trastuzumabem léčeny hlavně pacientky s negativními hormonálními receptory. V klinické praxi je však přístup k těmto nemocným různý − některé jsou léčeny chemoterapií, jiné jsou pouze sledovány.

Odpověď na otázku významu pozitivity HER2 jako nepříznivého prognostického faktoru u malých nádorů (T1a,b N0) se snažilo dát několik retrospektivních klinických studií. Starší retrospektivní studie bez stratifikace nádorů prokázaly vynikající (90%) 10leté přežívání pacientek s nádory pT1a,b, u nichž byla aplikována pouze lokoregionální léčba. 6 Více informací nabízí retrospektivní soubor z Britské Kolumbie, čítající celkem 2 026 pacientek s nádory N0, z nichž celkem 328 (27 %) mělo nádor menší než 1 cm. Pacientky s nádory HER2-pozitivními (10,6 %) měly signifikantně horší 10leté přežití bez relapsu onemocnění (65,9 % vs. 75,5 %; p ≤ 0,01).7

Rakkhit a spol. ve svém retrospektivním souboru vyhodnotili celkem 1 976 pacientek s nádory pT1a,b N0, u nichž byla diagnóza stanovena v letech 1973−2003. Z nich 123 (9 %) mělo nádory HER2-pozitivní. Pravděpodobnost 10letého přežití bez relapsu onemocnění u pacientek s HER2- -pozitivními nádory byla 61 % (HR: 5,19).8

K podobným výsledkům dospěli i autoři z M.D. Anderson Cancer Center. Jejich retrospektivní soubor čítal celkem 965 pacientek s nádory T1a,b N0. Do souboru byly zařazeny pouze pacientky, které nebyly léčeny adjuvantní chemoterapií ani trastuzumabem. 10 % nádorů bylo HER2-pozitivních. Pětileté přežití bez relapsu onemocnění pro všechny nádory bylo 92 %, pro nádory HER2-pozitivní ovšem bylo signifikantně horší (HR: 2,68; p < 0,002). Pětileté přežití bez vzdáleného relapsu u pacientek s triple negativními nádory nebo nádory s pozitivními hormonálními receptory bylo 97,2 % v porovnání s 86,4 % u pacientek s nádory HER2- -pozitivními (HR: 5,30; p < 0,0002).9

Publikované údaje z retrospektivních studií předpokládají, že HER2 je silný negativní prognostický faktor u pacientek s malými nádory T1a,b N0. Je zajímavé, že u malých nádorů je pozitivita HER2 nacházena v menším procentu než u nádorů větších. Pacientky s těmito nádory by však měly být informovány o vyšším riziku relapsu a možnosti anti- -HER2 léčby.

LÉČBA MALÝCH HER2-POZITIVNÍCH NÁDORŮ

Pět klinických studií prokázalo přínos adjuvantní léčby trastuzumabem u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Pacientky s nádory N0 mohly být zařazeny do čtyř z těchto studií a tvořily 12−32 %. Podíl pacientek s nádory < 1cm je však minimální a u této skupiny nelze vyhodnotit přínos léčby adjuvantním trastuzumabem.

Ve studii BCIRG 006 zlepšilo přidání trastuzumabu k antracyklinovému režimu přežití pacientek bez známek onemocnění. Pacientky s nádory menšími než 2 cm však neměly prospěch z přidání trastuzumabu k režimu bez antracyklinu.10

V roce 2011 byly publikovány výsledky studie případů a kontrol u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu T1 N0. Autoři porovnávali léčebné výsledku u 106 kontrol a 155 případů karcinomu prsu léčených adjuvantním trastuzumabem. Studie nebyla zcela vyvážená, neboť v souboru kontrol bylo léčeno adjuvantní chemoterapií pouze 66 % pacientek a v souboru případů bylo léčeno chemoterapií v kombinaci s trastuzumabem 100 % pacientek. Přežívání pacientek bez relapsu onemocnění lokoregionálního (92 % vs. 98 %; p = 0,0137) i vzdáleného (95 % vs. 100 %; p = 0,0072) bylo lepší u pacientek léčených trastuzumabem.11

V aktualizaci retrospektivní studie francouzské skupiny bylo hodnoceno celkem 276 pacientek s HER2-pozitivními nádory pT1a,b N0. Z nich 129 pacientek bylo léčeno adjuvantním trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií, 19 pouze chemoterapií, 5 pouze trastuzumabem a 123 nedostávalo ani adjuvantní chemoterapii, ani trastuzumab. Pacientky léčené adjuvantním trastuzumabem měly lepší celkové přežívání. Největší přínos z léčby měly pacientky s negativními hormonálními receptory nebo angioinvazí, tedy pacientky s horší prognózou.12

TRASTUZUMAB U STARŠÍCH PACIENTEK

S prodlužováním průměrné délky života ve vyspělých zemích se zvyšuje i riziko vzniku karcinomu prsu u žen. Některé studie předpokládají nižší procento HER2-pozitivních karcinomů prsu u starších pacientek.13 Kombinací chemoterapie a trastuzumabu je však léčena pouze část těchto nemocných. Podle průzkumu mají kliničtí onkologové tendenci doporučit u starších pacientek pouze adjuvantní trastuzumab, nebo nedoporučují žádnou léčbu. Důvodem je starší věk a přidružená onemocnění a z toho plynoucí obavy z toxicity léčby.14

Počet starších pacientek zařazených do klinických studií s adjuvantním trastuzumabem nebyl reprezentativní. Ve studiích NCCTC-N9831, NSABP B31 a HERA bylo sledováno pouze 16 % pacientek starších 60 let, a do studií FINHER a PACS04 nebyly pacientky starší 65 let zařazeny vůbec. Studie BCIRG006 jako jediná má i jedno léčebné rameno s kombinací trastuzumabu s neatracyklinovou chemoterapií, a tedy nižším rizikem kardiotoxicity, a byla by tak vhodná pro starší pacientky, avšak ani v této studii se analýza pro pacientky starší 60 let neuvádí.3

Ve společné analýze studií NCCTC-N9831 a NSABP B31 měly pacientky starší 60 let stejný přínos z léčby adjuvantním trastuzumabem jako celý soubor nemocných, nicméně u pacientek starších 60 let bylo relativní riziko kardiální toxicity ve srovnání s pacientkami mladšími 50 let 2,5.2 Překvapivě však v první analýze studie HERA nebyl u pacientek starších 60 let pozorován rozdíl v kardiotoxicitě po přidání trastuzumabu k chemoterapii. Studie ovšem nebyla plánována pro analýzu podskupin. Jednou z příčin může být právě sekvenční podání trastuzumabu a chemoterapie, na rozdíl od studií NCCTC-N9831 a NSABP B31, v nichž byl trastuzumab podáván konkomitantně.2

Samotný věk pacientky by neměl být důvodem pro odmítnutí adjuvantní léčby. Pacientky, které mají vyšší riziko relapsu onemocnění, budou více akceptovat i riziko kardiotoxicity. Nejrizikovější skupinou pro podání trastuzumabu jsou pacientky starší 70 let s diabetem nebo anamnézou kardiálního onemocnění. Při rozhodování o léčbě u starší pacientky s komorbiditami nám může pomoci také zhodnocení předpokládané délky života geriatrem a rizika kardiotoxicity kardiologem. U pacientek s vyšším rizikem je vhodné zvážit i sekvenční podání chemoterapie a trastuzumabu, stejně jako tomu bylo ve studii HERA. U pacientek s pozitivními hormonálními receptory by se nabízela i varianta hormonální adjuvantní léčby a trastuzumabu. Tato kombinace však zatím nebyla předmětem zkoumání klinických studií III. fáze.

DISKUSE

Zavedení screeningu v České republice signifikantně snížilo zastoupení větších nádorů s pozitivními axilárními uzlinami ve prospěch nádorů T1 N0.5 Znamená to, že v denní klinické praxi se častěji setkáváme s nádory T1a,b HER2-pozitivními a řešíme otázku, zda tyto nemocné léčit adjuvantním trastuzumabem. Pacientky s těmito nádory byly do klinických studií zařazovány v malém počtu, proto nejsou jednoznačné doklady o přínosu trastuzumabu u nádorů T1a,b. Na základě retrospektivních studií však máme důkazy o tom, že HER2 je silným negativním prognostickým faktorem také u malých nádorů. Velká část těchto nádorů relabuje i s odstupem několika let. Podle údajů programu Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) se až 25 % relapsů u nádorů T1a,b objeví po 10. roce sledování. Theriault a spol. ve své práci retrospektivně zhodnotili riziko relapsu u neléčených nádorů T1a,b. Zjistili, že malé HER2-pozitivní nádory mají výrazně vyšší riziko relapsu než malé triple negativní nádory (4,7 vs. 2,8).15 U této skupiny pacientek proto nelze podcenit indikaci adjuvantní léčby a předpokládat, že malé nádory nebudou relabovat. Podle doporučení NCCN by měly být pacientky s nádory většími než 5 mm bez postižení axilárních uzlin a s nádory menšími než 5 mm s mikroinvazí v axilárních uzlinách léčeny adjuvantním trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií.16

Adjuvantní léčba HER2-pozitivních karcinomů prsu byla diskutována i na letošní konferenci v St. Gallen. Panel odborníků jednoznačně doporučil adjuvantní léčbu trastuzumabem u nádorů větších než 5 mm, ale jenom někteří z jeho členů by indikovali léčbu u nádorů menších než 5 mm. S podáním adjuvantní hormonální léčby a trastuzumabu bez chemoterapie by většina členů panelu souhlasila pouze v případě, že má pacientka kontraindikace k chemoterapii. 17

Za posledních 20 let se výrazně prodloužila průměrná délka života, a proto se častěji setkáváme i s otázkou indikace trastuzumabu u starších pacientek. Samotný věk by však neměl být důvodem pro odmítnutí adjuvantní léčby. Při rozhodování nám může pomoci zhodnocení předpokládané délky života pacientky geriatrem. Optimálním režimem u starších pacientek s pozitivními hormonálními receptory by byla kombinace hormonální léčby a trastuzumabu. Tratsuzumab v této kombinaci však není v ČR hrazen. Starší pacientky mají vyšší riziko kardiotoxicity, proto se nabízí možnost kombinace neantracyklinové chemoterapie a trastuzumabu sekvenčně (studie HERA), která má nižší kardiotoxicitu. V současnosti probíhají klinické studie, jež hodnotí přínos adjuvantní léčby konkomitantním podáváním paklitaxelu a trastuzumabu bez předchozí léčby antracykliny. Výsledky můžeme očekávat v budoucnu.

Klinická praxe v našem ústavu respektuje uvedená doporučení. U všech pacientek s nádory většími než 5 mm indikujeme adjuvantní léčbu trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií, pokud nemají kontraindikace. U pacientek s nádorem menším než 5 mm, které současně mají nějaký další rizikový faktor, zvažujeme podání trastuzumabu individuálně. Trastuzumab podáváme většinou konkomitantně s taxany po předchozí léčbě antracykliny (podle klinické studie NCCTC-N9831a NSABP B31), nebo sekvenčně s chemoterapií (podle klinické studie HERA). Sekvenčnímu podávání dáváme přednost vzhledem k nižší kardiotoxicitě zejména u starších pacientek. Kombinaci hormonální léčby a trastuzumabu u nádorů s pozitivními hormonálními receptory indikujeme pouze v případě, že pacientka nesnáší chemoterapii. U starších pacientek indikujeme léčbu podle předpokládané délky života a komorbidit.

ZÁVĚR

Pozitivita HER2 je rizikovým faktorem i u malých nádorů a nelze podceňovat nebezpečí relapsu. Pacientky s nádory T1b N0 by měly být léčeny adjuvantní chemoterapií a trastuzumabem. U pacientek s nádory T1a a dalším rizikovým faktorem by měla být léčba zvážena individuálně. Vyšší věk není důvodem k odmítnutí adjuvantní léčby trastuzumabem. V úvahu je však třeba vzít předpokládanou délku přežívání pacientky a její komorbidity.

LITERATURA

  1. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84.
  2. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.
  3. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC (R) T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC (R) TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S5–6.
  4. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809–20.
  5. Vuk F, Chrenko V, Schneiderová M, et al. Změny ve spektru operací prsu po zavedení mamárniho screeningu. Klin Onkol 2007;20:38−41.
  6. Arnesson LG, Smeds S, Fagerberg G. Recurrence-free survival in patients with small breast cancer. An analysis of cancers 10 mm or less detected clinically and by screening. Eur J Surg 1994;160:271–6.
  7. Chia S, Norris B, Speers C, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissue microarray series of node-negative breast cancers. J Clin Oncol 2008;26:5697–704.
  8. Rakkhit R, Broglio K, Peintinger F, et al. Significant increased recurrence rates among breast cancer patients with HER2-positive, T1a, bN0M0 tumors. Cancer Res 2009;69:701.
  9. Curigliano G, Viale G, Bagnardi V, et al. Clinical relevance of HER2 overexpression/amplification in patients with small tumor size and node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:5693–9.
  10. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC->T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC->TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. Cancer Res 2010;69:62.
  11. McArthur HL, Mahoney KM, Morris PG, et al. Adjuvant trastuzumab with chemotherapy is effective in women with small, node-negative, HER2-positive breast cancer. Cancer 2011;117:5461–8.
  12. Rodrigues MJ, Wassermann J, Albiges L, et al. Trastuzumab treatment in t1ab, node-negative, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast carcinomas. J Clin Oncol 2010;28:e541–2.
  13. Kimmick GG, Hughes KS, Muss HB. Breast cancer in older women. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, editors. Diseases of the breast. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2010:1059–72.
  14. Hurria A, Wong FL, Pal S, et al. Perspectives and attitudes on the use of adjuvant chemotherapy and trastuzumab in older adults with HER-2+ breast cancer: a survey of oncologists. Oncologist 2009;14:883–90.
  15. Theriault RL, Litton JK, Mittendorf EA, et al. Age and survival estimates in patients who have node-negative T1ab breast cancer by breast cancer subtype. Clin Breast Cancer 2011;11:325−31.
  16. www.nccn.org
  17. Goldhirsch J, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing treatment of women with early breast cancer: highlihgts of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol 2013;24:2206−23.

Související články

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.