Možnosti léčby nemocných s mozkovými metastázami HER2-pozitivního karcinomu prsu

Metastázy do mozku jsou závažnou komplikací mnoha různých nádorů. Jsou spojeny s celou řadou příznaků a výrazně nepříznivě ovlivňují kvalitu života nemocných.

PDF verze

Doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.
Onkologické a radioterapeutické oddělení FN, Plzeň

Z hlediska léčebných možnosti mají mozkové metastázy naprosto výjimečné postavení: chirurgické odstranění je možné, jen pokud nehrozí významná ztráta funkce, dávka záření je limitována citlivostí mozkové tkáně a systémová léčba přítomností hematoencefalické bariéry. Tato anatomicko-fyziologická hranice využívá pasivních prvků těsného mezibuněčného spojení endotelových buněk, podporovaného astrocyty, které neumožní velkým molekulám pronikat netěsnostmi v cévní stěně. Možný je pouze transport malých molekul prostřednictvím lipidového mechanismu. Kromě toho existuje řada aktivních transportních mechanismů, které jsou schopny odstranit řadu molekul z intersticia mozkové tkáně. Některé práce však naznačují, že v nádorových cévách mozkových metastáz nejsou tyto mechanismy plně funkční.

Výskyt mozkových metastáz HER-2 pozitivných nádorů prsu

HER2-pozitivní karcinom prsu je nádor vysoce agresivní, jeho agresivita se projevuje i vyšší četností metastáz do mozku ve srovnání s nádory HER2-negativními. Zavedením léčby blokující receptor HER2 (trastuzumab) se významně změnil průběh onemocnění, nemocné s pokročilým nádorem při léčbě přežívají déle a léčebné výsledky jsou přinejmenším srovnatelné s výsledky u nemocných s HER2-negativními nádory. Paradoxně se však dále zvýšila četnost mozkových metastáz. I když někteří autoři naznačují přímou souvislost mezi léčbou trastuzumabem a vznikem mozkových metastáz, většina přisuzuje trastuzumabu spíše pasivní roli – při kontrole systémového onemocnění nemocné žijí déle, a mozkové metastázy tak mají delší čas, aby se projevily. To ukazuje i retrospektivní analýza dvou klinických studií léčby pokročilého karcinomu – v rameni s trastuzumabem byl celkový počet nemocných, u nichž došlo ke vzniku mozkových metastáz, vyšší, avšak při delším celkovém přežití. Pokud se zohlednila délka přežití, byla incidence mozkových metastáz podobná jak u nemocných léčených trastuzumabem, tak u nemocných, kterým trastuzumab podáván nebyl. Ve studii HERA s trastuzumabem v adjuvantní léčbě byl při mediánu sledování dva roky počet nemocných s metastázami do CNS jako prvním projevem relapsu vyrovnaný – 1,5 % v rameni s trastuzumabem a 1,3 % v rameni se pouhým sledováním. Ve studii NSABP B-31 byl počet nemocných s mozkovými metastázami jako prvním místem relapsu lehce vyšší v rameni s trastuzumabem (21 vs 11 v rameni se sledováním), celkově se však mozkové metastázy projevily u menšího počtu nemocných léčených trastuzumabem než při samotném sledování – 28 vs 35 (HR 0,79), při malém počtu pacientek nejsou tyto rozdíly statisticky významné.
Pokud se již mozkové metastázy projeví, je nutno rozhodnou, jaký bude další léčebný postup. Jak bylo výše uvedeno, léčebný arzenál je podstatně omezenější než při léčbě metastáz v jiných orgánech a tkáních. To se samozřejmě týká i léčby cílené na HER2.

Trastuzumab

Trastuzumab je monoklonální protilátka s molekulární hmotností 1 454 kDa a dosavadní poznatky naznačují, že není schopen proniknout hematoencefalickou bariérou – koncentrace trastuzumabu v mozkomíšním moku nemocných s mozkovými metastázami je více než čtyřistakrát nižší než jeho koncentrace v séru. Pokud však předcházelo ozáření mozku, byl poměr koncentrací již jen 76:1 a v případě karcinomatózy mening 49:1. Na myším modelu bylo rovněž prokázáno, že koncentrace trastuzumabu v mozkové tkáni významně stoupne, pokud je mozek vystaven působení ultrazvuku.
Ačkoli trastuzumab pravděpodobně hematoencefalickou bariérou neproniká, některé výsledky naznačují, že i tak přináší léčba trastuzumabem nemocným s mozkovými metastázami prospěch delšího přežití. V randomizované studii EGF104900 byly nemocné předléčené několika režimy s trastuzumabem léčeny kombinací trastuzumab + lapatinib vs lapatinibem samotným. Poměr rizik (HR) pro přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) činil u 34 nemocných 0,62 ve prospěch kombinace. Při malém počtu nemocných je rozdíl nesignifikantní. Použití trastuzumabu u nemocných s mozkovými metastázami podporuje i několik retrospektivních analýz, které dokládají delší přežití žen léčených trastuzumabem. Žádná z prací se však nezaměřila přímo na hodnocení samotných mozkových metastáz.
Hematoencefalickou bariéru je ovšem možno obejít. V modelu s krysami byl trastuzumab aplikován v mikroinfuzi přímo do mozku. Takto léčená zvířata žila významně déle než zvířata, jimž byl trastuzumab podáván systémově nebo jimž byla do mozku aplikována kontrolní protilátka. V humánní medicíně je ovšem schůdnější intratékální aplikace. Účinnost takové léčby dokládá několik kazuistik.

Lapatinib

Druhým lékem registrovaným k léčbě HER-pozitivního karcinomu prsu je lapatinib. Jedná se o malou molekulu duálního inhibitoru tyrosinkináz receptorů HER2 a HER1/EGFR. U malé molekuly je předpoklad průniku hematoencefalickou bariérou, a tedy i účinnosti přímo na mozkové metastázy. Přesvědčivé klinické údaje, jež by prokazovaly účinnost lapatinibu u mozkových metastáz, však zatím chybějí.
Do dosud největší studie bylo zařazeno 241 nemocných s mozkovými metastázami. Všechny v minulosti podstoupily ozáření celého mozku a byly léčeny trastuzumabem. Ve studii byly nemocné léčeny lapatinibem v monoterapii. Primárním cílem bylo zhodnocení odpovědí mozkových metastáz. Statistický plán proti sobě postavil nulovou hypotézu, podle níž je dosaženo odpovědi (CR + PR) u ≤ 10 % nemocných, a hypotézu alternativní s ≥ 20 % odpovědí. Ve studii nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi, částečná odpověď byla zaznamenána v 15 (6 %) případech. U nemocných s odpovědí bylo zaznamenáno delší PFS (23,5 vs 15,3 týdne). Při progresi byla nemocným nabídnuta účast v extenční studii, v níž byl k pokračující léčbě lapatinibem přidán capecitabin. Odpovědi mozkových metastáz bylo dosaženo u 8 ze 40 (20 %) nemocných.
Obdobný počet odpovědí při kombinaci lapatinib + capecitabin (CR 2 %, PR 16 %) byl zaznamenán při retrospektivním hodnocení 138 nemocných s mozkovými metastázami léčených v rámci programů Lapatinib Expanded Access Program (LEAP) a French Authorisation Temporaire d'Utilisation (ATU). Tyto údaje však nebyly shromažďovány pomocí standardních CRF (Case Report Form).
V menší studii bylo lapatinibem léčeno 39 nemocných, u kterých vznikly mozkové metastázy v průběhu léčby trastuzumabem. Částečná odpověď byla zaznamenána u jedné nemocné (2,6 %)
Chybění přesvědčivých údajů o účinnosti lapatinibu u mozkových metastáz je jedním z důvodů, proč lapatinibu byla v EU udělena zatím jen podmíněná registrace.

Jaká léčba je u žen s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu optimální?

I přes určité pokroky zůstává stále ještě mnoho nezodpovězených otázek. Optimální léčebný postup u žen s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu musí být teprve stanoven. Při vyšší incidenci mozkových metastáz u této podskupiny nemocných se nabízí na jedné straně pravidelný screening mozku, který by umožnil včasnou detekci mozkových metastáz a dřívější zahájení jejich léčby, na straně druhé preventivní opatření. Ta mohou spočívat v preventivním ozáření mozku, jak je známe v případě malobuněčného plicního karcinomu, popřípadě v intratékálním podání chemoterapie (a trastuzumabu?), používaném u některých lymfomů. Tyto postupy by však bylo nutno ověřit v prospektivní kontrolované studii a prokázat nejen jejich účinnost, ale především jejich bezpečnost.
Pečovat však musíme i o nemocné, u nichž již mozkové metastázy vznikly. Dostupné údaje naznačují, že by bylo chybou těmto nemocným nepodat léky cílené na HER2. Ani v tomto případě však optimální postup není jasný, studie, které by porovnávaly různé režimy, dosud provedeny nebyly. Režim léčby trastuzumabem vede k prodloužení života nemocných, lapatinib s capecitabinem navozují odpovědi mozkových metastáz. Optimálním postupem by mohly být kombinace obou léků. I to by však musela potvrdit prospektivní studie.

Literatura

  1. Bartsch R, Rottenfusser A, Wenzel C, et al. Trastuzumab prolongs overall survival in patients with brain metastases from HER2 positive breast cancer. J Neurooncol 2007;85:311–7.
  2. Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003;97:2972–7.
  3. Blackwell KL. A randomized study of the efficacy and safety of lapatinib in combination with trastuzumab and as monotherapy after progression on trastuzumab in heavily pretreated erbb2 metastatic breast cancer (mbc). Ann Oncol 2008;19(Suppl 8):Abstract 137P.
  4. Boccardo FB, Kaufman J, Baselga J, et al. Evaluation of lapatinib (Lap) plus capecitabine (Cap) in patients with brain metastases (BM) from HER2+ breast cancer (BC) enrolled in the Lapatinib Expanded Access Program (LEAP) and French Authorisation Temporaire d’Utilisation (ATU). ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol 2008;26(Suppl):Abstract 1094.
  5. Burstein HJ, Lieberman G, Slamon DJ, et al. Isolated central nervous system metastases in patients with HER2-overexpressing advanced breast cancer treated with first-line trastuzumab- based therapy. Ann Oncol 2005;16:1772–7.
  6. Clayton AJ, Danson S, Jolly S, et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004;91:639–43.
  7. Gabos Z, Sinha R, Hanson J, et al. Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:5658–63.
  8. Grossi PM, Ochiai H, Archer GE, et al. Efficacy of intracerebral microinfusion of trastuzumab in an athymic rat model of intracerebral metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2003;9:5514–20.
  9. Church JA. Extended survival in women receiving trastuzumab for brain metastases from HER2 positive metastatic breast cancer. EJC 2006;Abstract 394.
  10. Kallioniemi OP, Holli K, Visakorpi T, et al. Association of c-erbB-2 protein over-expression with high rate of cell proliferation, increased risk of visceral metastasis and poor long-term survival in breast cancer. Int J Cancer 1991;49:650–5.
  11. Kinoshita M, McDannold N, Jolesz FA, et al. Noninvasive localized delivery of Herceptin to the mouse brain by MRI-guided focused ultrasound-induced blood–brain barrier disruption. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:11719–23.
  12. Kirsch, Ledezma CJ, Mathews CS, et al. Survival after brain metastases from breast cancer in the trastuzumab era [letter]. J Clin Oncol 2005;23:2114–6.
  13. Laufman LR, Forsthoefel KF. Use of intrathecal trastuzumab in a patient with carcinomatous meningitis [letter]. Clin Breast Cancer 2001;2:235.
  14. Lin NU, Paul D, Dieras V, et al. EGF105084, a phase II study of lapatinib for brain metastases in patients (pts) with HER2+ breast cancer following trastuzumab (H) based systemic therapy and cranial radiotherapy (RT). ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007;25(Suppl):1012.
  15. Lin NU, Carey LA, Liu MC, et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:1993–9.
  16. Lindrud S, Orlick M, Barnard N, et al. Central nervous system progression during systemic response to trastuzumab, humanized anti-HER-2/neu antibody, plus paclitaxel in a woman with refractory metastatic breast cancer. Breast J 2003;9:116–9.
  17. Lower EE, Drosick DR, Blau R, et al. Increased rate of brain metastasis with trastuzumab therapy not associated with impaired survival. Clin Breast Cancer 2003;4:114–9.
  18. Melisko ME, Glantz M, Rugo HS. New challenges and opportunities in the management of brain metastases in patients with ErbB2-positive metastatic breast cancer. Nat Clin Pract Oncol 2008 Oct 21. [Epub ahead of print].
  19. Mir O, Ropert S, Alexandre J, et al. High-dose intrathecal trastuzumab for leptomeningeal metastases secondary to HER-2 overexpressing breast cancer. Ann-Oncol 2008;19:1978–80.
  20. Pestalozzi BC, Brignoli S. Trastuzumab in CSF. J Clin Oncol 2000,18:2349–51.
  21. Platini C, Long J, Walter S. Meningeal carcinomatosis from breast cancer treated with intrathecal trastuzumab. Lancet Oncol 2006;7:778–80.
  22. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84.
  23. Shmueli E, Wigler N, Inbar M. Central nervous system progression among patients with metastatic breast cancer responding to trastuzumab treatment. Eur J Cancer 2004;40:379–82.
  24. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:29–36.
  25. Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A, et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood–brain barrier. Anticancer Drugs 2007;18:23–8.
  26. Stemmler HJ, Kahlert S, Siekiera W, et al. Characteristics of patients with brain metastases receiving trastuzumab for HER2 overexpressing metastatic breast cancer. Breast 2006;15:219–25.
  27. Stemmler HJ, Schmitt M, Harbeck N, et al. Application of intrathecal trastuzumab (Herceptin™) for treatment of meningeal carcinomatosis in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Oncol Rep 2006;15:1373–7.
  28. Tham YL, Sexton K, Kramer R, et al. Primary breast cancer phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases. Cancer 2006;107:696–704.
  29. Toth K, Vaughan MM, Peress NS, et al. MDR1 P-glycoprotein is expressed by endothelial cells of newly formed capillaries in human gliomas but is not expressed in the neovasculature of other primary tumors. Am J Pathol 1996;149:853–8.
  30. Yau T, Swanton C, Chua S, et al. Incidence, pattern and timing of brain metastases among patients with advanced breast cancer treated with trastuzumab. Acta Oncol 2006;45:196–201.

Převzato ze speciálního vydání Farmakoterapie, listopad 2008

Celý dokument v PDF

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.