Neoadjuvantní biologická léčba

Nejčastěji používanou neoadjuvantní léčbou u karcinomu prsu byla v posledních letech chemoterapie. Metaanalýza studií, které srovnávají neoadjuvantní chemoterapii s adjuvantní, neprokázala rozdíl v parametru přežívání bez známek nemoci (DFS – disease free survival) a v parametru celkové přežívání (OS – overall survival).

PDF verze

MUDr. Katarína Petráková
Masarykův onkologický ústav, Brno

V roce 2006 se v Briedenkopfu v Německu sešel mezinárodní panel odborníků, který v prosinci 2007 publikoval svá doporučení neoadjuvantní léčby v časopise Annals of Oncology.1 Panel definoval tři základní cíle neoadjuvantní léčby:

  1. snížení mortality v důsledku redukce toxicity léčby,
  2. zlepšení operačních možností,
  3. získání časných informací o citlivosti nádoru na danou léčbu a jeho biologických vlastnostech.

Nejčastěji používanou neoadjuvantní léčbou u karcinomu prsu byla v posledních letech chemoterapie. Metaanalýza studií, které srovnávají neoadjuvantní chemoterapii s adjuvantní, neprokázala rozdíl v parametru přežívání bez známek nemoci (DFS – disease free survival) a v parametru celkové přežívání (OS – overall survival). Pacientky, které dosáhnou kompletní patologické remise (pCR), mají signifikantně lepší OS než pacientky, které pCR nedosáhnou. Nejlepším prediktivním markerem odpovědi na chemoterapii je negativita hormonálních receptorů.2 Neoadjuvantní chemoterapií lze u těchto nádorů dosáhnout až 40% pCR. Několik klinických studií prokázalo horší odpověď neoadjuvantní chemoterapie u lobulárního invazivního karcinomu proti non-lobulárním invazivním karcinomům.3 Naopak lobulární karcinomy jsou citlivější na hormonální léčbu. Hlavními kandidátkami neoadjuvantní léčby jsou pacientky, u kterých není možná záchovná operace prsu nebo u nichž by tato operace přinesla výsledek ne zcela přijatelný z kosmetického hlediska.
Jednou z dalších možností, jak zlepšit léčebné výsledky neoadjuvantní léčby u karcinomu prsu, je kombinace chemoterapie nebo hormonální léčby s biologickou léčbou.

Trastuzumab v neoadjuvanci

Trastuzumab, humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti HER2-receptoru, má nejvíce výsledků klinických studií a je nejdéle v použití. Klinické studie prokázaly, že léčba trastuzumabem výrazně prodloužila přežívání pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Tento úspěch vedl záhy k navržení čtyř velkých klinických studií s trastuzumabem v adjuvantním podání: studie HERA (Herceptin Adjuvant trial), studie NSABP B-31 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), studie NCCTG N9831 (North Central Cancer Treatment Group) a studie BCIRG 006 (Breast Cancer International Research Group). Všechny tyto studie jednoznačně prokázaly přínos adjuvantní léčby trastuzumabem.
Snaha zařadit trastuzumab do neoadjuvantní léčby je proto jenom dalším logickým krokem. Výsledky studií s trastuzumabem u pacientek s metastatickým karcinomem prsu a preklinické studie prokázaly, že konkomitantní podání chemoterapie a trastuzumabu má lepší léčebné výsledky než sekvenční podání.4,5
Na druhé straně má ale vyšší kardiotoxicitu, a to hlavně v kombinaci s antracykliny. 4 Na základě této informace nebyla kombinace trastuzumabu s antracykliny v léčbě metastatického karcinomu prsu doporučena. Vzhledem k tomu, že antracykliny zůstávají v léčbě karcinomu prsu zásadním cytostatikem s vysokou léčebnou odpovědí, byl tento fakt jedním z hlavních problémů při volbě režimu do kombinace s trastuzumabem v neoadjuvantních studiích. Byla publikována řada klinických studií II. fáze, které kombinovaly trastuzumab s různými chemoterapeutickými režimy. Ve většině studií byl zařazen malý počet pacientek, kolem 20. I s vědomím možné kardiotoxicity použila řada autorů antracykliny v neoadjuvantním podání, a to buď konkomitantně s trastuzumabem, nebo sekvenčně. Wenzel a spol. se snažili o snížení kardiotoxicity použitím týdenního podání taxanu a antracyklinu v konkomitantním podání s trastuzumabem. Ze 14 léčených pacientek nebyla u žádné zaznamenána kardiotoxicita.9 Některé studie podávaly trastuzumab sekvenčně. Untch a spol. léčili celkem 119 pacientek s inflamatorním karcinomem prsu nebo karcinomem větším než 2 cm. Pacientky byly léčeny 4 cykly kombinace epirubicinu, který má popisovanou nižší kardiotoxicitu než doxorubicin, v dávce 90 mg/m2, a cyclophosphamidu v dávce 600 mg/m2, následně 4 cykly paclitaxelu v kombinaci s trastuzumabem v 3týdenním intervalu. Celkem 34 % pacientek dosáhlo pCR.10 Některé studie zařadily antracykliny až po operaci v adjuvantním podání. Burstein a spol. léčili celkem 40 pacientek s karcinomem prsu klinického stadia II a III včetně inflamatorniho karcinomu 4 cykly paclitaxelu v kombinaci s trastuzumabem ve 3týdenním podání, které byly následované operací a adjuvantním podáním doxorubicinu a cyclophosphamidu; 18 % pacientek dosáhlo pCR. U pacientek, které měly po operaci reziduální nemoc, byla v 17 % zaznamenaná změna z HER2 IHC 3+ na IHC 0.11 Některé studie nezařadily antracyklin do léčebného schématu vůbec a trastuzumab kombinovaly s taxanem a carboplatinou. Chang a spol. ve své malé a jediné randomizované klinické studii II. fáze srovnávali účinnost kombinace docetaxel/carboplatina ± trastuzumab u celkem 22 pacientek. Pacientky léčené trastuzumabem dosáhly pCR v 36,6 % proti 9 % pCR u pacientek léčených bez trastuzumabu.12
V současné době jsou k dispozici výsledky pouze dvou klinických studií III. fáze s neoadjuvantním podáním trastuzumabu. První studie autorů Buzdara a spol. zkoumala přínos neoadjuvantního podání trastuzumabu u pacientek s HER2-pozitivním (metodou FISH nebo imunohistochemicky) operabilním karcinomem prsu klinického stadia II a IIIA.6,7,8 Studie předpokládala zařazení 164 pacientek, přičemž inflamatorní karcinom byl vylučovacím kritériem. Primárním cílem studie bylo zjistit počet dosažených kompletních patologických remisí (pCR). Pacientky byly léčeny 4 cykly paclitaxelu v dávce 225 mg/m2 ve 24hodinové infuzi ve 3týdenním intervalu, následně 4 cykly FEC (5-fluorouracil 500 mg/m2 den 1 a 4, cyclophosphamid 500 mg/m2 den 1, epirubicin 75 mg/m2 den 1), nebo stejným režimem s přidáním trastuzumabu 4 mg/kg v 90minutové infuzi s prvním podáním paclitaxelu, potom týdně v dávce 2 mg/kg v 30minutové infuzi podávaný 24 týdnů současně s chemoterapií. Monitorovací komise se však rozhodla studii uzavřít po zařazení celkem 42 pacientek, v důsledku čehož výsledky nedosahovaly potřebné statistické síly. Příčinou byly výrazné rozdíly v léčebné odpovědi mezi větvemi. Protokol studie byl dál modifikovaný. Komise uzavřela větev studie pouze s chemoterapií a rozhodla se zařadit dalších 22 pacientek do kombinované větve s trastuzumabem. Podle posledních publikovaných výsledků v mediánu sledování 36,1 měsíce dosáhly pacientky léčené kombinací s trastuzumabem signifikantně více pCR a delšího DFS (tabulka 1).6,8
Vzhledem ke konkomitantnímu podání trastuzumabu a antracyklinu byly očekávány i výsledky bezpečnosti léčby u pacientek v kombinované léčbě s trastuzumabem. Nebyla však prokázána vyšší kardiotoxicita kombinované léčby chemoterapie a trastuzumabu. Pacientky léčené pouze chemoterapií měly medián ejekční frakce levé komory srdeční (EFLK) 65 % (55–70 %), randomizované pacientky léčené kombinací s trastuzumabem 60 % (52–70 %) a 60 % (45–65 %) pacientky nerandomizované léčené kombinovanou léčbou. Žádná z pacientek léčených trastuzumabem neměla kardiální dysfunkci a nebylo zaznamenáno úmrtí způsobené srdečním selháním.
Na ASCO 2007 Luca Gianni prezentoval předběžné výsledky randomizované klinické studie NOAH, která zařadila celkem 327 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Studie má celkem tři větve: v první jsou pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu (IHC nebo FISH) léčené třemi cykly paclitaxelu v kombinaci s doxorubicinem (175 mg/m2 a 60 mg/m2), následně třemi cykly paclitaxelu v třítýdenním podání (175 mg/m2) a dalšími třemi cykly CMF (cyclophosphamid 600 mg/m2 den 1, 8, methotrexát 60 mg/m2 den 1, 8 a 5-fluorouracil 600 mg/m2 den 1, 8) s konkomitantním podáním trastuzumabu v třítýdenním intervalu anebo bez něj. Studie má i kontrolní větev, ve které jsou pacientky s lokálně pokročilým HER2-negativním karcinomem prsu léčené stejným režimem bez trastuzumabu. Primárním cílem studie je přežívání bez události (EFS – event free survival), sekundárními cíli potom léčebná odpověď, dosažení pCR a toxicita. V analýze bylo hodnoceno celkem 228 pacientek HER2-pozitivních a 99 pacientek HER2-negativních. Přidání trastuzumabu signifikantně zvýšilo počet pCR (43 % vs 23 %; p = 0,000), přičemž nebyl signifikantní rozdíl v dosažení pCR u pacientek HER2-pozitivních neléčených trastuzumabem a pacientek HER2-negativních (23 % vs 17 %; p = 0,29). Pokles EFLK na < 45 % byl zaznamenán u dvou pacientek léčených trastuzumabem, u obou symptomatický.13 Zajímavé byly dosažené léčebné výsledky u podskupiny pacientek s inflamatorním karcinomem prsu, které byly prezentovány na konferenci ECCO 2007. Celkem 30 % randomizovaných pacientek mělo inflamatorní karcinom prsu. Rozdíl v počtu dosažených pCR mezi pacientkami s overexpresí HER2 a bez overexprese byl výraznější než u skupiny pacientek bez inflamatorniho karcinomu prsu (55 % vs 19 %). Režim použitý ve studii NOAH vede k nejvyšší dosud publikované četnosti úplné patologické odpovědi inflamatorního karcinomu prsu.
Mezi další biologické léky, které prokázaly přínos v léčbě metastatického karcinomu prsu, patří lapatinib a bevacizumab.

Lapatinib v neoadjuvanci

Inflamatorní karcinom prsu je nejagresivnější forma karcinomu prsu, která je relativně chemorezistentní. Výsledky menší klinické studie II. fáze s lapatinibem v neoadjuvantním podání, vedené pod názvem EGF102580, byly prezentovány na 42. konferenci ASCO. Celkem 35 pacientek s nově diagnostikovaným inflamatorním karcinomem prsu s overexpresí HER2 nebo ErbB1 bylo léčeno 2 týdny samotným lapatinibem v dávce 1 500 mg a dalších 12 týdnů lapatinibem v kombinaci s paclitaxelem 80 mg/m2 v týdenním podání. Léčebnou odpověď (kompletní remise a parciální remise) mělo 23 % pacientek s overexpresí HER2 a 4 % pacientek s overexpresí ErbB1.13 Lapatinib se zdá být účinným u žen s inflamatorním karcinomem prsu, což by měly prokázat i další plánované klinické studie.
V současné době probíhá klinická studie III. fáze BIG 1-06/EGF 106903 (NeoALTTO – Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation). Studie srovnává tři léčebné větve u pacientek s primárním karcinomem prsu větším než 2 cm, s prokázanou expresí HER2. Větev A: pacientky jsou léčeny lapatinibem v dávce 1 500 mg denně po dobu 6 týdnů, následně kombinací lapatinib a paclitaxel (80 mg/m2) v týdenním podání dalších 12 týdnů. Větev B: pacientky jsou léčeny trastuzumabem v týdenním podání ve standardním dávkování 6 týdnů, následně trastuzumab v kombinaci s paclitaxelem (80 mg/m2) v týdenním podání dalších 12 týdnů. Větev C: pacientky jsou léčeny lapatinibem v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s trastuzumabem v týdenním podání ve standardním dávkování 6 týdnů, následně kombinací lapatinib plus trastuzumab plus paclitaxel (80 mg/m2) v týdenním podání dalších 12 týdnů. Operace následuje za 4 týdny po posledním podání paclitaxelu. Všechny pacientky jsou následně léčeny 3 cykly adjuvantní chemoterapie FEC a adjuvantní biologickou léčbou stejnou jako v neoadjuvantním podání po dobu 43 týdnů. Výsledky zatím nejsou dispozici.

Bevacizumab v neoadjuvanci

Lapatinib i trastuzumab jsou biologické léky, které jsou účinné pouze u pacientek s overexpresí HER2, což znamená přibližně 20–25 % karcinomů prsu. Bevacizumab, monoklonální protilátka proti faktoru cévního endotelu, je biologická léčba, která by mohla zlepšit léčebné výsledky v neoadjuvanci zbylé skupině pacientek. Podle výsledků studie E2100 zlepšilo přidání bevacizumabu k paclitaxelu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu léčebné výsledky v parametru doby do progrese. Na konferenci ASCO 2008 prezentoval Hurvitz předběžné výsledky randomizované studie II. fáze, ve které byly pacientky s karcinomem prsu III. klinického stadia léčeny 6 cykly neoadjuvantní chemoterapie TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamid) v kombinaci s bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg nebo v dávce 15 mg/kg nebo s placebem. Nebyl signifikantní rozdíl v počtu dosažených pCR, které dosáhlo 20 % pacientek léčených kombinací s placebem, 18 % pacientek léčených kombinací s nižší dávkou bevacizumabu a 19 % pacientek léčených kombinací s vyšší dávkou bevacizumabu. Nebyl signifikantní rozdíl ani v kardiotoxicitě (21 % při léčbě bevacizumabem vs 12 %; p = NS), ani hojení ran, i když 3 komplikace hojení ran grade 3 byly u pacientek léčených bevacizumabem.14

Závěr

Na základě dosavadních výsledků jedné klinické studie III. fáze a menších studií II. fáze nelze dát jednoznačné doporučení pro použití biologické léčby v neoadjuvanci. Je možno předpokládat, že podobně jako neoadjuvantní chemoterapie může biologická léčba zvýšit počet záchovných operací a počet dosažených kompletních remisí.
Žádný z uváděných biologických léků není v současné době schválen k neoadjuvantní léčbě u karcinomu prsu.

Literatura

  1. Kaufmann M, von Minckwitz G, Bear HD, et al. Recommendation from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: new perspectives 2006. Ann Oncol 2007;18(12):1927–34.
  2. Ring AE, Smith IE, Ashley S, et al. Oestrogen receptor status, pathological complete response and prognosis in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer. Br J Cancer 2004;91:2012–17.
  3. Wenzel C, Bartsch R, Hussian D, et al. Invasice ductal carcinoma (IDC) and invasice lobular carcinoma (ILC) of breast differ in response following neoadjuvant therapy with epidoxorubicin and docetaxel + G-CSF. Breast Cancer Res Treat 2007;104:109–114.
  4. Slamon D, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783–92.
  5. PegramMD, Konecny GE, O’Callagham, et al. Rational combination of trastuzumab with chemotherapeutic drugstused in treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:739–49.
  6. BuzdarA, Ibrahim NK, Francis D, et al. Significantly higher pathological complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal group factor receptor 2-positive disease. J Clin Oncol 2005;23(16):3676–85.
  7. Buzdar A, Valero V, Ibrahim NK, et al. Prospective data of additional patients tretaed with neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by FEC chemotherapy with trastuzumab in HER2 positive operable breast cancer, and an update of initial study population (abstract). Breast Cancer Res Treat 2005;94(Suppl. 1):A5049.
  8. BuzdarA, Valero V, Ibrahim NK, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-.fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamid chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomised study population and data of additional patients with the same regimen. Clin Cancer Res 2007;13(1):228–33.
  9. Wenzel C, Hussian D, Bartsch R, et al. Preoperative therapy with epidoxorubicin and docetaxel plus trastuzumab in patients with primary breast cancer: a pilot study. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:400–4.
  10. Untch M, Stoeckl D, Konecny G, et al. A multicenter phase II study of preoperative epirubicin, cyclophosphamid (EC) followed by paclitaxel (P) plus trastuzumab (T) in Her-2 positive primary breast cancer. SABCS 2005 (abstract 1064).
  11. Bustein H, Harris L, Gelman R, et al. Preoperative therapy with trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin/cyclophosphamid for HER-2 overexpressing stage II or III breast cancer: a pilot study. J Clin Oncol 2003;21:46–53.
  12. Chang H, Slamon D, Prati Ret, al. A phase II study of neoadjuvant docetaxel/carboplatin with or without trastuzumab in locally advanced btreast cancer: response and cardiotoxicity. J Clin Oncol 2006;24(supp):ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.: 10515.
  13. Cristofanilli M, Boussen H, et al. A phase II study of lapatinib and paclitaxel as neoadjuvant therapy in patients with newly diagnosed inflammatory breast cancer (IBC). Program and abstracts of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 14-17,2006; SanAntonio, Texas. Abstract 1.
  14. Hurvitz A, Bosserman D, Leland-Jones B, et al. A multicenter, double-blind randomized phase II trial of neoadjuvant treatment with single-agent bevacizumab or placebo, followed by docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamid (TAC), with or without bevacizumab, in patients with stage II or stage III breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(suppl): abstr 562.

Převzato ze speciálního vydání Farmakoterapie, listopad 2008

Celý dokument v PDF

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.