Nový algoritmus léčby 1. linie HER2- pozitivního metastazujícího karcinomu prsu

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Moje sdělení bude takovým zamyšlením, kam jsme se dostali v možnostech léčby první linie metastatického karcinomu prsu, HER2-pozitivního. HER2-pozitivní karcinom prsu je takovým dobrým příkladem, jak účinná léčba může prognosticky negativní marker, jako je HER2, změnit v prognosticky pozitivní. A dokladem toho jsou retrospektivní studie, které prokázaly, že dnes pacientky HER2-pozitivní, léčené trastuzumabem mají lepší prognózu než pacientky HER2-negativní. Za posledních 10 let u této skupiny, bohužel malé skupiny pacientek, přišla řada velice účinných léků. Většina z nich prokázala přínos léčby v přežívání pacientek, což se projevilo i v těch předchozích křivkách. Co jsme se naučili za těch posledních 10 let? První studie, které nás oslovily a které byly takovým nadšením mezi onkologickou společností, byly studie, které prokázaly, že kombinace chemoterapie s trastuzumabem proti chemoterapii samotné prodlužuje přežívání HER2-pozitivních pacientek o několik měsíců. A že to může být kombinace s taxany, Navelbinem i jinými cytostatiky. S antracyklinem je trošku vyšší kardiotoxicita. A že dablety cytostatik v kombinaci s trastuzumabem jsou stejně účinné jako monoterapie v kombinaci s trastuzumabem, což se stalo vlastně v té době standardem. Z této skupiny se vyčlenila skupina pacientek, která je HER2-pozitivní, u kterých se zkoušelo, jestli ten přínos Herceptinu nebo anti-HER2 léčby bude i k přidání hormonální léčby. A tady vidíte výsledky těch studií, kde ten přínos opravdu je v době do progrese, ale přínos proti té kombinaci s chemoterapií je minimální. A to je potřeba mít na zřeteli při zvažování léčby v první linii. Studie COMPLETE řešila otázku, která anti-HER2 léčba v kombinaci s taxany v je první linii metastatického karcinomu ta optimální. A tady můžete vidět výsledky, jestli lapatinib anebo trastuzumab. Co se týče kombinace s trastuzumabem, to přežití bez progrese bylo signifikantně lepší, i když nemělo dopad na celkové přežívání. Ale co tato studie prokázala, ten profil toxicity, což nás vždycky u léčby metastatického karcinomu prsu musí zajímat, byl výrazně lepší v kombinaci s trastuzumabem. Z toho vlastně byly vytvořené guideliny v roce 2011, NCCN, kde standardem v první linii léčby byla kombinace trastuzumabu s cytostatikem. U vybraných pacientek bylo možno zvážit kombinaci trastuzumabu nebo anti-HER2 léčby s hormonální léčbou, ale pouze tedy u pacientek s indolentním onemocněním a třeba s komorbiditami. Je rok 2014 a nám se dostává do ruky další lék. Je to také monoklonální protilátka, pertuzumab, který se váže na stejný receptor, trošku v jiném místě. A zabraňuje dimerizaci receptorů 2 a 3 a spouštění signálu. Říká se jí takzvaná horizontální duální blokáda receptoru, která prokázala výraznou účinnost. Vůbec budoucnost léčby HER2-pozitivního karcinomu prsu asi bude v duální kombinaci, což prokázaly neoadjuvantní studie, které znáte, kde jak horizontální, tak vertikální blokáda prokázala výrazný přínos kombinace cytostatika (tady je kombinace cytostatika, trastuzumab, pertuzumab), jak v kombinaci s chemoterapií, tak ale i samotná duální blokáda. Z čehož si vyvozuji, že může být část pacientek, zatím nevíme které, kterým bude stačit kombinace biologické léčby bez chemoterapie. A říkám, byla to jak horizontální, tak duální blokáda, to znamená kombinace trastuzumab, lapatinib a kombinace trastuzumab, pertuzumab. První duální blokáda, která se nám dostává do rukou a která vlastně v České republice je schválená k léčbě a má úhradu, je kombinace pertuzumab, trastuzumab, docetaxel v první linii metastatického karcinomu prsu. A to právě na základě výsledků studie CLEOPATRA, které byly publikované a staly se zlatým hřebem programů velkých konferencí. A já bych jen krátce připomněla design té studie. 808 pacient v první linii léčby metastatického karcinomu prsu bylo léčeno buď placebem plus trastuzumab s docetaxelem, a nebo pertuzumab, trastuzumab, docetaxel, přičemž docetaxel byl v první dávce 75 miligramů. Pokud pacientka dobře tu léčbu snesla, v dalších cyklech 100 miligramů. Celkem 6 až 8 sérií. A po skončení chemoterapie pacientky pokračovaly v duální blokádě HER2 receptoru. Jen bych chtěla připomenout, že tam byly zařazeny pacientky, protože to je častokrát dotaz, které byly v adjuvanci léčené trastuzumabem. Bylo jich asi 10 procent a i u těchto pacientek benefit té studie prokázán byl. Tady jen krátce, vstupní charakteristiky souboru. Byly tam pacientky ER-pozitivní i ER-negativní, s viscerálními metastázami i bez viscerálních metastáz. A tady už můžete vidět výsledek, 34procentní redukce rizika úmrtí. A v současné době je už uzavřené i vyhodnocení parametrů celkového přežívání, kdy bylo prokázané, že duální kombinace signifikantně prodlužuje přežívání této skupiny pacientek proti monoblokádě v kombinaci s docetaxelem. Což si myslím, že je velký úspěch. A myslím si, že to přežívání pacientek ještě dál posune. Co je také důležité při zvažování léčby, kombinace má i vyšší léčebnou odpověď, což je důležité u pacientek, které jsou symptomatické, kde chceme rychle potlačit symptomy nemoci a dosáhnout remise. Mluvíme o metastatickém karcinomu prsu a musí nás zajímat toxicita. Ten profil té tolerance kombinace si myslím, že je velice dobrý. Nežádoucí účinky, které byly popisované, hlavně febrilní neutropenie, jsou připisovány té chemoterapii. Pokud pacientky pokračovaly pouze tou duální blokádou, jediným nežádoucím účinkem, který byl pozorován ve větší míře, byl pruritus a rash, což si myslím, že jsou velice nezávažné vedlejší účinky a dobře akceptovatelné. Febrilní neutropenie byla vyšší v rameni s pertuzumabem. Neví se úplně proč. Přičítá se to trošku imunitnímu mechanismu účinku tohoto léku. Ale co je dobrá zpráva, s počtem cyklů se ten počet těch febrilních neutropenií nebo ta incidence snižuje. Takže není potřeba z ní mít obavu. Je potřeba další vylepšení u této už teď relativně prognosticky dobré skupiny pacientek? Určitě je. Asi 50 procent pacientek nám i díky anti-HER2 léčbě relabuje, takže další vylepšení, které nabízí tato kombinace, si myslím, že nám přinese další léčebné možnosti. Toto je současný algoritmus léčby, který byl takto definován na konferenci v San Antoniu 2013, kde ten nádor je rozdělen na HER2-pozitivní hormonální receptory negativní a hormonální receptory pozitivní. Tady vidíte takovou tu možná léčbu budoucnosti, a to je tam, jak jsem ukazovala v těch neoadjuvantních studiích, kde možná část pacientek, která bude ER-negativní, ale bude indolentní, bude moci být léčená pouze duální kombinací. Ale toto se nás zatím netýká. Tyto pacientky v současné době můžeme léčit buď kombinací pertuzumab, trastuzumab, taxany, což si myslím, že v této době je nejúčinnější léčba. A nabízí pacientkám nejlepší prognózu, nejdelší přežívání. U všech pacientek, u všech podskupin pacientek, s viscerálním postižením, bez, ER-pozitivních i HER2-pozitivních. A pouze u malé skupiny HER2-pozitivních pacientek s receptory hormonálními pozitivními, které mají indolentní onemocnění, asymptomatické, starší pacientky, s komorbiditami, můžeme zvažovat kombinaci anti-HER2 léčby s hormonální léčbou. Protože když si vybavíme ten přínos přidání k té hormonální léčbě, ten je proti té kombinaci s chemoterapií opravdu, myslím, výrazně horší. Takže Perjeta v současné době je schválena pro metastatické onemocněních v první linii léčby. Všichni pacienti musí mít validované laboratorní HER2 vyšetření v referenční laboratoři, buď IHC 3+ a nebo, jak už tady slyšeli v předchozím, ISH+. Pacienti musí mít výkonnostní stav 0 až 1, což je potřeba psát do chorobopisu, pokud zahajujete léčbu, a popsat to, chtěla bych ještě připomenout. Nesmí jevit klinické známky svědčící o přítomností mozkových metastáz. Pokud nejeví, nemusíte dělat vyšetření, CT mozku. A zároveň hodnota ejekční frakce levé komory musí dosahovat aspoň 50 procent. Chtěla bych jen připomenout, po ukončení podávání chemoterapie by měla pacientka pokračovat v duální kombinaci, která je schválena a je hrazena pojišťovnami. Já jsem si taky nakonec připravila otázky nebo odpovědi na pár otázek. A pak kazuistiky. Jaký je tedy pertuzumab v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií, je to dnes standardní léčba v první linii HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu? Já si myslím, že určitě je, pro velkou většinu pacientek, vyjma starších pacientek s indolentním onemocněním, s pozitivními hormonálními receptory, s komorbiditami, kde můžeme zvažovat kombinaci hormonální léčby a anti-HER2 léčby. S jakými cytostatiky lze pertuzumab a trastuzumab v současné době kombinovat? Podle SPC na základě výsledků studie CLEOPATRA pouze s docetaxelem. Má se pokračovat v léčbě pertuzumabem a trastuzumabem i po skončení léčby docetaxelem? Určitě ano, dle podmínek úhrady až do progrese onemocnění. Ještě bych chtěla připomenout, pacientky, které budou mít současně pozitivní hormonální receptory, k té duální blokádě přidat hormonální léčbu. Má se pokračovat v léčbě pertuzumabem a trastuzumabem i po progresi? Zatím určitě ne. Probíhají klinické studie, ale na to data nemáme. Já jsem si také připravila tři kazuistiky. Ale v léčbě, co se týče medicíny, ty odpovědi nejsou jednoznačné. A víte, že ten pohled na tu léčbu může být různý. To znamená, není tam jedna správná odpověď, protože medicína není tak exaktní věda, jako je patologie, kde opravdu ta odpověď může být správní pouze jedna. Takže tři takové různé situace, tři pacientky, které vybrala z klinické praxe. A jen by mě zajímal Váš postup léčby u těchto pacientek. Takže 51letá pacientka, v roce 2009 zjištěný karcinom prsu pT2 N1 M0. Negativní receptory, HER2-pozitivní, proliferace 34. Léčena standardně, v adjuvanci čtyřikrát AC, paklitaxel, trastuzumab. Trastuzumab potom do 1 roku, radioterapie na oblast prsu. Adjuvantní hormonoterapie, ta se tam dostala omylem. V roce 2013 byla u pacientky zjištěná solitární metastáza mozku, která byla zresekovaná, konec 2012 / 2013. A pacientka v současné době je bez vzdálené diseminace, je po resekci solitární metastázy. A mě by zajímalo, jak byste tuto pacientku léčili dál, nebo neléčili dál. Jaký byste volili léčebný postup? Můžeme hlasovat. A já bych to jen okomentovala. Ta celá přednáška neměla být o tom, že všechny máme léčit pertuzumab, trastuzumab, docetaxel. Toto je právě pacientka, kterou by Vám pojišťovna neuznala, protože pacientky, které chcete léčit v první linii, musí mít nádorové onemocnění vyhodnotitelné. To je podmínka. To znamená, tato pacientka měla resekovanou mozkovou metastázu, a tuto kdybyste léčili tou kombinací, tak by Vám jí pojišťovna vyhodila a nezaplatila by léčbu. To znamená, ta první kombinace nepřipadá do úvahy, nejsou na to data. Co se týče těch druhých, to si myslím, že je o diskusi. Trastuzumab, cytostatikum, otázka pronikání cytostatika do mozkové tkáně. Já bych třeba volila u pacientky asi pouze sledování stran kvality života. Zažila jsem nebo viděla jsem diskutovat přesně podobnou pacientku na kongresu v Glasgow, kde velká část odborníků se klonila ke sledování, část by dala jednoroční trastuzumab takzvaně v adjuvanci pro zajištění třeba mikrometastáz, které někde můžou ještě být. Tento postup není standardní, ale chtěla jsem tím říct, u těchto pacientek, u kterých nemáte přítomné onemocnění, není indikovaná kombinace pertuzumab, trastuzumab a taxan. Další pacientka. Starší pacientka, 76letá pacientka s lokálně pokročilým karcinom prsu, T4b N1 M1, má metastázy pouze ve skeletu. Pacientka si je vědoma přítomnosti nádoru v prsu už asi 3 roky. Poslední 2 roky bolesti skeletu. Pacientka je starší, i biologicky, jak je její věk, má komorbidity. Histologicky to je pacientka z naší denní praxe. Histologicky ER 100 procent, PR 90, grade 1, HER2 FISH pozitivní, proliferace 46 procent. Jak byste tuto pacientku léčili? Buď novou kombinací pertuzumab, trastuzumab, taxan. Nebo pouze trastuzumab, taxan. Nebo anti-HER2 léčba a hormonoterapie. Nebo pouze hormonoterapie. Takže můžeme hlasovat. Tady si myslím, že se shodne i můj názor. A my jsme ji takto léčili přesně, protože se jednalo opravdu o starší pacientku, kde i si myslím, že ani tu kombinaci, nejenom pertuzumab, trastuzumab, docetaxel, ale ani trastuzumab, taxan, by neunesla. A ta anti-HER2 léčba a hormonoterapie se nám zdála být to optimální, abychom jí nezhoršili ještě kvalitu života. A prodloužili jí ten její život za celkem dobré kvality. A třetí kazuistika, opět z klinické praxe. 49letá pacientka, v roce 2009 karcinom prsu, pT2 N1, M0. Histologie relativně pozitivní, ER 100 procent, PR 80, HER2-pozitivní. Proliferace 35 procent, pacientka měla neoadjuvanci, čtyřikrát AC, paklitaxel s trastuzumabem dvanáctkrát. Dosáhla remise. Parciální mastektomie a sentinelová uzlina, kde došlo ke kompletní remisi. Pacientka pokračovala v trastuzumabu, v radioterapii celkem do 1 roku. Za nějaké 2 roky po skončení adjuvance, za 14 měsíců po skončení adjuvance byly u pacientky diagnostikovány u pravidelného přešetření asi 3 jaterní metastázy. Jinde postižení neměla. Pacientka ve velice dobrém stavu. Jak byste léčili tuto pacientku? Kombinace pertuzumab, trastuzumab, taxan, nebo v našem případě docetaxel. Trastuzumab, taxan. Anti-HER2 léčba, hormonoterapie. Lapatinib, kapecitabin. Pouze chemoterapie. Takže můžete hlasovat. Tady si myslím, že se zase shodneme. I když pacientka byla v adjuvanci léčená Herceptinem, tak v té studii CLEOPATRA opravdu bylo těch 10 procent pacientek, které předléčené v neoadjuvanci nebo adjuvanci Herceptinem byly. A i tyto pacientky měly prospěch z té kombinované léčby nebo z kombinované duální blokády proti samotné blokádě. Kombinace s cytostatikem, tady si myslím, že je ta odpověď skoro jednoznačná. Já bych se určitě klonila k té první. A i pacientka tuto léčbu v současné době dostává. Takže já bych chtěla poděkovat a předala bych slovo dál.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Po skončení semináře jsme se paní primářky na její zkušenosti s novým algoritmem léčby pacientek s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu zeptali. Poslechněte si rozhovor

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2014 - webcast.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Inovace v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu - webcast, BOD 2014.

Související články

Díky léčbě trastuzumabem se u dříve prognosticky negativního HER2 pozitivního karcinomu prsu dosahuje delší přežití, než u HER2 negativních nádorů prsu. K ještě většímu proudloužení přežití pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu vede novinka v léčbě, tzv. duální blokáda HER2 receptorů v kombinaci s chemoterapií. Na letošních Brněnských onkologických dnech jsme se na tento nový léčebný algoritmus a na zkušenosti s ním zeptali paní primářky Petrákové z Masarykova onkologického ústavu.  

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.