Léčba malých HER2+ tumorů prsu T1abN0 - multicentrické retrospektivní hodnocení

Přehrajte si článek jako podcast

Použití Herceptinu a chemoterapie bylo u pacientek s pT1abN0 HER2+ nádory spojeno s významným snížením rizika recidivy. Přínos adjuvantní léčby byl větší u nádorů s HR- a/nebo LVI+.

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Řekněte nám svůj názor na to, jaká je minimální velikost tumoru (invazivní průměr), která vyžaduje adjuvantní léčbu Herceptinem?

  • 8.3% (1 hlas) - 10 mm
  • 66.7% (8 hlasů) - 5 mm
  • 25% (3 hlasy) - Jakákoliv

Úvod: V randomizovaných klinických studiích byl zjištěn přínos adjuvantní chemoterapie s trastuzumabem (ATBC) u pacientek s HER2+ karcinomy prsu s velikostí > 1 cm anebo pozitivními uzlinami. Dosud nebyly publikovány žádné výsledky týkající se účinnosti ATBC ve větších sestavách pacientek s pT1abN0 HER2+ nádory.

Pacienti a metody: V této retrospektivní studii bylo hodnoceno 276 případů karcinomu prsu pT1abN0 HER2+ z osmi francouzských onkologických center. Analyzovány byly faktory spojené s prognózou onemocnění a použitá adjuvantní léčba.

Výsledky: Celkem 129 pacientek (47 %) bylo léčeno ATBC (ATBC+), z toho 19 dostalo chemoterapii samotnou, pět trastuzumab samotný a celkem 123 pacientek (45 %) bylo bez jakékoli farmakologické adjuvantní léčby (ATBC-), tedy jak bez trastuzumabu, tak bez chemoterapie. Použití ATBC bylo spojeno s časem stanovení diagnózy (před červnem nebo po červnu 2005) a se špatnými prognostickými charakteristikami. Medián doby sledování pacientek byl 44 měsíců. V průběhu sledování došlo ve skupině ATBC- ke 13 relapsům a ve skupině ATBC+ ke dvěma relapsům. Adjuvantní léčba byla spojena s významným zlepšením přežití (přežití bez známek nádorového onemocnění v délce 40 měsíců bylo zaznamenáno u 99 % pacientek ve skupině ATBC+ oproti 93 % ve skupině ATBC-; p = 0,018). Chybění hormonálních receptorů (HR) a přítomnost lymfovaskulární invaze (LVI) byly spojeny se špatnou prognózou a s větším přínosem ATBC.

Závěry: Použití ATBC bylo u pacientek s pT1abN0 HER2+ nádory spojeno s významným snížením rizika recidivy. Přínos ATBC byl větší u nádorů s HR- a/nebo LVI+.

Klíčová slova: HER2 pozitivní, hormonální receptory, trastuzumab, T1abN0, cévní emboly


Zdroj: Annals of Oncology 24: 916–924, 2013 doi:10.1093/annonc/mds536 Published online 26 October 2012


úvod

Zvýšená exprese HER2 (HER2+) je prokazována přibližně u 15 % invazivních karcinomů prsu [1]. Zvýšená exprese HER2 je špatným prognostickým ukazatelem a pozitivním prediktivním faktorem odpovědi na léčbu zacílenou proti HER2 [1]. Trastuzumab (Herceptin®; Hoffmann-La Roche) je humanizovaná monoklonální protilátka specificky namířená proti HER2 proteinu. Významné zlepšení přežití bez známek nádorového onemocnění (DFS) i celkové doby přežití (OS) při použití adjuvantní léčby zahrnující trastuzumab a chemoterapii u HER2 pozitivních nádorů, větších než jeden cm anebo vykazujících postižení uzlin, bylo prokázáno v šesti mezinárodních randomizovaných studiích publikovaných od roku 2005 [2–6].

V té době všeobecný mamografický screening vedl k zvýšenému záchytu menších nádorů prsu [7]. Přestože se uvádí, že nádory ≤ 1 cm a negativními uzlinami (pT1abN0) mají vynikající prognózu [8, 9], prognostické ukazatele pro tuto podskupinu nádorů jsou podobné těm, které byly zjištěny u větších nádorů [8,10–12]. Pokud to upřesníme, mnohé studie ukázaly, že zvýšená exprese HER2 je nezávislý negativní prognostický faktor u pacientek s nádory prsu stadia pT1abN0 [11, 13–16]. Nicméně, nádory pT1abN0 HER2+ byly vyloučeny z klinických studií s trastuzumabem v adjuvantní léčbě. Předpokládalo se, že jejich prognóza je vzhledem k malé velikosti nádoru příznivá. V důsledku toho neexistují žádné publikované údaje o účinnosti ATBC z prospektivních studií.

Trastuzumab je ve Francii dostupný pro použití v adjuvantní léčbě od června 2005 díky programu neomezeného časného přístupu, který byl podporován Francouzským národním onkologickým institutem (INCa). S cílem vyhodnotit preskripční zvyklosti, stejně jako možný přínos ATBC u pacientek s pT1abN0 HER2+ nádory, zahájila spojená pracovní skupina UNICANCER/AERIO retrospektivní multicentrickou studii zabývající se případy karcinomu prsu pT1abN0 HER2+. Studie byla zaměřena jednak na přesný popis karcinomů prsu pT1abN0 HER2+, jednak na zhodnocení přínosu ATBC u těchto pacientek. Předběžné výsledky této studie, které zahrnovaly první tři centra naznačily, že ATBC může příznivě ovlivnit DFS [17]. Studie byla rozšířena celkem na osm center ve Francii a byla aktualizována. Tento článek přináší konečné výsledky studie.

pacientky a metody

účast ve studii

Studie byla provedena osmi francouzskými onkologickými centry ze skupiny UNICANCER a Francouzskou národní onkologickou společností (AERIO, Association d’Enseignement et de Recherche des Internes en Oncologie, www.aerio-oncologie.org.). Zdravotní dokumentace vyhledaná v lokálních databázích byla zpracována retrospektivně. Hodnoceny byly klinické, patologické a biologické údaje. Kritéria pro zařazení do studie zahrnovala: invazivní karcinom o velikosti 2–10 mm a prospektivní určení stavu HER2 podle francouzských doporučení v období od roku 2001 do roku 2007 [18, 19], resp. podle doporučení ASCO/CAP z období let 2007–2010 [20]. Osm center zařazujících pacientky do studie jsou referenční centra pro určování stavu HER2 ve Francii. Patologové hodnotící nádory prsu patří ke členům Francouzské společnosti pro zajištění kvality v patologii a cytologii (AFAQAP, www.afaqap.com). Jejich protokoly zahrnují (i) systematické pozitivní/negativní kontroly a (ii) roční náhodné systematické 5% kontroly FISH zjištěných případů 3+ HER. Prospektivní určování HER2 bylo v různých centrech zavedeno jako rutinní vyšetření v různých časových obdobích; první případy byly identifikovány v období mezi rokem 2001 a 2005, poslední případy v letech 2008 až 2010. Kritéria pro vyloučení ze studie zahrnovala: neoadjuvantní chemoterapii, anamnézu předcházejícího invazivního karcinomu prsu a multifokální nebo multicentrický nález.

Definice významné exprese hormonálních receptorů, jako imunohistochemické jaderné pozitivity estrogenních nebo progesteronových receptorů ve ≥ 10 % invazivních buněk, se opírá o francouzské doporučení [21]. Mitotický index (MI) byl definován podle Elstona a Ellise a byl hodnocen v 10 zorných polích při maximálním 400násobném zvětšení. Stupeň podle Elstona a Ellise (EE) byl definován podle mezinárodně platných doporučení [22]. Diagnóza lymfovaskulární invaze do cév obklopujících nádor (LVI) se opírala o vyšetření histologických preparátů barvených hematoxylin-eosinem. U každé pacientky byly zaznamenávány údaje o lokoregionální a systémové léčbě.

statistická analýza

Statistická analýza byla provedena pomocí počítačového programu R (http://www.r-project.org). Vzhledem k tomu, že k většině relapsů HER2+ karcinomů prsu dochází v průběhu prvních tří let, byly údaje v této studii považovány za „zralé“ pro konečnou analýzu, pokud medián sledování přesáhl 36 měsíců. Protože mezi pacientkami existovaly rozdíly v délce sledování, události objevující se po více než 60 měsících sledování byly cenzorovány. V první analýze byla pomocí multivariantní logistické regrese hodnocena kritéria vedoucí k rozhodnutí o použití ATBC. V analýze byl využit dopředný krokový výběr (vstupní hodnoty p = 0,10). Přínos ATBC byl hodnocen podle vlivu na přežití bez známek nádorového onemocnění (DFS) definovaného jako interval od doby stanovení diagnózy primárního karcinomu prsu do doby lokálního, regionálního nebo vzdáleného relapsu invazivního karcinomu nebo do úmrtí z jakékoli příčiny. Rozložení přežití byla odhadována metodou podle Kaplana-Meiera a porovnávána pomocí log-rank testu. Rozdíly byly považovány za významné, pokud hodnota p v log-rank testu byla < 0,05. Ve snaze omezit předpojatost při výběru pacientek byl vytvořen model podle Coxe zahrnující dva faktory: ATBC a skóre náchylnosti k vyrovnávání skupin [23]. Výpočet skóre se opíral o již dříve identifikovaná kritéria rozhodující o použití ATBC. S cílem určit další proměnné, které ovlivňují DFS, byla provedena Coxova regresní analýza možných prognostických faktorů s využitím dopředného krokového výběru, s hladinou významnosti p = 0,10. Přídatná hodnota každé proměnné v tomto modelu byla pro každou multivariantní analýzu určena pomocí testu poměru pravděpodobnosti. Poté, co byly identifikovány prognostické faktory, byla analyzována konzistence dopadu ATBC v různých podskupinách a byla vyhodnocena interakce mezi prognostickými faktory a ATBC.

Obrázek 1. Diagram uspořádání studie.

výsledky

popisná statistika

Do retrospektivního hodnocení bylo zahrnuto celkem 360 případů (obrázek 1). Z nich 81 (22,5 %) mělo pozitivní nález v uzlinách. Ve dvou případech nebyl nález v uzlinách zjištěn, v jednom případě již při stanovení diagnózy šlo o metastazující onemocnění. Výchozí klinické a patologické charakteristiky zbývajících 276 nádorů s negativními uzlinami (N0) jsou uvedeny v tabulce 1. Medián věku pacientek byl 56 let (rozpětí 30–81).

Tabulka 1. Charakteristiky 252 pacientek s T1abN0 HER2+ nádory léčených adjuvantní chemoterapií s trastuzumabem (ATBC+) nebo bez trastuzumabu a bez chemoterapie (ATBC-)

BCS, prs zachovávající resekce; ER, estrogenní receptor; HR, hormonální receptor; IDC, invazivní duktální karcinom; IHC, imunohistochemie; ILC, invazivní lobulární karcinom; PR, progesteronový receptor. Jmenovatele uvedené v závorkách odpovídají počtu hodnotitelných pacientek.

Střední hodnota velikosti nádoru byla 7 mm (rozpětí 2–10 mm). Celkem 193 nádorů (69,9 %) bylo > 5 mm (T1b) a 83 (30,1 %) bylo ≤ 5 mm (T1a). U většiny nádorů (93,5 %) šlo o čistě invazivní duktální karcinomy. Významná exprese HR byla zjištěna u 166 (60,1 %) nádorů. Sedm nádorů (2,1 %) u nichž exprese HR byla 1–10 % bylo následně klasifikováno jako HR negativní (HR-). Mitotický index (MI) byl střední nebo vysoký ve 49,4 % případů a stupeň EE byl vysoký u 34,9 % nádorů. Jednoznačně zvýšená exprese HER2 proteinu s intenzivním barvením obvodové membrány (HER2 3+) byla zjištěna u 248 nádorů (89,9 %), zatímco 28 nádorů mělo expresi HER2 nejasnou (HER2 2+) spojenou s HER2 amplifikací (počet signálů mezi 6–20 v 19 případech, poměr mezi 2,9–6,3 u dalších 9 případů). Medián doby sledování byl 44 měsíců; 67 pacientek mělo diagnózu stanovenu dříve než v polovině června 2005.

charakteristiky léčby u pacientek s nádory pT1abN0 HER2+

Lokoregionální léčba byla v souladu se současnými francouzskými doporučeními [21]. Prs zachovávající chirurgický výkon podstoupilo 191 pacientek (69,2 %), sentinelová uzlina byla vyšetřena u 171 pacientek (62,4 %). Lokální ozařování bylo provedeno u 200 pacientek (72,5 %) a doozáření (boost) nádorového lůžka bylo provedeno u 152 pacientek (79,6 % z celkového počtu pacientek s konzervativním chirurgickým výkonem). Trastuzumab v adjuvantní léčbě byl navržen celkem u 134 pacientek (48,6 %), z nichž 129 (96,3 %) byl podáván společně s chemoterapií (ATBC+) a pět pacientek dostalo trastuzumab samotný. V rámci ATBC+ byl trastuzumab podáván 37 pacientkám (28,7 %) jednou za tři týdny v návaznosti na chemoterapii obsahující antracyklin. U 55 pacientek (42,6 %) byl trastuzumab podáván současně s taxanem po předcházející léčbě chemoterapií obsahující antracyklin a u 36 pacientek (27,9 %) byl podáván současně s taxanem samotným. Jedné pacientce (0,8 %) byl trastuzumab podáván po dokončení předchozí kombinované léčby antracyklin a taxan. Medián délky léčby trastuzumabem byl 12 měsíců (rozpětí 2–12). Podávání trastuzumabu bylo předčasně ukončeno z důvodu kardiální toxicity v osmi případech, v jednom případě z důvodu prevence kardiální toxicity a v jednom případě pro přetrvávající trombocytopenii. U 23 pacientek, které se účastnily studie INCa-PHARE (Protocol of Herceptin Adjuvant with Reduced Exposure; identifikační kód NCT00381901), ve které byly pacientky randomizovány na adjuvantní léčbu trastuzumabem v délce šesti nebo dvanácti měsíců, byl trastuzumab ukončen po šesti měsících léčby. Chemoterapie samotná byla podávána 19 pacientkám (12,4 % z celkového počtu pacientek s adjuvantní systémovou léčbou). Celkem 123 pacientek nedostalo ani ATBC, ani trastuzumab či chemoterapii samotnou (ATBC-). Adjuvantní hormonální léčbu dostalo 153 pacientek (92,2 % z celkového počtu 166 HR+ případů). Celkem 40 pacientek nemělo žádnou adjuvantní léčbu.

kritéria pro rozhodování pro použití ATBC

Ve snaze analyzovat stávající preskripční zvyklosti u nádorů pT1abN0 HER2+ ve Francii byly v této studii porovnávány faktory spojené s rozhodováním o použití ATBC ve skupinách ATBC+ a ATBC-. Multivariantní analýza pomocí logistické regrese ukázala, že rozhodování o použití ATBC bylo významně spojeno s negativitou HR (HR-), vysokým stupněm EE, velikostí nádoru a věkem pacientky (tabulka 2) a také s datem stanovení diagnózy. Ze 67 pacientek, u nichž byla diagnóza stanovena před zahájením programu časného přístupu k trastuzumabu v roce 2005, bylo šest pacientek léčeno ATBC a 19 chemoterapií samotnou. Toto zjištění vysvětluje rozdíl v mediánech sledování mezi oběma skupinami (40 měsíců v případě pacientek s ATBC+ oproti 49 měsícům u zbývajících pacientek). Ani chirurgický výkon ani radioterapie nebyly významně spojeny s rozhodováním o použití ATBC.

Tabulka 2. Multivariantní analýza kritérií zvažovaných při rozhodování o použití adjuvantní léčby trastuzumab + chemoterapie (ATBC)

95% CI, 95% intervaly spolehlivosti; NS, p > 0,1 v jednorozměrné analýze; HR (hazard ratio), poměr rizika.

výsledky a přínos ATBC

V průběhu sledování, jehož medián byl 44 měsíců, došlo k 16 relapsům a čtyřem úmrtím v důsledku nádorového onemocnění. Procento pacientek přežívajících 40 měsíců bylo 95,8 %. Ze 16 případů relapsu došlo k 13 ve skupině ATBC-, dvěma ve skupině ATBC+ a jednomu ve skupině pacientek, které adjuvantně dostávaly jen chemoterapii samotnou. Ve skupině ATBC- došlo v šesti případech k relapsu formou vzdálených metastáz (kost, mozek nebo plíce), v sedmi případech šlo o lokoregionální recidivu (u jedné pacientky s následnou mozkovou metastázou). V této skupině došlo ke třem úmrtím v důsledku nádorového onemocnění. Ve skupině ATBC+ byly oba relapsy lokoregionálního charakteru (v jednom případě s následným metastatickým šířením do jater). DFS 40 měsíců dosáhlo ve skupině bez ATBC 93 % pacientek oproti 99 % pacientek ve skupině ATBC+ (log-rank p = 0,018). Křivky DFS podle Kaplana-Meiera pro skupiny ATBC+ a ATBCjsou znázorněny na obrázku 2. Ve snaze omezit předpojatost při výběru pacientek bylo pro každý případ vypočteno skóre náchylnosti, které v sobě zahrnovalo čtyři proměnné související s rozhodováním o použití ATBC (stupeň EE, stav HR, velikost nádoru a věk pacientky). Následně byl vytvořen Coxův model zahrnující ATBC a skóre náchylnosti. V této analýze bylo použití ATBC vyhodnoceno jako vysoce významný nezávislý faktor příznivé prognózy (p = 0,0006).

Obrázek 2. Křivky přežití bez známek nádorového onemocnění (DFS) podle Kaplana-Meiera u pacientek s pT1abN0 HER2+ karcinomem prsu (n = 252). Adjuvantní léčba trastuzumab + chemoterapie (ATBC+; plná čára). Žádná adjuvantní léčba (ATBC-; přerušovaná čára). Události, ke kterým došlo po více než 60 měsících byly cenzorované.

faktory spojené s relapsem onemocnění

Ve skupině 19 pacientek léčených adjuvantně chemoterapií bez trastuzumabu došlo k jednomu relapsu (5 %). Ve skupině pěti pacientek léčených pouze trastuzumabem nedošlo k žádnému relapsu. Ve skupině ATBC- pacientek došlo k relapsu převážně u pacientek HR- (8 ze 13 případů). Faktory spojené s relapsem onemocnění byly hodnoceny pomocí Coxova multivariantního modelu (tabulka 3). Protože mezi jednotlivými pacientkami existovaly rozdíly v délce sledování, události objevující se po více než 60 měsících sledování byly cenzorovány. Byl zaznamenán pouze jediný relaps (ve skupině ATBC-) v době po uplynutí 60 měsíců sledování. V Coxově multivariantním modelu se jako proměnné významně snižující riziko relapsu jevily pouze tři charakteristiky: použití ATBC, pozitivita HR a chybění LVI.

V explorativní analýze podskupin jsme se zaměřili na dva prognostické faktory – LVI a negativitu HR. Ve skupině pacientek bez ATBC dosáhlo DFS 40 měsíců 84 % v podskupině HR- a 96 % v podskupině HR+ (log-rank p = 0,0007). Použití ATBC bylo spojeno se snížením rizika relapsu u případů HR- (obrázek 3A), u DFS 40 měsíců bylo dosaženo u 98 % pacientek ve skupině ATBC+ ve srovnání s 84 % ve skupině ATBC- (log-rank p = 0,0003). V případech pozitivity HR (HR+) bylo DFS 40 měsíců dosaženo ve 100 % případů při použití ATBC (ATBC+) oproti 96 % případů ve skupině ATBC- (log-rank p = 0,7). Použití 1 % obarvených buněk jako prahové hodnoty pro HR pozitivitu výše uvedené výsledky významně nezměnilo (údaje nejsou v tomto článku uvedeny).

Pokud nebyla použita ATBC, pacientky s LVI+ vykazovaly DFS 40 měsíců v 73 % případů oproti 96 % případů ve skupině pacientek s LVI- (log-rank p = 0,0012). Použití ATBC bylo spojeno s významným snížením rizika relapsu u LVI+ pacientek (obrázek 3B); DFS 40 měsíců bylo dosaženo u 100 % ATBC+ případů, zatímco u případů ATBC- pouze v 73 % (log-rank p = 0,003). U LVI- případů bylo použití ATBC spojeno s nevýznamným trendem ke snížení rizika relapsu. V této podskupině bylo DFS 40 měsíců dosaženo u 99 % ATBC+ případů a u 96 % ATBC- případů (log-rank p = 0,2). Z uvedeného se zdá, že použití ATBC je přínosnější v případech HR- anebo LVI+. Ve snaze potvrdit tuto hypotézu byly pacientky rozděleny do dvou podskupin: (i) LVI+ a/nebo HR- (n = 140) a (ii) všechny ostatní pacientky (n = 136). Při srovnání těchto podskupin byla testována interakce ATBC a LVI/HR stavu. Zjištěná interakce byla na hranici statistické významnosti (p = 0,056).

diskuse

Díky mamografickému screeningu se daří častěji zachytit malé karcinomy prsu a jejich incidence proto roste [7]. Mezinárodní doporučení pro zajištění kvality screeningu karcinomu prsu doporučují jako prevalenční cíl, aby nádory T1ab tvořily nejméně 20 % ze všech screeningem zachycených nádorů [24]. HER2+ nádory představují 10–16 % ze všech T1abN0 karcinomů prsu [11, 13]. Ačkoliv prognostický význam zvýšené exprese HER2 u T1ab nádorů není v současné době předmětem diskuse, význam použití ATBC u této podskupiny pacientek je nadále zpochybňován [25, 26], což souvisí s tím, že dosud nebyly publikovány žádné prospektivní výsledky týkající se T1abN0 HER2+ karcinomů prsu. Naše sdělení uvádí konečné výsledky hodnocení významu použití ATBC v rozsáhlé, multicentrické skupině pacientek s pT1abN0 HER2+.

Tabulka 3. Multivariantní analýza faktorů spojených s relapsem

V jednorozměrné analýze byly určeny čtyři faktory, které byly poté hodnoceny v multivariantní analýze podle Coxe. Další proměnné byly nevýznamné při prahové hodnotě 0,1. 95% CI, 95% interval spolehlivosti; NS, p > 0,1 v jednorozměrné analýze.

Z naší analýzy vyplývají čtyři nejdůležitější zjištění. Zaprvé, DFS 40 měsíců dosažené v této studii u pacientek s pT1abN0 HER2+ nádory je obdobné zjištěním z jiných studií [11, 13, 14, 16, 27]. Zadruhé, francouzští kliničtí onkologové indikují použití ATBC především u pacientek s nepříznivými prognostickými faktory (tzn. HR-, vysoký stupeň EE, nízký věk, velikost nádoru > 5 mm). Je tomu tak především od doby, kdy byl trastuzumab zařazen do léčby v rámci INCa programu časného přístupu v červnu 2005. Zatřetí, podle našich zkušeností ATBC významně snižuje riziko časného relapsu u T1abN0 HER2+ nádorů. Při hodnocení relapsů ve 40. měsíci sledování je absolutní hodnota snížení rizika 6 % (99 % vs. 93 %). Navíc, jak lze vidět v tabulce 2, ve skupině ATBC+ je vyšší počet vysoce rizikových případů; to naznačuje, že rozsah přínosu ATBC byl podhodnocen. Ke snížení nevyváženosti jsme použili skóre náchylnosti, což je běžný postup používaný v retrospektivních studiích k omezení vlivu předpojatosti výběru [23]. Individuální skóre předpojatosti odráží pravděpodobnost toho, že jedinec bude léčen v závislosti na dříve popsaných kritériích, která ovlivňují rozhodnutí o použití léčby (v této studii ATBC). Multivariantní analýza podle Coxe zahrnující ATBC a skóre náchylnosti ukázala, že použití ATBC je významně spojeno se snížením rizika relapsu (p = 0,0006). Korekce provedená s ohledem na nerandomizovaný charakter naší studie potvrdila úlohu ATBC u pacientek s pT1abN0 HER2+ nádory. Překvapivě vysoký počet lokoregionálních recidiv v naší sestavě může být interpretován ve světle již publikovaných zjištění. Jiná retrospektivní studie u pacientek s nádory T1abN0 HER2+, provedená v jediném centru (n = 99), porovnávala pacientky, které dostávaly ATBC s těmi, které dostávaly pouze chemoterapii a těmi, které neměly žádnou adjuvantní léčbu [28]. Autoři při hodnocení ve 36. měsíci pozorovali ve skupině pacientek s ATBC přínos obdobný tomu, jaký jsme zjistili v naší studii, s nevýznamným snížením lokoregionálních, kontralaterálních a vzdálených invazivních relapsů. Stejná skupina pacientek současně vykazovala možný přínos trastuzumabu z hlediska snížení výskytu lokoregionálních relapsů [29]. Rozsáhlá italská metaanalýza retrospektivně hodnotila 25 T1abN0 HER2+ případů [30]. Z nich sedm (28,0 %) bylo léčeno ATBC a nedošlo u nich k relapsu (všechny pacientky měly nádory s EE stupněm 3, šest ze sedmi bylo HR-). Z 18 neléčených pacientek došlo k relapsu u dvou (jeden lokoregionální relaps a jeden relaps se vzdálenými metastázami), což potvrzuje trend léčebného přínosu ATBC. Kromě toho četnost lokoregionálních relapsů ve studiích zabývajících se adjuvantní léčbou byla až 6%.

V naší sestavě se při konečném hodnocení jevily HR- a LVI+ jako nejdůležitější prognostické faktory. Navíc, test interakce ukázal trend většího přínosu ATBC u pacientek s HR- a/nebo LVI+ nádory. ATBC byla ve skutečnosti spojena s významným absolutním snížením rizika relapsu o 14 % v případech HR- a o 27 % u případů s LVI+ při hodnocení ve 40. měsíci. Oproti tomu absolutní snížení rizika relapsu ve 40. měsíci bylo nevýznamné jak v případě HR+ (4 %), tak LVI- (3 %). Snížení rizika v těchto posledně uvedených podskupinách je menší ve srovnání s obecně akceptovanou 5% prahovou hodnotou snížení rizika při použití adjuvantní chemoterapie při hodnocení v 5. roce [21].

Ačkoliv tato studie je zatím největší multicentrická studie srovnávající ATBC proti nulové adjuvantní léčbě cytotoxické nebo anti-HER2, existuje zde několik omezení, společných pro takový typ retrospektivní studie. Ve srovnání s prospektivními, randomizovanými, kontrolovanými studiemi, které hodnotily ATBC, se počet pacientů v naší studii může jevit jako malý; nicméně přínos ATBC z hlediska DFS byl statisticky významný a setrvalý po celou dobu sledování [17]. HER2+ nádory navíc vykazují rychlý přirozený vývoj. Většina relapsů se u HER2+ nádorů prsu obvykle objeví v průběhu prvních 2,5 let [2–6]. Jakkoli se délka sledování v naší studii může zdát krátká (44 měsíců), je delší než výše uvedený interval. Dalším omezením naší studie je nemožnost rozlišit, co je účinkem trastuzumabu a co účinkem chemoterapie. Studie s adjuvantní léčbou trastuzumabem hodnotily pouze přidání trastuzumabu ke konvenční chemoterapii. Z toho by se mohlo vyvozovat, že trastuzumab je přínosný pouze tehdy, je-li použit v kombinaci s konvenční chemoterapií. Skutečný přínos trastuzumabu samotného u specifických podskupin pacientek by měl být hodnocen v randomizovaných klinických studiích. Pokud je nám známo, žádná taková studie v současné době neprobíhá. Navíc, proveditelnost takových studií by mohla být obtížná. A konečně zlepšení prognózy nemusí přinášet ATBC, ale jiný terapeutický faktor, například radioterapie nebo chirurgie. Radioterapie i chirurgie byly zahrnuty do multivariantní analýzy v této studii a na základě výsledků byly považovány za nevýznamné.

Obrázek 3. Křivky přežití bez známek nádorového onemocnění (DFS) podle Kaplana-Meiera ve vztahu ke stavu hormonálních receptorů (HR), lymfovaskulární infiltraci (LVI) a použití adjuvantní léčby trastuzumab + chemoterapie (ATBC+: plná čára; ATBC-: přerušovaná čára). Události, ke kterým došlo po více než 60 měsících byly cenzorované. (A) Vlevo: křivky podle Kaplana-Meiera pro případy HR- (n = 98). Vpravo: křivky podle Kaplana-Meiera pro případy HR+ (n = 154). (B) Vlevo: Křivky podle Kaplana-Meiera pro případy LVI+ (n = 40). Vpravo: Křivky podle Kaplana-Meiera pro případy LVI- (n = 204).

Někteří autoři se domnívají, že použití ATBC by mělo být zvažováno u T1bN0 HER2+ nádorů [25, 26] a možná i nádorů T1a s nepříznivým histologickým stupněm [31]. Prahová velikost nádoru 6 mm je podporována různými evropskými doporučeními [32, 33], stejně jako doporučeními NCCN (National Comprehensive Cancer Network; http://www.nccn.org/ z 15. července 2012). Doporučení ESMO jsou pružnější a umožňují použití ATBC u všech T1abN0 HER2+ nádorů [34]. Ve světle výsledků této studie a podle našeho mínění by ATBC měla být zvažována u všech pT1abN0 HER2+ nádorů. U takové podskupiny pacientek se velikost nádorů nejeví jako relevantní faktor. Pochopitelně je důležité vyhodnotit poměr rizika a přínosu pro každou jednotlivou pacientku. Prodloužení přežití pozorované při použití ATBC v této sestavě nelze generalizovat a při konečném rozhodování by měly být zvažovány případné dlouhodobé toxické účinky [35, 36]. Tato léčba by se těmto pacientkám měla nabídnout až po jasném vysvětlení relativních rizik a možného přínosu léčby. Při výběru pacientek, pro něž ATBC může být nejvíce prospěšná, pomůže vyhodnotit stav HR a LVI. V naší studii byly HR- a LVI+ spojeny s kratší dobou přežití a větším absolutním přínosem ATBC. Účinek ATBC u T1abN0 HER2+ nádorů s LVI- HR+ nebyl v naší sestavě tak zřejmý. Nežádoucí účinky chemoterapie a trastuzumabu mohou v těchto případech převážit nad přínosem léčby. Vzhledem k tomu, že nejsou dostupné žádné údaje o účinnosti trastuzumabu samotného nebo jeho kombinace s hormonální léčbou při adjuvantním podávání, nedoporučujeme při úvahách o adjuvantním použití trastuzumabu u pacientek s T1abN0 HER2+ nádory opomíjet chemoterapii. Pacientky s T1abN0 HER2+ nádory by měly být zahrnuty do současných či budoucích studií adjuvantní léčby a měl by jim být umožněn přístup k léčbě zacílené proti HER2. poděkování Rádi bychom poděkovali Bernardu Asselainovi (Institut Curie) za jeho pomoc při statistickém hodnocení a dále doktorům, k nimž patří: Etienne Brain, Jean-Marc Guinebretière, Denise Stevens (Centre René Huguenin), Suzette Delaloge, Marie-Christine Mathieu (Institut Gustave Roussy), Eugénie Guillot a Youlia Kirova (Institut Curie) za jejich spolupráci a pomoc.

finanční podpora studie

Tato studie byla finančně podpořena Francouzkou národní společností klinických onkologů AERIO (Association d’Enseignement et de Recherche des Internes en Oncologie; www.aerio-oncologie.org).

prohlášení o střetu zájmů

Honoráře: A. V.-S. (GlaxoSmithKline; Hoffmann-La Roche). Jiné odměny (úhrada cestovného na odborné konference): M. J. R. (Hoffmann-La Roche); J.-S. F. (GlaxoSmithKline; Hoffmann-La Roche); Y.-A. V. (Hoffmann-La Roche); J. W. (Hoffmann-La Roche); L. A. (Hoffmann-La Roche). Všichni zbývající autoři prohlašují, že v jejich případě nedochází k žádnému střetu zájmů.

literatura

  1. Hudis CA. Trastuzumab-mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 2007; 357: 39–51.
  2. Gianni L, Dafni U, Gelber RD et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011; 12: 236–244.
  3. Joensuu H, Bono P, Kataja V et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: fi nal results of the FinHer Trial. J Clin Oncol 2009; 27: 5685–5692.
  4. Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol 2011; 29: 3366–3373.
  5. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011; 365: 1273–1283.
  6. Spielmann M, Roche H, Delozier T et al. Trastuzumab for patients with axillary-node-positive breast cancer: results of the FNCLCC-PACS 04 trial. J Clin Oncol 2009; 27: 6129–6134.
  7. Schmidt F, Hartwagner KA, Spork EB et al. Medical audit after 26 711 breast imaging studies: improved rate of detection of small breast carcinomas (classified as Tis or T1a,b). Cancer 1998; 83: 2516–2520.
  8. Fisher B, Dignam J, Tan-Chiu E et al. Prognosis and treatment of patients with breast tumors of one centimeter or less and negative axillary lymph nodes. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 112–120.
  9. Jubelirer SJ, Sutton J. Survival in patients with invasive breast cancers less than one centimeter. W V Med J 1997; 93: 264–266.
  10. Fisher ER, Costantino JP, Leon ME et al. Pathobiology of small invasive breast cancers without metastases (T1a/b, N0, M0): National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) protocol B-21. Cancer 2007; 110: 1929–1936.
  11. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK, Broglio KR et al. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol 2009; 27: 5700–5706.
  12. Hanrahan EO, Valero V, Gonzalez-Angulo AM et al. Prognosis and management of patients with node-negative invasive breast carcinoma that is 1 cm or smaller in size (stage 1; T1a,bN0M0): a review of the literature. J Clin Oncol 2006; 24: 2113–2122.
  13. Colleoni M, Rotmensz N, Peruzzotti G et al. Minimal and small size invasive breast cancer with no axillary lymph node involvement: the need for tailored adjuvant therapies. Ann Oncol 2004; 15: 1633–1639.
  14. Curigliano G, Viale G, Bagnardi V et al. Clinical relevance of HER2 overexpression/amplification in patients with small tumor size and node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5693–5699.
  15. Joensuu H, Pylkkanen L, Toikkanen S. Late mortality from pT1N0M0 breast carcinoma. Cancer 1999; 85: 2183–2189.
  16. Park YH, Kim ST, Cho EY et al. A risk stratification by hormonal receptors (ER, PgR) and HER-2 status in small (≤1 cm) invasive breast cancer: who might be possible candidates for adjuvant treatment? Breast Cancer Res Treat 2010; 119: 653–661.
  17. Rodrigues MJ, Wassermann J, Albiges L et al. Trastuzumab treatment in t1ab, node-negative, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast carcinomas. J Clin Oncol 2010; 28: e541–e542.
  18. Vincent-Salomon A, MacGrogan G, Couturier J et al. Re: HER2 testing in the real world. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 628; author reply 628–629.
  19. Penault-Llorca F, Balaton A, Sabourin JC et al. Immunochemistry evaluation of HER2 status in infiltration breast cancer: technical protocol and interpretation guidelines. Ann Pathol 2002; 22: 150–157.
  20. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 118–145.
  21. Gligorov J, Namer M. Recommandations pour la pratique clinique, Nice, Saint-Paul-de-Vence: et de trois! Oncologie 2009; 11: 495–496.
  22. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991; 19: 403–410.
  23. Groenwold RH, Hak E, Hoes AW. Quantitative assessment of unobserved confounding is mandatory in nonrandomized intervention studies. J Clin Epidemiol 2009; 62: 22–28.
  24. Perry N, Broeders M, de Wolf C et al. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006.
  25. Burstein HJ, Winer EP. Refining therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: T stands for trastuzumab, tumor size, and treatment strategy. J Clin Oncol 2009; 27: 5671–5673.
  26. Rakha EA, Martin S, Lee AH et al. The prognostic significance of lymphovascular invasion in invasive breast carcinoma. Cancer 2012; 118: 3670–3680.
  27. Joensuu H, Isola J, Lundin M et al. Amplification of erbB2 and erbB2 expression are superior to estrogen receptor status as risk factors for distant recurrence in pT1N0M0 breast cancer: a nationwide population-based study. Clin Cancer Res 2003; 9: 923–930.
  28. McArthur HL, Mahoney KM, Morris PG et al. Adjuvant trastuzumab with chemotherapy is effective in women with small, node-negative, HER2-positive breast cancer. Cancer 2011; 117: 5461–5468.
  29. Kiess AP, McArthur HL, Mahoney K et al. Adjuvant trastuzumab reduces locoregional recurrence in women who receive breast-conservation therapy for lymph node-negative, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Cancer 2011; 118: 1982–1988.
  30. Petrelli F, Barni S. Role of HER2-neu as a prognostic factor for survival and relapse in pT1a-bN0M0 breast cancer: a systematic review of the literature with a pooled-analysis. Med Oncol 2012. March 14 [Epub ahead of print], doi:10.1007/s12032-012-0201-4.
  31. Seradour B, Allemand H, Weill A et al. Changes by age in breast cancer incidence, mammography screening and hormone therapy use in France from 2000 to 2006. Bull Cancer 2009; 96: E1–E6.
  32. Kricker A, Farac K, Smith D et al. Breast cancer in New South Wales in 1972–1995: tumor size and the impact of mammographic screening. Int J Cancer 1999; 81: 877–880.
  33. Schootman M, Jeffe D, Reschke A et al. The full potential of breast cancer screening use to reduce mortality has not yet been realized in the United States. Breast Cancer Res Treat 2004; 85: 219–222.
  34. Musolino A, Michiara M, Conti GM et al. Human epidermal growth factor receptor 2 status and interval breast cancer in a population-based cancer registry study. J Clin Oncol 2012; 30: 2362–2368.
  35. Kelly CM, Pritchard KI, Trudeau M et al. Coping with uncertainty: T1a,bN0M0 HER2-positive breast cancer, do we have a treatment threshold? Ann Oncol 2011; 22: 2387–2393.
  36. Rodrigues MJ, Albiges-Sauvin L, Wassermann J et al. Evaluating the risk-benefit ratio of adjuvant trastuzumab-based therapy for T1a,bN0M0 HER2-positive breast carcinomas. Ann Oncol 2011; 22: 2530.

Zdroj: Annals of Oncology 24: 916–924, 2013 doi:10.1093/annonc/mds536 Published online 26 October 2012


Související články

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.