Trastuzumab v terapii pokročilého karcinomu prsu

Jako jedno z mála cílených léčiv má trastuzumab v terapii karcinomu prsu poměrně pevnou pozici. Jeho účinnost byla potvrzena v zařazení adjuvantním, neoadjuvantním, stejně jako paliativním. Ať je blokáda HER2 důležitá více, nebo méně, je dostatečně prokázána účinnost léku v takové míře, že představuje u HER2-pozitivních nádorů značný přínos v monoterapii, v kombinaci s léčbou hormonální, a především současně s chemoterapií.

PDF verze
Ve speciální příloze časopisu Farmakoterapie, ročník 6, říjen 2010 s názvem Biologická léčba HER2-pozitivních nádorů byly publikovány i další práce.

Úvod

Cílená léčba je v posledních měsících velice sledovanou záležitostí. Na jednu stranu přibývají nové důkazy o její účinnosti u celé řady nádorových onemocnění – především u hematologických malignit, na straně druhé však u řady již zavedených léčiv vyvstávají pochybnosti, zda se jedná o léčbu skutečně nákladově efektivní. Některé z léků se tak nacházejí na samotné hranici, kdy je vhodné a účelné tuto terapii zvažovat velice obezřetně, protože přínos s touto léčbou souvisící neodpovídá tomu, co bychom od ní očekávali. To se však netýká trastuzumabu (Herceptin) v terapii karcinomu prsu, třebaže i v tomto případě je celá řada nejasností.

Mezi ně patří například ne zcela jasný mechanismus působení. Je pravda, že primárním místem zásahu je extracelulární doména receptoru HER2, ovšem účinnost léčiva i u pacientek s nádory HER2-negativními zařazených nesprávně do původních studií – podle zatím nepublikovaných údajů minimálně srovnatelná s populací pacientek s nádory HER2-pozitivními (i když je zatím doporučeno k této skutečnosti nepřihlížet) – naznačuje, že hlavní cesta nebo cesty účinku trastuzumabu mohou být spíše jinde. Tomu by mohlo nasvědčovat i to, že lapatinib jako duální inhibitor (kromě HER2 je cílen také na receptor HER1) nemá žádné doklady o vyšší účinnosti vlivem kompletnější blokády receptorů rodiny HER. V adjuvantním podání není známa ani optimální doba trvání léčby, která se pohybuje od několika týdnů po jeden rok, když výsledky dvouleté aplikace ve studii HERA jsou teprve očekávány.

Jako jedno z mála cílených léčiv má trastuzumab v terapii karcinomu prsu poměrně pevnou pozici. Jeho účinnost byla potvrzena v zařazení adjuvantním, neoadjuvantním, stejně jako paliativním. Ať je blokáda HER2 důležitá více, nebo méně, je dostatečně prokázána účinnost léku v takové míře, že představuje u HER2-pozitivních nádorů značný přínos v monoterapii, v kombinaci s léčbou hormonální (dosud na základě preklinického výzkumu a úvodních studií založených na aplikaci inhibitoru aromatázy, i když závěry dalších prací nevylučují podobnou účinnost i při podávání tamoxifenu), a především současně s chemoterapií.

U metastatického karcinomu prsu mají nemocné s HER2-pozitivním nádorem (nejčastějšími místy výskytu metastáz podle literatury jsou u této populace skelet, játra a mozek) největší šanci na lepší dosaženou odpověď, a především na dlouhodobější přežití, pokud je do léčebného schématu trastuzumab zařazen. Zkušenosti s touto léčbou naznačují, že význam léku je výrazně vyšší než význam jakéhokoliv režimu chemoterapie. Důležitou roli také hraje, že podle dostupných prací je význam blokády HER2 dlouhodobý nebo trvalý a od podávání trastuzumabu by nemělo být ustupováno ani v případě progrese onemocnění. Již preklinické údaje hovoří o blokádě nádorové proliferace po celou dobu podávání léků, potvrzení inhibice růstu nádoru i u buněk k němu necitlivých a synergickém zvýšení účinnosti jiných konkomitantně podávaných léků. Zatímco u bevacizumabu se zdá, že obavy z rychlé progrese po ukončení antiangiogenního působení nebyly v klinických studiích potvrzeny, v případě vysazení trastuzumabu u nemocných s HER2-pozitivním nádorem nebylo zatím zvýraznění proliferace vyloučeno.1 V takovém případě je vhodné zvážit změnu současně podávané chemoterapie – dostatek údajů lze nalézt při režimech založených na antracyklinech, taxanech, terapii capecitabinem, vinorelbinem a dalšími cytostatiky, včetně zmíněné léčby hormonální. Otázkou je, zda převedení na lapatinib by mohlo výsledky zlepšit více než pokračování léčby trastuzumabem. Pro takové přímé srovnání zatím neexistují relevantní zprávy, naopak se začínají množit důkazy, že v rámci pokračování v inhibici cesty zprostředkované receptorem HER2 se lze po lapatinibu opět s úspěchem vrátit k trastuzumabu.

Léčba metastatického karcinomu prsu

Jak bylo uvedeno, prognóza pacientek s HER2-pozitivními tumory se díky zavedení trastuzumabu do primární léčby změnila z velmi nepříznivé na minimálně srovnatelnou s prognózou pacientek s nádory HER2-negativními. Již první výsledky léčby kombinací trastuzumabu s taxanem v léčbě 1. linie metastatického onemocnění byly více než přesvědčivé: Ve Slamonově studii HO648g2 trastuzumabu s paclitaxelem proti paclitaxelu samotnému bylo dosaženo kombinací léků zlepšení celkové četnosti léčebných odpovědí (ORR – overall response rate) ze 17 % na 49 %, doby do progrese onemocnění (TTP – time to progression) ze 3,0 na 7,1 měsíce a celkového přežití (OS – overall survival) z 18 na 25 měsíců, vše statisticky významně. U studie M77001, prezentované Martym a spol.,3 se jednalo o kombinaci s docetaxelem proti taxanu podávanému samostatně a výsledky vyzněly obdobně příznivě pro přidání trastuzumabu (pozn.: jako u většiny ostatních je účinnost docetaxelu vyšší než v předchozí studii paclitaxelu), tedy lepší ORR (34,1 % vs 61 %; p = 0,0002), TTP (6,1 vs 11,7 měsíce; p = 0,0001) i OS (22,7 vs 31,2 měsíce; p = 0,032).

Obvyklá je u HER2- a HR-pozitivních nádorů kombinace trastuzumabu s endokrinní léčbou. Přestože kvantitativně je mezi oběma typy receptorů poměr, asi polovina HER2+ tumorů je současně ER- nebo PgR-pozitivních, a naopak asi desetina HR+ je zároveň i HER+. Výsledky preklinického zkoušení vysvětlují vhodnost kombinace současné blokády obou receptorů a jimi zprostředkovaných signálních drah jejich možných zkřížením, které může způsobovat vznik rezistence k hormonální léčbě. Naopak trastuzumab podávaný s tamoxifenem nebo fulvestrantem obnovil senzitivitu k těmto endokrinním léčivům a vedl k inhibici nádorového růstu. Zatím však v rámci hormonoterapie jednoznačně dominují inhibitory aromatázy. V první rozsáhlé randomizované studii III. fáze TAnDEM4 byla sledována účinnost anastrozolu s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu (n = 207). Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS – progression-free survival) byl u kombinace zlepšen na 5,6 vs 3,8 měsíce (HR: 0,63; p = 0,006). Nebylo potvrzeno statisticky významné zlepšení OS (34,1 vs 28,6 měsíce; p = 0,451, s výjimkou skupiny s metastatickým postižením jater), s předpokládaným dvouletým přežitím v 57 %, resp. 50 %, jelikož 70 procentům pacientek s progresí na anastrozolu byl trastuzumab následně podáván rovněž.

Na podávání trastuzumabu společně s letrozolem byla zaměřena studie eLEcTRA.5 U HER2-pozitivních nemocných bylo PFS díky kombinaci léčiv zlepšeno ze 3,3 na 14,1 měsíce (HR: 0,67; p = 0,23 [NS]) a v rameni pacientek HER2-negativních léčených samostatně letrozolem dosahlo 15,2 měsíce (HR: [proti rameni se samotným letrozolem u HER2-pozitivních pacientek] 0,71; p = 0,03). Trastuzumab nevedl ke zvýšení kardiální toxicity, pouze k lehkému zvýšení výskytu gastrointestinálních a muskuloskeletálních nežádoucích účinků. Ve studii bylo tedy prokázáno, že při léčbě touto kombinací jsou výsledky podobné jako u pacientek léčených letrozolem s tumory HER2-negativními. Znovu tak byla doložena účinnost kombinace cílené terapie s léčbou hormonální a současně obrovský význam blokády HER2, díky níž byl eliminován vliv tohoto faktoru jako negativního prediktoru souvisícího se špatnou prognózou.

V dnešní době tedy není sebemenších pochyb, že při potvrzení HER-pozitivity imunohistochemicky 3+ nebo metodami in situ hybridizace (nejčastěji FISH, ale i CISH nebo SISH) je trastuzumab standardní součástí jakékoliv léčby (spolu s chemoterapií nebo hormonoterapií, nebo alespoň samostatně) u žen s takto charakterizovaným karcinomem prsu.

Progrese na trastuzumabu

Zdá se, že blokádu receptoru HER2 je vhodné zajistit jako trvalou, přinejmenším v paliativní léčbě metastatických nádorů, jak vyplynulo již z několika studií II. fáze. I při současné dostupnosti účinné cílené terapie je totiž riziko progrese po 1. linii paliativní léčby velmi vysoké – 84 % – a jednoznačné doporučení pro optimální léčbu další řady neexistuje. V úvahu připadá několik scénářů: 1. vzhledem k progresi při kombinované léčbě její ukončení; 2. kompletní změna léčby, tj. při nejčastěji používané kombinaci chemoterapie a trastuzumabu výměna obou těchto složek (režimu cytostatik a cíleného léčiva); nebo změna v jedné z těchto složek (pokud souhlasíme s větší důležitostí HER2-blokády než jakékoliv chemoterapie, je nasnadě zvolit jinou kombinaci cytostatik a v HER2-cílené léčbě pokračovat – důvodem je, že léčebná odpověď na chemoterapii v jakémkoliv režimu není příliš odlišná, zatímco přidání trastuzumabu znamenalo obrovský průlom v účinnosti a přínos ve smyslu zlepšení DFS i OS).

První varianta je velmi problematická, neboť řada nemocných je i nadále ve velmi dobrém celkovém stavu a přes progresi na předchozí léčbě by ve většině případů nebylo správné v další terapii nepokračovat. O nepodání klasické onkologické léčby lze kromě pacientek se zhoršením stavu nebo s laboratorními hodnotami vylučujícími další chemoterapii nebo léčbu cílenou uvažovat snad pouze v případě významné hormonální závislosti tumoru, kdy je možno další terapeutické úsilí opřít jen o samostatnou endokrinní léčbu, nebo u masivního metastatického postižení skeletu, kdy možná efektivněji než cytostatika mohou fungovat bisfosfonáty.

Druhý způsob je samozřejmě využíván mnohem častěji. Vychází z převedení na jiný režim chemoterapie a duální perorální blokády receptorů HER1 a HER2 pomocí lapatinibu, který již máme k dispozici. Jeho malá molekula působí na vnitřní, tyrosinkinázovou část těchto receptorů, což vede k zabránění fosforylaci a tím k přerušení kaskády končící proliferací nádoru. Tento postup je ovlivněn i skutečností, že některé pacientky nemusí na trastuzumab odpovědět, nebo může až u 40–50 % z nich dojít k progresi během jednoho roku.6 V běžné klinické praxi zatím není stanovení receptoru HER1 požadováno, neboť není jasná jeho role, a přinejmenším u karcinomu prsu je tudíž význam blokády HER1 sporný, což koreluje s nepřesvědčivými výsledky podávání jiného léčiva cíleného na HER1 – gefitinibu. Ve studii EGF100151, jejímž základem bylo porovnání capecitabinu a kombinace capecitabinu s lapatinibem, však bylo dosaženo významného zlepšení ve druhém z ramen. ORR činila 13,9 %, resp. 23,7 %, v OS ale výraznější rozdíly již patrné nebyly – 15,3, resp. 15,6 měsíce (HR: 0,78; p = 0,177). Studie však byla ukončena nezávislou monitorovací komisí časně z důvodu dosažení primárního cíle (TTP 18,6 vs 27,1 měsíce; HR: 0,57; p < 0,0001) již po průběžné analýze po zařazení 399 z plánovaných 528 pacientek. Následný cross-over do skupiny s lapatinibem mohl negativně ovlivnit právě OS vzhledem k podání lapatinibu i pacientkám původně léčeným pouze capecitabinem.7 Nejvyšší prospěch z přidání lapatinibu, co se týká zlepšení OS, byl při jeho podání po 1–2 režimech předchozí léčby (12,6 vs 20,0 měsíců; HR: 0,51; p = 0,009 – tj. 49% snížení rizika úmrtí), naopak při aplikaci v liniích dalších rozdíl v OS již nebyl statisticky významný (15,2 vs 16,3 měsíce; HR: 0,95; p = 0,698).

Z pohledu výsledků řady studií je však také možné – a snad i jednodušší – pokračování v blokádě HER2 trastuzumabem s výměnou pouze režimu cytostatik. Dnes je již k dispozici řada důkazů, že pokračování v trastuzumabu i po progresi je spojeno s léčebným přínosem, dokonce lze zvažovat pouze monoterapii s ukončením chemoterapie. Ve studii GBG-26 byl porovnáván capecitabin oproti jeho kombinaci s trastuzumabem po předchozí léčbě trastuzumabem v monoterapii či ve většině případů spolu s taxanem.8 V poslední analýze byl potvrzen narůstající prospěch v rameni kombinované léčby, kdy díky výrazně většímu počtu dosažených CR a PR došlo ke zlepšení celkového počtu odpovědí (ORR) z 27,0 % na 48,1 %, k prodloužení TTP z 5,6 na 8,2 měsíce (HR: 0,69; p = 0,034) a OS z 20,4 na 25,5 měsíce (HR: 0,76; statisticky zatím méně významné při p = 0,26). Probíhají však i další studie s pokračováním v aplikaci trastuzumabu po progresi onemocnění, např. mezinárodní studie III. fáze PANDORA (ML19944) a italská randomizovaná studie III. fáze THOR (Trastuzumab Halted or Retained Trial – ML18742), ve kterých je kombinace porovnávána s celou řadou používaných režimů chemoterapie. Jejich výsledky by mohly potvrdit přínos tohoto postupu, v první z nich je však již uzavřeno rameno se samostatnou chemoterapií a druhá byla pro pomalý nábor zastavena.

Pokud bychom nepřímo porovnali výsledky obou uvedených studií založených na capecitabinu a snažili se určit, zda je lepší při jeho podávání pokračovat v léčbě trastuzumabem, či uskutečnit převedení na lapatinib, z dostupných výsledků se zdá, že četnosti odpovědí i celkové přežití by svědčily spíše pro podávání trastuzumabu i v další linii paliativní léčby. Přímé srovnání však v současné době k dispozici není, a navíc studie GBG-26 byla rovněž ukončena předčasně při jen velmi pomalém zařazování nemocných.

Narůstají rovněž důkazy o možném opětovném nasazení trastuzumabu po předchozí léčbě lapatinibem.9 U silně předléčených žen (včetně adjuvance byl medián počtu linií 5 a rozmezí 2–8) po terapii antracykliny a taxany s trastuzumabem a následně podávané kombinaci lapatinibu s capecitabinem bylo dosaženo velmi dobrého výsledku opětovnou aplikací trastuzumabu v rámci kontinuální blokády HER2 s dalším, dosud většinou nepoužitým cytostatikem účinným u karcinomu prsu – nejčastěji gemcitabinem nebo vinorelbinem. Navíc se jedná o doklad univerzálnosti trastuzumabu, který lze podávat v kombinaci s jakýmkoliv systémovým lékem, a velmi dobré snášenlivosti – nebyla zaznamenána žádná významnější toxicita. Dosažený klinický prospěch téměř 50 % u takto předléčených pacientek je nutno považovat za známku přetrvávající účinnosti.

Dokladem této skutečnosti mohou být i výsledky observační prospektivní kohortové studie HERMINE, do níž byly v letech 2003–2005 zařazovány pacientky s progresí onemocnění po předchozí kombinaci obsahující trastuzumab v 1. nebo 2. linii léčby metastatického karcinomu prsu, u kterých v další řadě bylo v aplikaci trastuzumabu pokračováno i po progresi, nebo byla tato léčba ukončena. Při progresi na terapii 1. linie byl při době sledování s mediánem 24,1 měsíce PFS 10,1 proti 7,1 měsíce ve prospěch pokračování, a o účinnosti se lze přesvědčit i délkou podávání léku, která byla při pokračování léčby 24,7 měsíce vs 6,1 měsíce u pacientek s ukončením podávání trastuzumabu. Vše promítnuto do nejdůležitějšího ukazatele, tedy celkového přežití, vedlo k prodloužení jeho mediánu z 16,8 měsíce při ukončení podávání trastuzumabu v době progrese na 1. linii léčby na více než 33 měsíců od zahájení léčby (v době hodnocení nebyl medián OS dosažen; p < 0,0001), resp. ze 4,6 na 21,4 měsíce od okamžiku progrese (tedy pětinásobně; p < 0,0001). Pokud jde o další pokračování léčby trastuzumabem po progresi na léčbě 2. linie s obsahem trastuzumabu, či její ukončení, byly závěry podobné při prodloužení OS z 15,6 na 27,1 měsíce od zahájení léčby (p = 0,08), resp. z 11,0 na 15,5 měsíce od okamžiku progrese (p = 0,02). V této studii byla sledována také snášenlivost trastuzumabu, především vliv na kardiální změny. Výsledky potvrzují, že jeho kardiotoxicita je naprosto minimální, neboť v rameni s pokračujícím podáváním bylo dokonce nepatrně méně případů s poklesem ejekční frakce levé komory (EFLK) o ≥ 15 % (20,5 % vs 21,7 %), hodnot EFLK < 40 % (2,6 % vs 7,3 %), resp. < 50 % (12,7 % vs 24,4%), a dokonce i s městnavým srdečním selháním (0,9 % vs 1,4 %). Hlavní problémy tohoto charakteru v jakémkoliv podání lze tedy spatřovat především v bránění „reparativním“ změnám po aplikaci antracyklinů, které jsou bohužel většinou ireverzibilní. Poslední, zatím nepublikovaná data,10 získaná u 623 pacientek sledovaných nejméně 2 roky, upřesňují medián trvání léčby 13,3 měsíce, a při pokračování léčby po progresi v 1., 2. a 3. linii léčby činil medián TTP 10,3, resp. 9,0, resp. 6,6 měsíce a medián OS 30,3, resp. 27,1, resp. 23,2 měsíce. Tyto výsledky opravňují k pokračování v terapii trastuzumabem v klinické praxi i v případě progrese onemocnění; kardiální toxicita je přitom nadále minimální (záchyt srdečního selhání u 2,6 % pacientek, bez úmrtí na kardiální komplikace).

Jako další, alternativní možnost budou v nejbližší době dostupná novější léčiva typu T-DM1, pertuzumabu apod., která jsou již na dosah. V prvním případě byly nedávno prezentovány podrobnosti ohledně syntézy T-DM1 (nádorem aktivovaný prolék vzniklý konjugací humanizované monoklonální anti-HER2 protilátky trastuzumabu) a primárních preklinických, částečně již i klinických dat.11 Další práce, zabývající se analýzou dvou studií II. fáze s tímto léčivem12 v dávce 3,6 mg/kg po 3 týdnech po progresi na předchozí léčbě trastuzumabem, potvrdila velmi vysoký počet dosažených odpovědí v závislosti na typu vyšetření receptorů: lepších výsledků bylo dosaženo při centrálním potvrzení HER2-pozitivity (ORR 40,5 % a 33,8 %, s mediánem PFS 8,2 měsíce) a při stanovení HER2 pomocí RT-PCR (zvýšení ORR až na 50,0 % a 36,0 %). Takovým hodnotám nemůže žádný režim vyšší linie chemoterapie prakticky konkurovat. Mutace či „divoký“ typ PI3K a míra exprese PTEN přitom výsledky neovlivnily a podařilo se prokázat, že T-DM1 potencuje účinek běžných cytostatik (carboplatiny, 5-fluorouracilu nebo docetaxelu), tyrosinkinázových inhibitorů (TKI) a dalších látek.

Pertuzumab je rovněž cílen na receptor HER2/neu a vede k aktivaci protinádorové imunity založené na protilátkách, přičemž díky bránění dimerizaci receptorů může účinně blokovat signální cesty HER2/HER2 a HER2/HER3. S tímto lékem jsou již zkušenosti větší, vedle karcinomu prsu je jeho účinnost zkoumána i u NSCLC, karcinomu ovaria nebo prostaty. Na letošní konferenci ASCO byla prezentována práce dokazující, že po progresi na trastuzumabu může být účinné právě přidání pertuzumabu, kdy klinický prospěch dosahuje 50 %, což potvrdilo účinnost zjištěnou např. v předchozí studii BO 17929. Bylo doloženo, že s lepšími výsledky koreluje nízká exprese receptorů HER2 a HER3.13 Baselga a spol.14 ve své práci shrnuli výsledky dvou studií II. fáze u nemocných s progresí na režimu s trastuzumabem, které následně pokračovaly trastuzumabem v týdenním nebo třítýdenním režimu a pertuzumabem 420 mg (iniciálně 840 mg) každé 3 týdny. Studie ukazují na slibnou aktivitu biologické léčby podávané samostatně, bez nežádoucích účinků chemoterapie, přičemž tento režim bude hodnocen ve studii III. fáze (Cleopatra – docetaxel + trastuzumab ± pertuzumab v 1. linii terapie metastatického karcinomu prsu). Další studie s pertuzumabem po selhání trastuzumabu byly prezentovány v minulosti,15,16 nejčastěji opět s jeho přidáním k pokračující aplikaci trastuzumabu. S přijatelnou toxicitou v nich byl předložen důkaz o uspokojivé odpovědi (klinický prospěch 50 % s mediánem PFS 5,5 měsíce) v podobě většinou parciální remise (PR) nebo dosažené stabilizace onemocnění. Lze již však najít i práce (zatím nepokročilé, fáze Ib a II) s kombinací obou nových anti-HER2 léčiv T-DM1 a pertuzumabu po progresi na trastuzumabu (ASCO 2010).

Není možné vynechat ani kombinaci obou léčiv již registrovaných pro terapii HER-pozitivních pacientek. Ve studii EGF104900 se přidáním lapatinibu k pokračování léčby trastuzumabem zlepšila ORR z 6,9 % na 10,3 %, PFS se prodloužilo z 1,9 na 2,8 měsíce a OS z 9,0 na 11,9 měsíce v porovnání s ramenem, v němž byly pacientky léčeny samotným lapatinibem.17 Přesto byla statistická významnost omezena pouze na hodnocení klinického prospěchu (CB) a PFS (HR: 0,73; p = 0,008), kde je však minimální, a použití této kombinace se tedy nejeví z klinického a především farmakoekonomického pohledu jako relevantní. Bezpochyby však velký vliv mělo výrazné předléčení pacientek 4–5 liniemi paliativní chemoterapie, z nichž nejméně 3 obsahovaly již v předchozí době trastuzumab. Tato skutečnost tedy spíše svědčí o tom, že pokračování v trastuzumabu v dalších liniích je téměř standardní záležitostí.

Ještě méně využitelnou možností léčby metastatického karcinomu prsu bude zřejmě i kombinace trastuzumabu s lapatinibem a bevacizumabem.18 Posledně jmenovaný lék není v našich podmínkách pro léčbu HER2+ nádorů zatím schválen, přesto ve studii I. fáze napomohl v případě karcinomu prsu k překonání neúčinnosti trastuzumabu nebo lapatinibu u silně předléčených (6 předchozích režimů) žen, s dosažením CR + PR u 60 % z nich. Mezi vedlejší projevy léčby patřily především hypertenze, únava a průjem, nikoli však kardiomyopatie. Tato kombinace cílených léčiv dokládá, že overexprese HER2 je spojena se zvýšenou regulací VEGF, léčba ovšem bude příliš nákladná. Do centra pozornosti se však již dostává i podobná kombinace trastuzumabu, pertuzumabu a bevacizumabu.

Pomoci v rozhodování může systematický přehled 12 studií19 (po vyřazení dalších tří pro možné překrývání dat), prospektivních i retrospektivních. Navíc je k dispozici jedna randomizovaná studie, jejíž výsledky jednoznačně podporují pokračování v léčbě trastuzumabem, kdy po změně chemoterapie na capecitabin proti chemoterapii samotné činil rozdíl v TTP 8,2 vs 5,5 měsíce. Je však nutno přiznat, že vzhledem k pomalému náboru pacientek má tato studie menší statistickou sílu, a nemohlo tak být doloženo i signifikantní prodloužení přežití.

Pokročilý HER2-pozitivní karcinom prsu v registru

Herceptin Již několik let jsou díky spolupráci České onkologické společnosti (ČOS) a Institutu biostatistiky a analýz (IBA) nemocné léčené cílenou terapií sledovány v registrech nákladných léčiv. Cílem těchto registrů je získat přehled jak o vlastních výsledcích, tak i o problémech s indikací nebo odesíláním pacientek do komplexních onkologických center. Nedílnou součástí je také kontrola počtu léčených pacientek a predikce potřeb na další období v korelaci s incidencí a prevalencí karcinomu prsu, která by měla sloužit jako zdroj dat pro jednání s pojišťovnami o úhradě léčby. Poslední dostupná a prezentovaná hodnocení výsledků registru Herceptin konstatují, že ve skupině léčených pro metastatické onemocnění činil medián PFS 14,5 měsíce (v jednom roce 56,7 %, ve 2 letech 24,4 % a ve 3 letech 13,8 %) a medián OS dosáhl 37,7 měsíce, s počty přežívajících v jednom roce 83,9 %, ve 2 letech 51,3 % a ve 3 letech 31,2 %. Při pohledu na největší mezinárodní studie uvedené v úvodu tohoto přehledu tedy v našich podmínkách dosahujeme při podávání této cílené léčby výsledků dokonce lepších.

Lze však bohužel konstatovat přetrvávající podléčenost proti předpokládanému počtu pacientek s tímto onemocněním vhodným k léčbě trastuzumabem, která se bohužel v průběhu času nelepší. Například v roce 2007 byl lék podán u 142 žen, zatímco jejich předpokládaný počet byl 270, a v posledním hodnoceném roce 2009 bylo léčeno pro metastatický HER2-pozitivní karcinom prsu pouze 137 nemocných, zatímco podle analýz měl počet nemocných vhodných k této léčbě dosáhnout 319. Asi těžko lze předpokládat, že téměř 60 % pacientek je v natolik špatném stavu, že je u nich podání trastuzumabu vyhodnoceno jako nevhodné. Příznivě pak nevyznívají ani populační předpoklady pro rok letošní, podle kterých by se mělo objevit 828 nových pacientek s karcinomem prsu ve stadiu III a 1 862 se stadiem IV, tedy s metastatickým onemocněním. Tento počet je navíc třeba navýšit o další nemocné s relapsem nádoru léčené v minulosti, takže lze při zhruba 15% zastoupení HER2-pozitivních tumorů v celkové populaci očekávat indikaci trastuzumabu u asi 255 nových pacientek s metastatickým karcinomem prsu (data z BOD 2010).

Diskuse

V některých pracích je po selhání kombinované chemobioterapie v 1. linii zmiňován termín trastuzumab-refrakterního metastatického karcinomu. Vzhledem k tomu, že ve všech případech – tedy při pokračujícím podávání trastuzumabu, při změně léčby na lapatinib, ale i ve studiích s novými přípravky určenými k léčbě pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu (T-DM1, pertuzumab) – vycházejí ramena s aktivní cílenou léčbou signifikantně lépe, je nasnadě, že takovéto označení není správné a ani vhodné. Naopak je téměř jisté, že signální dráhu spouštěnou aktivací receptoru HER je třeba blokovat prakticky trvale.

Zajímavou otázkou je, jaká je ve skutečnosti role receptoru HER2 pro iniciaci a progresi karcinomu prsu, stejně jako zatím není jasný jeho význam pro určení odpovědi na léčbu cílenou na tento receptor.20 Takový přehled nedávno publikovali Jones a Buzdar a následně byl předložen důkaz o působení proteinu HER2 na nádorové kmenové buňky. O to větší význam by pak samozřejmě měla indikace trastuzumabu a jemu podobných látek, neboť by tak byla dokumentována jeho klinická účinnost ve fázi iniciace procesu vzniku a vývoje nejen tohoto nádorového onemocnění. Jak dokládají dosavadní výsledky, podporuje přítomnost receptoru HER2 karcinogenezi, invazivitu a metastazování alespoň částečně právě udržováním nebo dokonce zvětšováním poolu nádorových kmenových buněk.21 To by mohlo vysvětlovat účinek blokády tohoto receptoru v paliativní léčbě i v adjuvanci, zvláště když bylo Magnificem a spol. zaznamenáno, že proti ostatním buňkám nádoru je v buňkách kmenových exprese HER2 ještě vyšší.

Vzhledem k tomu, jaká je problematice karcinomu prsu věnována pozornost, lze očekávat, že bude značný tlak na vývoj dalších nových látek. U metastatického karcinomu prsu již byla prezentována řada prací s léčivy podobného účinku, např. neratinibem nebo tanespimycinem (zde opět v kombinaci s trastuzumabem). Jejich hodnocení je však zatím poněkud předčasné.

Závěr

Terapie metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu je založena od svého počátku na trastuzumabu, který má jako jediný dostatek dat pro 1. linii léčby a měl by být vždy její součástí – ať již v monoterapii, nebo v kombinaci s prakticky jakýmkoliv cytostatikem nebo režimem chemoterapie. Lze jej podávat konkomitantně i s hormonálními preparáty. Jak dokazují další studie, je možné v jeho aplikaci pokračovat i při progresi onemocnění ve 2. a další linii paliativní léčby, přičemž dosažená účinnost by měla být přibližně srovnatelná s další využívanou možností, kterou je převedení na jiný lék cílený na HER receptory – TKI lapatinib. Tato alternativa je schválena v případě selhání trastuzumabu po předchozí expozici antracyklinu a taxanu. Pokud při jeho podávání dojde k další progresi, lze od návratu k trastuzumabu očekávat prospěch spojený s delším přežitím, což svědčí pro výhodnost trvalého zablokování signálních drah spojených (zřejmě alespoň částečně) s receptorem HER2 v celém průběhu onemocnění. V blízké budoucnosti v této indikaci nejspíše přibudou další léčiva – T-DM1, pertuzumab a nejspíše i řada novějších.
Otázkou je, zda budou dosahovat účinku trastuzumabu, neboť zatím se uplatňují hlavně v kombinaci s tímto lékem po zjištění nádorové progrese. Přesto vzhledem k nákladům spojeným s takovou léčbou nebude zřejmě ve dvoj- nebo dokonce v trojkombinaci cílených léčiv možno spatřovat budoucnost, pokud nebudou doloženy výrazně zlepšené dlouhodobé léčebné výsledky.

Literatura

  1. Pietras RJ, Pegram MD, Finn RS, et al. Remission of human breast cancer xenografts on therapy of humanised monoclonal antibody to HER2 receptor and DNA-reactive drug. Oncogene 1998;17:2235–49.
  2. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783–92.
  3. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005;23:4265–74.
  4. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009;27:5529–37.
  5. Huober J, Fasching P, Paepke S, et al. Letrozole in combination with trastuzumab is superior to letrozole monotherapy as first-line treatment in patients with hormone-receptor-positive, HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) – results of the eLEcTRA Trial. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009, P4094.
  6. Huang Z, Brdlik C, Jin P, et al. A pan-HER approach for cancer therapy: background, current status and future development. Expert Opin Biol Ther 2009;9:97–110.
  7. Cameron D, Casey M, Press M, et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533–43.
  8. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: A German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 Study. J Clin Oncol 2009;27:1999–2006.
  9. Spazzapan S, Crivellari D, Tumolo S, et al. Retreatment with trastuzumab after progression on lapatinib-based therapy in heavily pretreated HER2-positive metastatic breast cancer: A monoinstitutional experience. J Clin Oncol 2010;28(Suppl):Abstract 1082.
  10. Extra JM, Antoine EC, Vincent-Salomon A, et al. Efficacy of trastuzumab in routine clinical practice and after progression for metastatic breast cancer patients: The Observational Hermine Study. Oncologist 2010 Jul 29. [Epub ahead of print]
  11. Niculescu-Duvaz I. Trastuzumab emtansine, an antibody-drug conjugate for the treatment of HER2+ metastatic breast cancer. Curr Opin Mol Ther 2010;12:350–60.
  12. LoRusso P, Krop IE, Burris HA III, et al. Quantitative assessment of diagnostic markers and correlations with efficacy in two phase II studies of trastuzumab-DM1 (T-DM1) for patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) who had progressed on prior HER2-directed therapy. 2010 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 2010;28 (Suppl):7s(Abstract 1016).
  13. Cortes J, Baselga J, Fumoleau P, et al. Pertuzumab and trastuzumab: Exploratory biomarker correlations with clinical benefit in patients with metastatic HER2-positive breast cancer. 2010 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 2010;28(Suppl):7s(Abstract 1066).
  14. Baselga J, Imadalou K, Paton V, et al. Efficacy, safety and tolerability of dual monoclonal antibody therapy with pertuzumab + trastuzumab in HER2+ metastatic breast cancer patients previously treated with trastuzumab. San Antonio Breast Cancer Symposium 2008, Abstract 3138.
  15. Fumoleau P, Wardley A, Miles D, et al. Safety of pertuzumab plus trastuzumab in a phase II trial of patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer which had progressed during trastuzumab therapy. San Antonio Breast Cancer Symposium 2007, Abstract 73.
  16. Baselga J, Gelmon KA, Verma S, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010;28:1138–44.
  17. O’Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H, et al. A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. ASCO Annual Meeting 2008, Abstract 1015 and presentation.
  18. Falchook GS, Moulder S, Wheler JJ, et al. Combination of trastuzumab, lapatinib, and bevacizumab in HER2+ breast cancer and other malignancies. Breast Cancer Symposium 2009, Abstract 244.
  19. Alice Mannocci, Emma De Feo, Chiara de Waure, et al. Use of trastuzumab in HER2-positive metastatic breast cancer beyond disease progression: a systematic review of published studies. Tumori 2010;96:385–91.
  20. Jones KI, Buzdar AU. Evolving novel anti-HER2 strategies. Lancet Oncol 2009;10:1179–87.
  21. Korkaya H, Paulson A, Iovino Fet al. HER2 regulates the mammary stem/progenitor cell population driving tumorigenesis and invasion. Oncogene 2008;27: 6120–30.

Související články

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.