Nákladová efektivita trastuzumabu ve světle nejnovějších poznatků

Trastuzumab významně změnil prognózu pacientek s karcinomem prsu a HER2-pozitivitou. Dříve byla HER2-pozitivita považována za negativní prognostický faktor, což se příchodem trastuzumabu změnilo – nejprve u pacientek s metastazujícím karcinomem a posléze rovněž u pacientek v adjuvantní fázi terapie. Mezi biologickými léky v onkologii nabývá poměr nákladů a přínosů u pacientek v časné fázi/adjuvanci karcinomu prsu velmi přijatelných hodnot.

PDF verze
Ve speciální příloze časopisu Farmakoterapie, ročník 6, říjen 2010 s názvem Biologická léčba HER2-pozitivních nádorů byly publikovány i další práce.

Úvod

Vstup nových a nákladných biologických léků zejména do léčby solidních nádorů vyvolává celou řadu otázek k diskusi. Jaké jsou přijatelné náklady pro plátce zdravotní péče? Kde leží ochota platit za farmaceutické inovace? A jaký medicínský přínos musí tyto nové léky prokázat, aby se kvalifikovaly do hrazených terapeutických schémat? Pravidla pro hodnocení nových technologií (HTA – health technology assessment) se zpřísňují a není výjimkou, že některé nové biologické léky jsou HTA agenturami odmítány. V tomto světle je zajímavé se opětovně podívat na trastuzumab, který je z dnešního pohledu prototypem cílené biologické léčby.

Trastuzumab v terapii karcinomu prsu

Trastuzumab významně změnil prognózu pacientek s karcinomem prsu a HER2-pozitivitou. Dříve byla HER2-pozitivita považována za negativní prognostický faktor, což se příchodem trastuzumabu změnilo – nejprve u pacientek s metastazujícím karcinomem a posléze rovněž u pacientek v adjuvantní fázi terapie. Mezi biologickými léky v onkologii nabývá poměr nákladů a přínosů u pacientek v časné fázi/adjuvanci karcinomu prsu velmi přijatelných hodnot. V hodnocení NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) činí náklady na jeden získaný QALY (quality-adjusted life year) 18 000 GBP. Tato hodnota je hluboce pod hranicí akceptovatelnosti, která je pro Anglii a Wales v rozmezí 25 000 až 35 000 GBP/QALY.

Nedávno publikovaná práce si kladla za cíl zjistit, jaký je rozdíl v prognóze pacientek s HER2-negativitou a pacientek s HER2- -pozitivitou léčených či neléčených trastuzumabem. Jednoroční data o přežití ukazují, že nejlépe jsou na tom pacientky s HER2- -pozitivním karcinomem prsu, které byly léčeny trastuzumabem, s mírou přežívání ve výši 86,6 % (95% CI: 80,8–90,8 %). Pro pacientky s HER2-negativním nálezem je srovnatelná hodnota 75,1 % (95% CI: 72,9–77,2 %) a pro pacientky s HER2-pozitivním nálezem neléčené trastuzumabem 70,2 % (95% CI: 60,3–78,1 %). Přímé srovnání ukazuje, že ženy s HER2-pozitivitou léčené trastuzumabem mají o 44 % nižší riziko úmrtí ve srovnání s ženami s nálezem HER2-negativity (hazard ratio [HR] 0,56; 95% CI: 0,45–0,69; p < 0,0001).1

Trastuzumab v terapii karcinomu žaludku

Novou indikací, pro kterou byl trastuzumab registrován, je karcinom žaludku – onemocnění s velmi špatnou prognózou a také diagnóza, ve které dosud neexistuje dostupná cílená, resp. biologická terapie. Průměrné pětileté přežití je ve stadiu generalizovaného onemocnění jen mezi 5 a 20 %, s mediánem celkového přežití jen kolem jednoho roku. Ve studii ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer) bylo 594 pacientů se zvýšenou expresí proteinu HER2 léčeno trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií, nebo samotnou chemoterapií; chemoterapie byla založena na kombinaci cisplatina + 5-fluorouracil nebo cisplatina + capecitabin. Ve skupině trastuzumabu byl medián celkového přežití 13,8 měsíce (95% CI: 12–16) a ve skupině samotné chemoterapie 11,1 měsíce (95% CI: 10–13; hazard ratio 0,74; 95% CI: 0,60–0,91; p = 0,0046).2

Evropská léková agentura (EMA – European Medicines Agency) registrovala trastuzumab pro podskupinu pacientů, kteří měli z léčby trastuzumabem největší prospěch. Medián celkového přežívání u pacientů s vysokou expresí HER2 (IHC2+/FISH– nebo SISH-pozitivní nebo IHC3+) byl 16 měsíců oproti 11,8 měsíce na klasické chemoterapii.

Z pohledu farmakoekonomiky nabízí trastuzumab v této indikaci několik zajímavých zamyšlení. Přestože jeho úhradový status je v současné době ve většině evropských zemí teprve projednáván a nákladová efektivita a dopad na rozpočet jsou předmětem podrobného hodnocení, již nyní je možné říci, že prodloužení přežití o 4,2 měsíce ve srovnání se současným standardem chemoterapie metastazujícího karcinomu znamená významný klinický pokrok. Data o celkovém přežití ještě nejsou zcela zralá (délka sledování ve skupině trastuzumabu byla 18,6 měsíce), ale v rámci diagnózy, kde je při současné léčbě medián celkového přežití kolem jednoho roku, se jedná o přibližně 30% prodloužení očekávané délky života. Nevýhodou pro výsledný poměr nákladů a přínosů trastuzumabu je, že komparátorem je poměrně levná chemoterapie. Výsledný poměr nákladů za rok získaného života nebo QALY tak bude i přes významné prodloužení mediánu celkového přežití poměrně vysoký. Zde mají výhodu ta biologická léčiva, která přicházejí do diagnózy, kde je již jiná nákladná terapie hrazena. Rozdíly v nákladech ve srovnání s komparátorem jsou v takovém případě výrazně nižší. Pro první biologikum je farmakoekonomická laťka nastavena vždy výše než pro druhé, třetí a další. Protože byl trastuzumab podáván jako add-on terapie, je na straně nákladů výše nákladů na léky v rameni komparátoru nulová – tedy žádné náklady. Protože dojde ke snížení výskytu rekurence onemocnění, náklady na podpůrnou a paliativní terapii pravděpodobně v rameni trastuzumabu mírně poklesnou, což ale náklady na tento cílený biologický lék nevykompenzuje.

Další poučnou lekcí je hledání takové populace, která bude mít z dané léčby co největší prospěch. Přestože rozdíly v celkové populaci ITT (intention to treat) jsou statisticky i klinicky významné, EMA doporučila registraci pro pacienty s největším rizikem, a také největším očekávaným prospěchem z léčby. Tím se uvažování registrační agentury přibližuje způsobu myšlení institucí, které hodnotí HTA nebo nákladovou efektivitu. Implicitně takové doporučení vede ke zlepšení poměru mezi náklady a přínosy, jež bude v mnoha zemích rozhodovat o zařazení do hrazené péče.

Velmi čerstvé je rozhodnutí NICE z 29. 9. 2010, který doporučuje použití trastuzumabu v kombinaci s cisplatinou a capecitabinem nebo fluorouracilem u pacientů, kteří doposud nebyli pro metastazující karcinom žaludku léčeni a kteří mají nejvyšší expresi HER proteinu, vyjádřenou imunohistochemickou pozitivitou stupně 3 (IHC3+). Zajímavé je, že nejprve byla v červnu 2010 žádost zamítnuta, pro nepříznivý poměr nákladů a přínosů. Náklady na jeden QALY se podle různých scénářů pohybovaly kolem 50 000 GBP. V rámci přehodnocení byly prezentovány výsledky pro nejrizikovější skupinu pacientů (IHC3+), kde byl medián celkového přežití ve skupině trastuzumabu 18 měsíců ve srovnání s 12,4 měsíce ve skupině chemoterapie (rozdíl 5,6 měsíce). Pro tuto subpopulaci byla také provedena nová analýza nákladové efektivity s náklady na jeden QALY ve výši cca 43 000 GBP. Přestože tato hodnota leží mimo akceptovatelné rozmezí (20 000–30 000 GBP/QALY), hodnotící komise NICE uplatnila pravidla pro tzv. „end-of-life treatments”, která byla nedávno adoptována a umožňují změkčit farmakoekonomická pravidla pro léčebné postupy u pacientů s vysokým rizikem mortality a krátkou očekávanou dobou života. Trastuzumab u metastazujícího karcinomu žaludku splnil všechny tři podmínky aplikace těchto pravidel. Je určen pro pacienty s krátkou dobou očekávaného přežití (méně než 24 měsíců), zároveň přináší šanci na prodloužení přežití alespoň o 3 měsíce a je určen pro malou populaci pacientů.

Kolik jsme ochotni platit za inovace?

Farmakoekonomické analýzy vždy pracují na jedné straně s náklady a na druhé straně s přínosy nové léčebné intervence ve srovnání s alternativní léčbou. Rozhoduje poměr rozdílu nákladů a přínosů ve srovnání s dosud standardní terapií. Hovoříme o přírůstkové analýze nákladů a přínosů (ICER – incremental cost-effectiveness ratio). Drtivá většina všech nových léčiv je nákladnějších, ale zároveň účinnějších než stávající léčba. Protože realitou jsou omezené rozpočty na zdravotní péči, stojí každý zdravotní systém, který vážně aplikuje výsledky farmakoekonomických analýz do rozhodovacího procesu, před otázkou, kolik si může dovolit zaplatit za zdravotní přínos nové terapie. Ten bývá nejčastěji měřen jako QALY, což je parametr sdružující prodloužení života a jeho kvalitu.

V rámci vyspělého světa se jen v málokteré zemi explicitně hovoří o tom, kde tato hranice leží. V Evropě se takto přímo k problematice postavila jen Velká Británie a Slovensko. V tabulce 1 je uveden přehled zemí, ve kterých je tzv. hranice ochoty platit známa.

V případě, že inkrementální náklady na jeden QALY jsou pod touto hranicí, nové léky jsou zařazovány do systému hrazené péče, nebo alespoň mají vysokou pravděpodobnost, že budou zařazeny. Pokud náklady na QALY vysoce přesahují tuto hranici, mají zvýšenou pravděpodobnost, že budou odmítnuty. Do rozhodovacího procesu však vstupují ještě jiné parametry, které ovlivňují konečné rozhodnutí. Jedním z parametrů je, zda existuje účinná alternativní terapie – a tam, kde taková terapie není (např. orphan drugs), je ochota hradit novou technologii vyšší. Jiným parametrem je závažnost daného onemocnění a riziko úmrtí – při větším ohrožení života je opět pravděpodobnost hrazení dané péče vyšší. V neposlední řadě rozhoduje nákladnost nové terapie a celkový dopad na rozpočet pro celou léčenou populaci. Protože rozpočty plátců jsou vždy omezené, při vyšším dopadu na rozpočet jsou obavy z finanční náročnosti a ochota platit nižší. Z těchto důvodů asi nikdy nebude hranice ochoty platit vypadat jako bodová hodnota, ale bude se pohybovat ve zvoleném rozmezí, jak ukazuje obrázek 1 pro situaci ve Velké Británii.3

V České republice zatím diskuse o takové hranici intenzivně neprobíhá, přestože zhodnocení nákladové efektivity je ze zákona při správním řízení o ceně a úhradě povinné. Nejjednodušším přístupem je aplikovat metodiku WHO a Světové banky, která doporučuje toto rozmezí mezi dvojnásobkem a trojnásobkem HDP na jednoho obyvatele. Tento postup má ekonomický smysl, protože bohatší země jsou schopny dávat vyšší prostředky na zdravotní péči. Pro Českou republiku by to znamenalo rozmezí 600 000 – 900 000 Kč za QALY.

Závěr

Trastuzumab byl jedním z prvních cílených léčiv v onkologii, kterým se dnes trochu nepřesně říká biologická léčba. Proto je možné na jeho příběhu vysledovat několik určujících trendů. Trastuzumab také zatím jako jedno z mála biologik prokázal účinnost nejen v terapii metastazujícího onemocnění, ale také v časném stadiu v rámci adjuvantní léčby. V této indikaci je navíc nákladově efektivnější, tedy s výhodnějším poměrem nákladů a přínosů, než v indikaci generalizovaného onemocnění. Nyní přichází nová indikace, karcinom žaludku, kde je trastuzumab první cílenou a biologickou terapií. Výsledky klinických studií dávají poměrně velkou naději, že se dostane mezi hrazené postupy. Zde ale musíme vyčkat provedení farmakoekonomických analýz a komplexního HTA od renomovaných agentur.

Literatura

  1. Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol 2010;28:92–8.
  2. Bang YJ, Van CE, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in Combination With Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone for Treatment of HER2-Positive Advanced Gastric or Gastro- Oesophageal Junction Cancer (ToGA): a Phase 3, Open-Label, Randomised Controlled Trial. Lancet 2010;376:687–97.
  3. Rawlins MD and Culyer AJ. National Institute for Clinical Excellence and Its Value Judgments. Br Med J 2004;329:224–7.

Související články

Na přelomu roku schválila VZP změnu v systému úhrady HER2 portfolia, ve kterém jdou náklady na léčbu přímo za pacientem. Zeptali jsme se, co tato změna ve způsobu úhrady znamená pro management nemocnic a pro primáře Komplexního onkologického centra.  

Během aplikování léčby tradiční intravenózní infuzí musí pacienti trávit hodně času v nemocnicích. Nová podkožní forma zjednodušuje podávání Herceptinu a zvyšuje komfort pacientů a také zdravotnického personálu. Subkutánní forma využívá technologie vyvinuté společností Halozyme Therapeutics, Inc., která přechodně a reverzibilně rozkládá hyaluronan, substanci podobnou gelu, jež tvoří bariéru mezi buňkami podkoží. Tím je 5 ml objemu subkutánní formy  Herceptinu rychle rozptýleno a absorbováno větší plochou. Mechanismus podkožního podání ukazuje video.    

Má-li být indikována léčba přípravky Herceptin, Perjeta a Kadcyla je nutné vyšetření HER2/neu (IHC a/nebo ISH) provést v některé z referenčních laboratoří.