Kadcyla- nejnovější cílený lék ze skupiny HER

Přednášející představuje nejnovější lék ze skupiny HER2, trastuzumab emtansin, jež byl registrován na základě výsledků studie EMILIA, v níž byl porovnáván se standardním režimem kapecitabin + lapatinib. Studie dokládá, že přípravek Kadcyla je významně účinnější a lépe tolerován, než kombinace lapatinibu a kapecitabinu. Studie EMILIA také doložila účinnost anti HER2 léčby po předchozím selhání trastuztumabu.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne, dámy a pánové. Já bych navázal na předchozí sdělení. Jak jsme již slyšeli, příchod anti-HER-2 léčby vlastně změnil průběh onemocnění u nemocných postižených HER-2 pozitivním karcinomem prsu. A my ty změny máme vždycky spojené s nějakými konkrétními případy. Já bych toto mohl ilustrovat na případu nemocné, která přišla v září 2003 s ikterem, měla bilirubin 224 mikromolů na litr, tady při tom převádění se ztratil ten řecký symbol. Ona přišla ke gastroenterologovi, který indikoval zavedení stentu a vlastně až při tom, jak byla přijímána k tomu zavedení stentu, při vyšetření zjistili, že má prs infiltrovaný nádorem. Histologicky byl potvrzen HER-2 pozitivní hormonálně independentní karcinom prsu. Následně byly zobrazovacími metodami kromě těch jaterních metastáz, které byly mezitím - protože jak přišla s tím ikterem, tak jí udělali dříve ultrazvuk břicha, než udělali klinické vyšetření, takže to stihli ještě histologicky ověřit, tu jaterní metastázu. Takže kromě té již histologicky ověřené jaterní metastázy se našly metastázy ve skeletu. Kdyby ta nemocná přišla 5 let předtím, asi by její osud byl velmi žalostný. Nicméně ona přišla už v době, kdy byla k dispozici anti-HER-2 léčba, takže poté, co jsme potvrdili tu expresi, nejprve začala léčbou doxorubicinu s paclitaxelem, pak dostala trastuzumab s paklitaxelem. Došlo ke kompletní remisi klinické a radiologické. A co je na této nemocné neobvyklé, nemocná s histologicky verifikovanou jaterní metastázou karcinomu prsu po systémové léčbě 10 let stále žije, stále je bez recidivy onemocnění a dostává stále trastuzumab. Bohužel tento případ je výjimečný. A já jsem od té doby měl desítky nemocných a pouze u jedné nebo dvou dalších jsem pozoroval něco podobného. Většina nemocných dříve nebo později zrelabuje a my musíme těmto nemocným něco nabídnout. A je dobré, že tak jako jsme měli trastuzumab, máme další lék trastuzumab emtansin, který znamená i pro tyto nemocné další naději. Trastuzumab emtansin neboli T-DM1 neboli firemním názvem Kadcyla je konjugát trastuzumabu, ke kterému je kovalentně přes thioesterovou sloučeninu navázán derivát maytansinu emtansin neboli DM1. Ta molekula trastuzumab emtansinu po vazbě na HER-2 je internalizována a v lysozomech je pak přerušena ta kovalentní vazba, uvolňuje se vlastně cíleně v té nádorové léčbě maytansin nebo ten derivát maytansinu emtansin, který působí jako mitotický jed. Samotný emtansin je vysoce toxický a teprve navázání na tu protilátku vlastně umožní podání tohoto léku. Studie první a druhé fáze s trastuzumab emtansinem byly velmi nadějné. Byly to všechno nemocné hodně předléčené, kde byly ve vysokém procentu pozorovány objektivní odpovědi i kontrola onemocnění. Takže samozřejmě dalším logickým krokem ve vývoji bylo testování v třetí fázi a tento lék byl testován ve studii EMILIA, kde byl srovnáván trastuzumab emtansin s tehdy standardní léčbou, lapatinibem s kapecitabinem. Čili s režimem, se kterým máme také zkušenosti. Co se týče objektivní odpovědi, ta byla statisticky významně vyšší u nemocných léčených trastuzumab emtansinem, 44 procent oproti 31 procentům. Bylo zde i statisticky významné prodloužení odpovědi. Vidíte, že ty Kaplan-Meierovy křivky se zde jednoznačně rozcházejí. Co se týče toho primárního parametru, primárního cíle studie, který byl sledován, ve studii EMILIA bylo prokázáno statisticky významné prodloužení mediánu doby do progrese zhruba o 3 měsíce. Vidíte, že tyto křivky se rozcházejí a stále zůstávají separovány i po 24 měsících. Důležité je si uvědomit, že vlastně i po těch 2 letech zhruba třetina nemocných léčených T-DM1 je bez progrese, což je nepochybně významné. V současné době u studií většinou neočekáváme, že prodloužíme celkové přežití, zejména v takové indikaci, jako je karcinom prsu, kde máme celou řadu dalších možností léčby. Nicméně zde ve studii EMILIA bylo patrné statisticky významné prodloužení přežití, kde ten medián byl prodloužen zhruba z 25 měsíců na téměř 31 měsíců. Čili bylo zde prodloužení celkového přežití téměř o půl roku, které bylo statisticky vysoce významné. Tady je třeba si opět si uvědomit, že v této studii vlastně po těch 3 letech nám kolem 40 procent nemocných dále přežívá. Samozřejmě když máme lepší lék, tak většinou očekáváme, že každé zlepšení výsledků bude za nějakou cenu, za cenu vyšší toxicity. V tomto případě je tomu spíše naopak, protože pokud srovnáme toxicitu kombinace kapecitabinu s lapatinibem, což jsou dva léky, které mají každý své spektrum toxicity, s lékem, který je vlastně konjugátem, čili je to cílený lék, tak ta toxicita vyznívá zcela jednoznačně ve prospěch T-DM1. Zatímco u kombinace kapecitabinu s lapatinibem bylo pozorováno vysoké procento toxických efektů třetího stupně a vyššího, jako je průjem, Hand-foot syndrom, které obtěžují ty nemocné, vlastně ty toxicity v tom rameni s T-DM1 byly víceméně laboratorní. Jako byla trombocytopenie, vzestup ALT, AST, anémie. Samozřejmě jakmile se objeví účinný lék, ten vývoj pokračuje. Ten vývoj pokračuje ve smyslu použití tohoto léku v první linii. Proběhla studie MARIANNE, kde budeme snad mít brzy k dispozici výsledky. Zkoušel se tento lék i po selhání předchozí léčby, jak trastuzumabem, tak lapatinibem, ve studii THE3REZA. A v současné době probíhá i studie u nemocných po neoadjuvantním režimu s trastuzumabem, kde nebylo dosaženo kompletní odpovědi, studie KATHERINE. Ta je otevřena na řadě pracovišť České republiky včetně našeho pracoviště, takže my máme možnost nemocným, které neměly patologickou kompletní odpověď po té neoadjuvanci u HER-2 pozitivního karcinomu prsu, kde víme, že ta jejich prognóza není dobrá, jim můžeme nabídnout tuto studii, kde je srovnáván právě T-DM1 s trastuzumabem. Co si říci závěrem? Trastuzumab je významně účinnější a lépe tolerován než kombinace lapatinibu a kapecitabinu. Pozitivní výsledek studie EMILIA dokládá účinnost anti-HER-2 léčby i po předchozím selhání trastuzumabu. My vlastně dáváme trastuzumab, jenom o něco modifikovaný. V současné době vidíme, že metastatický HER-2 pozitivní karcinom prsu se z onemocnění, které bylo dříve rychle fatální, mění spíše na chronické onemocnění. Ty nemocné léčíme celou řadu let. Vzhledem k tomu, že to je molekula, která má potenciál měnit prognózu těchto nemocných, je nutné, abychom ji měli co nejdříve k dispozici. My jsme měli před 6 týdny možnost se sejít i s plátci na toto téma. A zdá se, že brzy se naskytne možnost tuto molekulu nabídnout i pacientkám u nás. Já jsem si také připravil 2 otázky, ve kterých bych otestoval Vaši pozornost v této postprandiální době. První otázka se týká studie EMILIA. Prodloužení mediánu přežití ve studii EMILIA bylo 2 měsíce, 3 měsíce, 4 měsíce, 6 měsíců nebo prodloužení nebylo statisticky významné, bylo pozorováno jen významné prodloužení doby do progrese. Můžete hlasovat. Tak většina dávala pozor, skutečně to prodloužení bez jedné desetiny měsíce bylo 6 měsíců. Ještě mám jednu otázku. Nemocná, 39 let, hormonálně independentní karcinom prsu, vysoká exprese HER-2, potvrzená FISH, podány 4 cykly AC, následně kombinace paclitaxel, trastuzumab. Dosaženo parciální odpovědi, následně udržovací terapie trastuzumabem. Nyní progrese metastatického postižení jater. Nově solitární metastáza plic. Tak v ideálním světě, přesuňme se o 6 měsíců dopředu, jakou léčbu zvolíme ve druhé linii? Lapatinib s kapecitabinem, přidání docetaxelu a pertuzumabu k trastuzumabu, radiofrekvenční ablace progredujících jaterních lézí na resekce plicní metastázy a trastuzumab emtansin. Takže jsem tady nemluvil nadarmo. První odpověď, to jsou realisté, kteří nedoufají, že to tady budeme mít k dispozici. Co se týče druhé odpovědi, pro to chybí data, takže tam bychom to asi těžko zdůvodňovali a obhajovali. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2014 - webcast.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Inovace v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu - webcast, BOD 2014.

Související články

Prezentace, přednesená na ESMO 2012 představuje aktualizované výsledky celkového přežití ve studii fáze 3 EMILIA s trastuzumab emtansinem (TDM-1) vs kapecitabinem a lapatinibem u HER2-pozitivního lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. 

Sdělovat diagnózu pacientce s metastatickým karcinomem prsu není snadné. Nicméně v případě HER2 pozitivního karcinomu prsu lze pacientce poskytnout naději, která je spojena se zlepšením výsledků biologické cílené léčby. Jak cílená léčba ovlivňuje životy pacientek a jejich rodin.

Prezentace představuje složení T-DM1, strukturu molekuly, přehled katabolismum a metabolismu a farmakokinetické analýzy a funkce.