Když dva táhnou za jeden provaz aneb Jak individualizovat léčbu revmatoidní artritidy

Přehrajte si článek jako podcast

Kolik vašich pacientů s revmatoidní artritidou se aktuálně podílí na společném rozhodování o managementu terapie a jejích cílech?“ Tuto otázku položila účastníkům satelitního sympozia společnosti Roche, které bylo součástí odborného programu letošního kongresu EULAR, prof. Andrea Rubbert-Rothová z Universität zu Köln v Německu. Ukázalo se, že v téměř polovině ordinací je to maximálně 40 % nemocných. A jak byste odpověděli vy?

Převzato s laskavým souhlasem z přílohy Zdravotnických novin 14, 2014, Kongresový list 6, 2014

„Revmatologové nemusejí vždy vnímat preference léčby svých pacientů. Navíc neustále se rozšiřující armamentarium biologických léků může přispívat k tomu, že rozhodování o terapii je v klinické praxi stále složitější – pacienti i lékaři čelí tomu, zda a kdy by měla být zahájena, upravena nebo ukončena,“ zdůraznila prof. Rubbert-Rothová s tím, že personalizovaný přístup k volbě terapie může optimalizovat klinické výsledky, minimalizovat rizika a maximalizovat nákladovou efektivitu.

Pacienti nemají být informováni jen tehdy, pokud se zeptají

Tomu, jak aktivně zapojit pacienta do managementu revmatoidní artritidy (RA), zvýšit jeho spokojenost, zlepšit adherenci k léčbě a dosáhnout lepších klinických výsledků, se věnovala Dr. Cécile Gaujoux-Vialaová z Université Montpellier 1, Nîmes, Francie. Za základní prvky pro sdílené rozhodování označila znalosti pacienta o benefitech, rizicích i nákladech terapie, explicitní podporu lékaře, jeho pochopení, že pacient má odpovědnost za své zdraví a že má právo i chuť hrát aktivní roli. Dále dostatek času ze strany lékaře a povědomí nemocného o volbě léčby. „Rozhodně by se nemělo stávat, že pacient řekne ‚myslel jsem, že jsem musel udělat to, co doktor chtěl, abych udělal...‘,“ zdůraznila Dr. Gaujoux-Vialaová.

Poté se obrátila na lékaře v publiku s otázkou, kolik jejich pacientů s RA chce být plně informováno o rizicích souvisejících s léčbou a alternativních terapeutických možnostech. Přibližně 44 % odpovědělo, že je to méně než polovina, 31,6 % pak uvedlo, že jsou to více než tři čtvrtiny. V této souvislosti Dr. Gaujoux-Vialaová uvedla, že z průzkumu mezi americkými pacienty s RA vyplynulo, že 89 % z nich chce být informováno o špatných zprávách týkajících se léčby, znát všechny nežádoucí účinky léků i všechny jiné terapeutické možnosti a rovněž se domnívají, že by neměli být informováni pouze tehdy, když se zeptají. Polovina účastníků sympozia uvedla, že více než 60 % jejich pacientů se obává možných negativních důsledků terapie revmatoidní artritidy.

„Ukazuje se také, že nežádoucí účinky, jako jsou vyrážka, silná nevolnost, zvracení či průjem, považuje mnoho nemocných za méně přijatelné než některé komplikace potenciálně ohrožující život,“ upozornila Dr. Gaujoux-Vialaová s tím, že lidé s „méně závažnými“ nežádoucími účinky si častěji sami snižují předepsané dávky léků a mají horší kontrolu choroby. „Tyto zdánlivě drobné příhody nejsou pouze nepříjemné, ale mají i významné léčebné důsledky,“ dodala.

Kolik pacientů s RA, kteří jsou léčeni kombinací biologik a léků modifikujících chorobu (DMARDs), je někdy non-adherentních k předepsaným DMARDs? Tak zněla další otázka směřující k účastníkům sympozia – tři čtvrtiny uvedly, že je to méně než polovina. „Údaje z americké prospektivní studie pacientů s RA však naznačují, že pouze pětina vykázala nejméně 80% adherenci k terapii DMARDs. Tito jedinci měli nižší hodnoty skóre aktivity choroby DAS28 i rentgenové progrese během 24 měsíců ve srovnání s non-adherentními pacienty. Zdá se tedy, že nedodržování léčby bývá v praxi podceňováno,“ uzavřela Dr. Gaujoux-Vialaová.

Vy máte znalosti, my osobní zkušenosti

Pohledem pacientů se na sdílené rozhodování o terapii RA podívala Katerina Koutsogiannisová, prezidentka Arthritis Foundation of Crete. „Mnoho nemocných, zejména těch mladších a s chronickými onemocněními, chce být více zapojeno do managementu léčby,“ řekla úvodem. Lékaři by měli svým pacientům nejen pomoci pochopit jejich diagnózu a nutnost léčby, ale mj. také společně definovat možné výsledky, diskutovat o rozumných očekáváních a odsouhlasit primární cíle terapie.

Poté K. Koutsogiannisová představila výsledky dotazníkového šetření zaměřeného na užití metotrexátu (MTX) mezi členy Association of Patients with Rheumatic Disease of Crete. Studie se účastnili pacienti s RA (88 % tvořily ženy), kteří dostávají nebo dříve užívali MTX – v převážné většině perorálně –, 30 % v dávce ≤ 10 mg za týden, 55 % společně s biologickou léčbou. „Z výsledků vyplynulo, že 26 % nemocných hlásilo alespoň jednou vynechání dávky MTX v průběhu nejméně 6 měsíců – a to z vlastní iniciativy, tedy bez konzultace se svým lékařem,“ upozornila K. Koutsogiannisová. Dodala, že nejčastějším důvodem k vynechání dávky bylo, že pacient zapomněl. Nežádoucí účinky léčby MTX byly zaznamenány u 84 % pacientů, nejčastěji šlo o vypadávání vlasů (70 %), únavu (55 %), malátnost (38 %), kožní problémy (32 %) a orální ulcerace (30 %). Mezi nežádoucí reakce hodnocené jako nejzávažnější patřily sexuální problémy, závratě a únava. A právě z důvodu nežádoucích účinků přestaly užívat MTX téměř tři čtvrtiny nemocných. Své vystoupení K. Koutsogiannisová zakončila tímto konstatováním: „Vy, lékaři, máte znalosti, my pacienti zase osobní zkušenosti s nemocí, se kterou žijeme. Měli bychom si proto navzájem naslouchat.“

RA: Tocilizumab je efektivní v monoterapii...

Jak identifikovat správnou léčbu pro správného pacienta? Na to hledal odpověď prof. Ernest Choy z Cardiff University ve Velké Británii. Nejprve prezentoval kazuistiku ženy středního věku s rodinnou anamnézou RA, u které se před déle než třemi roky objevila polyartikulární RA - silná bolest a otok několika kloubů, extrémní únava, špatná kvalita života. Radiografická analýza neprokázala přítomnost erozí při diagnóze, laboratoř ukázala vysoké hodnoty CRP i ESR a séropozitivitu pro revmatoidní faktor (RF) a protilátky IgG proti cyklickému citrulinovanému peptidu (ACCP). Zahájena byla terapie MTX, na kterou však pacientka neodpověděla, její stav se zhoršoval i po switchování léčby na hydroxychlorochin + sulfasalazin. „Na stupnici od 1 do 10, v jak velkém riziku rychlé progrese onemocnění je podle vás tato žena?“ otázal se publika prof. Choy. Dvě třetiny odpověděly, že je ve vysokém riziku (stupeň 7–10). Zajímavé byly také odpovědi na dotaz, kolikrát musí selhat podání DMARDs, samostatně nebo v kombinaci, než začnou lékaři uvažovat o zahájení biologické terapie – 20,7 % volí biologikum po selhání jednoho, 49,4 % dvou, 26,2 % tří a 3,7 % čtyř DMARDs.

„Patogeneze RA je řízena komplexními interakcemi různých imunitních buněk a cytokinů. Probíhající výzkum si proto klade za cíl definovat prediktivní biomarkery k identifikaci populace pacientů, která bude mít s největší pravděpodobností prospěch ze specificky cílených struktur či dějů,“ uvedl prof. Choy a podal přehled klíčových inhibitorů u RA (viz tabulku). „Může hlubší porozumění patobiologii RA a mechanismu účinku léků umožnit personalizaci léčby podle konkrétních potřeb pacientů?“ položil řečnickou otázku prof. Choy a upřesnil, že z klinických studií s inhibitory TNFα vyplývá, že mají vyšší efektivitu v kombinaci s MTX, než když jsou podávány samostatně. Otevřené studie ACT-RAY, ACT-SURE a ACT-STAR však na druhé straně naznačují podobnou účinnost mezi léčbou inhibitorem receptoru pro interleukin 6 tocilizumabem (RoActemra, Roche) + MTX a monoterapií tocilizumabem – u pacientů s neadekvátní odpovědí na léčbu jak MTX, tak jinými DMARDs, anti-TNFα či jinými biologiky.

V této souvislosti se prof. Choy zmínil také o studii SURPRISE, která zahrnovala japonské pacienty s RA a neadekvátní odpovědí na léčbu MTX. Jejím cílem bylo srovnat účinnost a bezpečnost monoterapie tocilizumabem a přidání tocilizumabu do kombinace s MTX. Ukázalo se, že klinické výsledky byly v obou skupinách obdobné (statisticky nesignifikantní) – např. remise podle DAS28 (< 2,6) dosáhlo 72,2 % pacientů léčených kombinací a 70,3 % monoterapií, pro ACR20 byly hodnoty 73,9 a 77,5 %. Závažné nežádoucí účinky hlásilo 8,1 % jedinců ve skupině pouze s tocilizumabem a 14 % ve skupině s tocilizumabem + MTX. Podle prof. Choye se tedy tocilizumab zdá být efektivní volbou léčby pacientů, kteří netolerují MTX nebo je pro ně nadále nevhodný.

... nezávisí na přídatných účincích MTX...

„Ukazuje se, že různé přípravky pro léčbu RA mají i různý efekt na patofyziologii tohoto onemocnění. Metotrexát např. snižuje produkci aktivovaných T-buněk i T-buněčných cytokinů a produkci protilátek B-buňkami. Inhibitory TNFα zase redukují počet neutrofilů, CD11c a myeloidních dendritických buněk a rovněž snižují aktivaci makrofágů, produkci NO nebo monocytů. Pokud jde o tocilizumab, ten zvyšuje produkci regulačních T- i B-buněk a naopak snižuje produkci Th17 lymfocytů, T-buněčných cytokinů a chemokinů či paměťových a plazmatických B-buněk. Rovněž redukuje počet neutrofilů, makrofágů nebo myeloidních dendritických buněk,“ vysvětlil prof. Choy. „Z modelu BioMAP Systems také vyplývá, že tocilizumab je ve srovnání s adalimumabem méně závislý na přídatných účincích metotrexátu pro imunoregulaci,“ dodal s tím, že kombinace adalimumabu + MTX signifikantně zvyšuje inhibici MCP-1, IL-8, MCSF-1, proliferace fibroblastů, VCAM-1, bFGF a kolagenů I i IV ve srovnání s adalimumabem nebo MTX samotným. Zatímco kombinace tocilizumabu + MTX významně zvyšuje pouze inhibici proliferace endotelových buněk a B-buněk.

... a rychle ovlivňuje zánětlivé i hematologické markery

Jak dále podotkl prof. Choy, zánětlivé cytokiny – zejména pak interleukin 6 – jsou však klíčovou hnací silou odpovědnou i za rozvoj vícečetných systémových projevů RA, např. anémie, trombocytózy, systémového zánětu, únavy, deprese a dalších. Z post hoc analýzy studie MEASURE mj. vyplynulo, že tocilizumab indukoval pokles ESR a CRP již v prvním týdnu podání – rychlý pokles koncentrace hepcidinu byl patrný již od prvního dne a byl spojen s následným zvýšením koncentrace hemoglobinu. Účinek tocilizumabu na zánětlivé a hematologické markery byl výraznější než v případě anti-TNFα přípravků ± MTX.

Své vystoupení prof. Choy shrnul konstatováním, že dosud nebyly stanoveny spolehlivé prediktory odpovědi na biologickou léčbu RA – určitou nadějí by mohlo být skóre MBDA generované z 12 sérových biomarkerů, které předpovídá progresi u pacientů s časnou RA nebo v klinické remisi a které má potenciál stát se doplňkem klinického hodnocení aktivity nemoci.

Co říkají doporučení EULAR a jaká je praxe?

Také Dr. Andrew Östör z University of Cambridge ve Velké Británii zahájil své vystoupení kazuistikou. Tentokrát se jednalo o 60letou ženu, u které byla iniciálně detekována artritida v prostředním prstu levé ruky, zánět následně postupoval do dalších kloubů. Před pěti lety, po určité odmlce, byla u pacientky diagnostikována erozivní RA (RF i ACCP byly negativní). Zahájena byla terapie 15 mg MTX za týden + 5 mg kyseliny listové za týden. Vzhledem k tomu, že žena tuto léčbu netolerovala a měla nedostatečnou odpověď, byl nasazen sulfasalazin. Ani ten však není dobře tolerován, pacientka trpí nevolností a depresemi. Na otázku Dr. Östöra, jak by účastníci sympozia pokračovali v další léčbě, 1,4 % z nich odpovědělo, že by ponechalo sulfasalazin a komplikace řešilo přidáním antiemetik a antidepresiv, 21,7 % by podalo jiný DMARD, 33,1 % kombinaci biologika + nízké dávky MTX a 43,8 % samotné biologikum.

„A co nám říkají aktualizovaná doporučení EULAR z loňského roku pro management revmatoidní artritidy? U pacientů, kteří na léčbu metotrexátem a/nebo jinými konvenčními syntetickými DMARDs nereagují dostatečně – ať už s glukokortikoidy, nebo bez nich –, měla by být zahájena terapie biologickými DMARDs, tedy inhibitory TNFα, abataceptem, tocilizumabem a za určitých okolností rituximabem, v kombinaci s metotrexátem,“ citoval Dr. Östör a dodal: „Z běžné praxe však víme, že více než polovina pacientů s revmatoidní artritidou léčených biologickými přípravky metotrexát nedostane nebo si ho nevezme. Jak jsme již slyšeli, nejčastějším důvodem jsou neakceptovatelné nežádoucí účinky.“

Poté se Dr. Östör znovu obrátil k publiku s dotazem, jakou nejnižší týdenní dávku MTX by předepsalo v kombinaci s biologickým přípravkem, pokud by měl pacient problémy s užíváním MTX. Odpovědi byly následující – 2,9 % lékařů by předepsalo dávku 2,5 mg, 9,8 % 5 mg, 35,8 % 7,5 mg, 30,8 % 10 mg, 7,1 % 12,5 mg a 13,6 % ≥ 15 mg. „Dávka 10 mg metotrexátu nebo více za týden se zdá být efektivní a vhodná pro použití s adalimumabem, infliximabem i se všemi ostatními inhibitory TNFα, dokud se neprokáže opak,“ citoval guidelines EULAR Dr. Östör. Reálné údaje nicméně naznačují, že použití nižších dávek MTX (≤ 7,5 mg) v kombinaci s anti-TNFα přípravky není neobvyklé. Přitom většina nežádoucích účinků souvisejících s podáním MTX není závislá na jeho dávce, s výjimkou infekčních komplikací a abnormálního vypadávání vlasů.

Dr. Östöra také zajímalo, jak velká část účastníků sympozia předepisuje svým pacientům se středně těžkou až těžkou RA monoterapii biologickými přípravky – a to z jakéhokoli důvodu. Méně než 30 % nemocných uvedlo 84,1 % revmatologů a více než 40 % pak pouze 5,7 % lékařů. „Také databáze s reálnými údaji naznačují, že asi třetina evropských pacientů je léčena pouze samotným biologikem. To je překvapivě vysoké číslo v klinické praxi, když uvážíme, že pouze čtyři z devíti těchto přípravků – konkrétně tocilizumab, adalimumab, etanercept a certolizumab – jsou v Evropě schváleny pro monoterapii,“ upozornil Dr. Östör a směřoval k publiku svůj poslední dotaz. A sice, které biologické léky aktuálně používají revmatologové v monoterapii (vybrat bylo možné více variant). Výsledky jsou následující – tocilizumab 77,7 %, etanercept 17,9 %, adalimumab 13,6 %, certolizumab 4,8 %, infliximab 4,5 %, golimumab 4,7 %, abatacept 8,6 %, rituximab 15,3 % a žádné 5,8 %. Jak vyplývá z doporučení EULAR pro management RA, pouze u tocilizumabu bylo opakovaně prokázáno, že je v monoterapii supoeriorní k MTX nebo jiným konvenčním syntetickým DMARDs. Head-to-head studie ADACTA u pacientů s prokázanou RA, kteří ukončili léčbu MTX, zase odhalila, že podání samotného tocilizumabu je lepší než samotného adalimumabu ve většině endpointů. Např. změna skóre DAS28 ve 24. týdnu byla –1,8 u adalimumabu a –3,3 u tocilizumabu, ACR20/50/70 pak dosáhlo 49,4/27,8/17,9 versus 65/47,2/32,5 %.

„Všechny biologické léky by měly být přednostně podávány v kombinaci s metotrexátem nebo jinými DMARDs, nicméně tento přístup nemusí být vhodný u významné skupiny pacientů s neadekvátní odpovědí na léčbu právě metotrexátem. V tomto případě existují jasné důkazy pro volbu tocilizumabu jako monoterapie,“ shrnul Dr. Östör.

Prevalence komorbidit u nemocných s RA je vysoká

Závěrečné vystoupení patřilo opět prof. Rubbert-Rothové, která se zaměřila na to, jak vyvážit očekávané přínosy a rizika při rozhodování o léčbě. „Na pomyslnou misku vah dáváme na jedné straně zpomalení rentgenové progrese, zlepšení příznaků, snížení únavy, zvýšení fyzické aktivity i kvality života, na straně druhé pak nežádoucí účinky, komorbidity, management léčby, dopad na životní styl a také náklady na léky,“ připomněla prof. Rubbert-Rothová.

Také ona měla připravenou kazuistiku 48leté matky dvou dětí, které byla séropozitivní RA diagnostikována v roce 2010. Po selhání léčby MTX a hydroxychlorochinem je v současnosti nasazen MTX v dávce 20 mg týdně + sulfasalazin v dávce 2500 mg denně, dále prednison 15 mg za den a ibuprofen 2× 600 mg za den. Hodnota skóre DAS28 je 5 a HAQ 1 (zhoršení se snížením dávek steroidů). Pacientka má také četné komorbidity – nadváhu (BMI 29) od začátku léčby glukokortikoidy, chronickou obstrukční plicní nemoc (do roku 2010 kuřačka), arteriální hypertenzi, diabetes a je v perimenopauzálním období. „Pokud byste zvažovali použití biologického léku u této pacientky, co by pro vás bylo při rozhodování nejdůležitější?“ optala se prof. Rubbert-Rothová. Pro 15,3 % přítomných revmatologů by to byla dostupná účinnostní data o pacientech, kteří měli neadekvátní odpověď na MTX, pro 35,1 % potřeba snížit dávku glukokortikoidů, u 28,7 % by volba závisela na přítomnosti komorbidit, u 16,9 % na možnosti dlouhodobých nežádoucích účinků a pouhá 4 % lékařů by se rozhodovala na základě preferencí nemocné. „Prevalence komorbidit u pacientů s RA je v reálné klinické praxi skutečně vysoká – velmi často se vyskytuje například anémie, hypertenze či osteoporóza, méně pak diabetes, deprese, astma, CHOPN či gastrointestinální ulcerace a okolo 5 % jedinců má v anamnéze i některý solidní nádor,“ uvedla prof. Rubbert-Rothová s tím, že podle údajů z amerického programu zdravotního pojištění Medicare má více než 95 % nemocných s RA alespoň jednu komorbiditu.

Léčba tocilizumabem vede k redukci dávek glukokortikoidů...

Jak dále upozornila, glukokortikoidy mohou zvyšovat riziko vzniku některých komorbidit – infekce, kardiovaskulárních onemocnění, osteoporózy, diabetu, psychiatrických poruch a onemocnění GIT. Dokonce i při nízkých dávkách je použití glukokortikoidů u RA asociováno se zvýšeným rizikem některých nežádoucích účinků v závislosti na kumulaci dávky a čase. Téměř 30 % lékařů z publika odpovědělo, že více než 80 % jejich pacientů s RA dostává současně terapii glukokortikoidy, 18,5 % revmatologů pak uvedlo, že je podává maximálně u pětiny pacientů. „Z revidovaných doporučení EULAR vyplývá, že bychom měli používat nízké dávky glukokortikoidů, tedy maximálně 7,5 mg za den, jako překlenovací terapii a maximálně po dobu 6 měsíců, ideálně méně,“ konstatovala prof. Rubbert-Rothová a zdůraznila, že v klinické praxi však až třetina pacientů s RA užívá glukokortikoidy trvale (déle než 5 let), 60 % dlouhodobých uživatelů dostává dávky vyšší než 7,5 mg za den a 21–25 % pacientů v remisi nebo s minimální aktivitou onemocnění má stále předepsány i glukokortikoidy.V této souvislosti se prof. Rubbert-Rothová mj. zmínila o studii SPARE-1, která zahrnula pacienty s RA léčené glukokortikoidy v dávce vyšší než 5 mg za den a po dobu nejméně 3 měsíců před vstupem do studie. „Ukázalo se, že po zahájení terapie tocilizumabem došlo během 12 měsíců u více než 40 % nemocných k redukci dávky glukokortikoidů na 5 mg nebo méně za den, přičemž nedošlo ke zvýšení aktivity onemocnění,“ vysvětlila prof. Rubbert-Rothová a upřesnila, že průměrné skóre DAS28 bylo na počátku studie 5,08, po roce léčby tocilizumabem pak 2,32.Z otevřené studie ACT-ALONE zase vyplynulo, že u pacientů, kteří dosáhli nízké aktivity onemocnění při terapii tocilizumabem, mohou být dávky glukokortikoidů redukovány nejméně o polovinu po 24 týdnech (93 % případů) a často může být jejich podání i ukončeno (58 % případů během 20 týdnů). „Během fáze snižování dávky glukokortikoidů setrvaly aktivita onemocnění, bolesti a disablilita na nízké úrovni a nebyly pozorovány žádné bezpečnostní komplikace,“ doplnila prof. Rubbert-Rothová.

... i ke zlepšení některých přidružených chorob

Připomněla také, že dlouhodobá bezpečnost tocilizumabu je potvrzena mnoha klinickými studiemi se sledováním více než 16 200 pacientoroků. Avšak také závěry několika reálných studií, jež zahrnuly různé skupiny nemocných, jsou v souladu s dříve zjištěným bezpečnostním profilem tocilizumabu. Potvrdila to např. i roční analýza prospektivního francouzského registru REGATE, do kterého jsou zařazeni pacienti s průměrnou dobou trvání nemoci 14,2 roku, přičemž výskyt závažných infekcí byl 5,2, tromboembolických příhod a infuzních reakcí 0,7, solidních nádorů 0,65, perforací GIT 0,6 a lymfomů 0,3 na 100 pacientoroků.

Pokud jde o stanovení vlivu dostupných biologických přípravků na různé komorbidity, již zmíněná studie ADACTA prokázala vyšší účinnost tocilizumabu ve srovnání s adalimumabem na anémii asociovanou s RA – normálních hodnot dosáhlo ve 24. týdnu 65 versus 43,8 % pacientů. Monoterapie tocilizumabem má rovněž pozitivní vliv na kostní remodelaci, jak vyplynulo z prospektivní analýzy Höhleho et al., prezentované v posterové sekci letošního kongresu. V kombinaci s DMARDs pak tocilizumab výrazně zlepšuje inzulinovou rezistence u pacientů s RA, jak potvrdila studie TOWARD. „Z amerického registru CORRONA také víme, že podání inhibitorů TNFα je u nemocných s revmatoidní artritidou spojeno s významným snížením rizika kardiovaskulárních příhod oproti nebiologickým DMARDs,“ dodala prof. Rubbert-Rothová s tím, že riziko vzniku akutního infarktu myokardu je u jednotlivých biologik podobné, přičemž nejnižší je u tocilizumabu.

Související články

Dodržování léčebného režimu je pro pacienty s revmatoidní artritidou komplexní problém, řada nemocných neužívá léky tak, jak byly předepsány. Monoterapie biologickými léky je často řešením pro nemocné, kteří netolerují MTX nebo jiné chorobu modifikující léky. Blokátory TNF jsou významně méně účinné bez MTX. 

Přednáška, která zazněla na Jarním semináři o revmatoidní artritidě, přináší jak data z nových studií s přípravkem rituximab, tak vlastní data z registru ATTRA. Věnuje se také konceptu Treat to target, bezpečnostním aspektům léčby, očkování u pacientů užívajících rituximab a přináší shrnutí nových doporučení pro léčbu rituximabem.

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvním TNFi. Závěry observačních studií a dat z registrů naznačují lepší klinickou účinnost a delší setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku („swap“ strategie).