Pokroky ve farmakoterapii RA

Ucelený blok sponzorovaných přednášek patřil 21. června ve Vojenské zotavovně Měřín novým datům, která v uplynulých měsících, ba i týdnech vydaly analýzy klinických studií a jejich pokračovacích fází.

Zdroj: Kongresový list 6, Příloha Zdravotnických novin 14–15, 2013

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Postavení tocilizumabu (RoActemra, Roche) v monoterapii revmatoidní artritidy (RA), jeho schopnost ovlivnit rozvoj strukturálních změn i dlouhodobá bezpečnost a účinnost, to byla hlavní témata vystoupení prof. MUDr. Pavla Horáka, CSc., zástupce přednosty III. interní kliniky – nefrologické, revmatologické a endokrinologické LF UP a FN Olomouc. Úvodem připomněl, že jen čtyři biologické léky, konkrétně tocilizumab, etanercept, adalimumab a certolizumab, mají v EU schválenu indikaci k podávání v monoterapii. „Biologická monoterapie je však častější, než si myslíme. Data z různých národních registrů evropských zemí i USA ukazují, že biologickým lékem v monoterapii je léčen v průměru každý třetí pacient s RA,“ konstatoval prof. P. Horák.

Tocilizumab je úspěšný v monoterapii...

Jediným biologickým lékem vykazujícím v monoterapii RA lepší efekt než metotrexát podávaný samostatně je tocilizumab. Prokázala to studie AMBITION. Míra dosažení léčebné odpovědi ve 24. týdnu činila podle ACR20 70 % vs. 53 %, p < 0,001, podle ACR50 44 % vs. 34 %, p = 0,002 a podle ACR70 28 % vs. 15 %, p = 0,001, pokaždé ve prospěch tocilizumabu.

Ještě významnější zjištění přinesla studie ADACTA – první přímé head-to-head srovnání dvou biologických léků v revmatologii:

  • Dosáhla primárního cíle, kterým bylo potvrzení superiority tocilizumabu oproti adalimumabu (vždy v monoterapii) v dosažení změny skóre DAS28 ve 24. týdnu léčby (–3,3 vs. –1,8 ve prospěch tocilizumabu, p < 0,0001).
  • V rameni s tocilizumabem dosáhlo více pacientů s RA léčebné odpovědi hodnocené podle ACR20 (65 % vs. 49,4 %, p = 0,0038), ACR50 (47,2 % vs. 27,8 %, p = 0,0002) i ACR70 (32,5 % vs. 17,9 %, p = 0,0023).
  • Více pacientů v rameni s tocilizumabem dosáhlo v porovnání s adalimumabem remise CDAI (17,2 % vs. 9,3 %, p = 0,0389) i nízké aktivity onemocnění CDAI (30,7 % vs. 19,8 %, p = 0,0211).

… zpomaluje strukturální změny...

Další ze studií, kterým se prof. P. Horák ve své přednášce věnoval, byla ACT-RAY. V ní byl pacientům s neadekvátní odpovědí na léčbu metotrexátem přidán tocilizumab do kombinace, nebo byli převedeni na monoterapii tocilizumabem. Hodnocena byla symptomatická odpověď ve 24. týdnu a strukturální změny po 2 letech.

  • Remise DAS28 < 2,6 ve 24. týdnu 40,4 % vs. 34,8 % pacientů s RA, p = 0,19, a v 52. týdnu 45,5 % vs. 36,6 %, p = 0,025.
  • Nízké aktivity onemocnění DAS28 < 3,2 s tocilizumabem + metotrexátem oproti podávání tocilizumabu + placeba dosáhlo ve 24. týdnu 61,7 % vs. 51,4 % intent-to-treat pacientské populace, p = 0,029, a v 52. týdnu 62,5 % vs. 57,2 %, p = 0,22.
  • Podíl nemocných bez radiografické progrese s tocilizumabem + metotrexátem oproti podávání tocilizumabu + placeba činil ve 24. týdnu 90,6 % vs. 87,3 % intent-to-treat pacientské populace, p = 0,18, a v 52. týdnu 92,4 % vs. 85,5 %, p = 0,007.

„Ačkoli superiorita kombinace tocilizumabu s metotrexátem oproti samotnému tocilizumabu nebyla ve 24. týdnu u pacientů selhávajících na léčbě metotrexátem potvrzena, jak je z uvedených dat patrné, nůžky se mezi oběma rameny v dalších týdnech poněkud rozevírají a poukazují na určitý možný superiorní aditivní efekt kombinace,“ komentoval prezentované výsledky prof. P. Horák.

Připomněl dále, že z extenze studie LITHE je po dvou letech patrna setrvalá suprese RTG progrese RA u pacientů léčených tocilizumabem 4 mg/kg či 8 mg/kg, vždy v kombinaci s metotrexátem. Efekt kombinace v podobě zastavení či zpomalení RTG progrese se projevil i u pacientů léčených původně metotrexátem v monoterapii, kteří využili možnosti přestoupit v 16. či 28. týdnu do ramene s kombinovanou léčbou. Po roce byla studie otevřena s možností přechodu na léčbu tocilizumabem 8 mg/kg plus metotrexátem.

… a je dlouhodobě bezpečný

V závěru své přednášky se prof. P. Horák věnoval nově zveřejněné analýze bezpečnostních dat ze studií fáze III (LITHE, OPTION, TOWARD, RADIATE, AMBITION), fáze I – studie interakce a extenzí (LITHE, GROWTH95, GROWTH96). Autoři rozdělili populaci nemocných ze studií do tří skupin na tzv. všechny kontroly (údaje z dvojitě zaslepených úseků studií fáze III od randomizace do první změny v léčbě), všechny exponované (všichni pacienti, kteří dostali ≥ 1 dávku tocilizumabu) a skupinu tzv. účinnostní (všichni pacienti, kteří dostali ≥ 1 dávku tocilizumabu v randomizované části studie anebo i v její extenzi).

Hodnocení bezpečnosti zahrnovalo počet všech nežádoucích událostí, závažných nežádoucích událostí a nežádoucích událostí vedoucích k vyřazení, tedy přerušení léčby, úpravy dávkování, popř. úmrtí pacienta, na 100 pacientoroků.

„Skupina všech exponovaných zahrnula data od 4009 pacientů a 12 293 pacientoroků, follow-up obsáhl 4,6 roku,“ konstatoval prof. P. Horák. „Celková incidence nežádoucích a závažných nežádoucích událostí byla podobná mezi kontrolami i skupinami s tocilizumabem v dávkách 4 mg/kg a 8 mg/kg u celkově exponované populace. Pokud se nežádoucí události projevily, stalo se tak častěji v prvních 12 měsících aktivní léčby. Nejčastějšími nežádoucími událostmi byly infekce – z toho závažné v míře 4,5/100 pacientoroků. Během sledování bylo prokázáno 9 oportunních infekcí a 9 případů TBC, což představuje míru 0,1/100 pacientoroků,“ konstatoval prof. P. Horák.

Pokud jde o další nežádoucí události s tocilizumabem, jmenoval infarkt myokardu v míře 0,29/100 pacientoroků, CMP 0,16/100 pacientoroků či perforaci GIT 0,2/100 pacientoroků. „Všechny údaje jsou nízké a jsou konzistentní s předchozími zjištěními. Totéž platí i pro malignity, které se vyskytly v míře 1,2/100 pacientoroků. Vezmeme-li v úvahu, že např. pro pacienty v USA platí standardizovaná incidence malignit 1,05, je jejich riziko při léčbě tocilizumabem prakticky stejné jako u běžné populace,“ zakončil prof. P. Horák.

Nová data má k dispozici i rituximab

Rituximab (MabThera, Roche) je monoklonální protilátka proti CD20 vyvinutá metodami biologického inženýrství původně pro léčbu lymfomu, která si však rychle našla cestu i do revmatologie, připomněl v úvodu další z přednášek prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel Revmatologického ústavu, Praha. Dále se věnoval novým účinnostním datům rituximabu pocházejícím z let 2007 až 2012 od pacientů po selhání léčby metotrexátem (ze studií SERENE, MIRROR, SCORE), ale i u těch metotrexátem dosud nepředléčených (studie IMAGE) či po selhání anti-TNF léčby.

O ÚČINNOSTI

„Ve studii SCORE byly sledovány změny ve skóre erozí prokázaných magnetickou rezonancí. Výsledky u intent-to-treat populace činily ve 12. týdnu +0,33 v placebové skupině vs. +0,42 ve skupině s rituximabem 2 x 500 mg vs. +0,13 ve skupině s rituximabem 2 x 1000 mg. Ve 24. týdnu se jednalo o změny +1,6 vs. +0,47 vs. +0,18, p ≤ 0,001, a v 52. týdnu +3,02 vs. +0,11 vs. –0,3, p ≤ 0,001,“ uvedl prof. K. Pavelka a připomněl, že právě o vlivu rituximabu na strukturální postižení se ještě donedávna pochybovalo.

Důležitá data vydal i registr CERERRA, který je společnou iniciativou 10 evropských národních registrů. Ze srovnání účinnosti léčby u séropozitivních a séronegativních pacientů vyplývá, že efekt rituximabu je nejvyšší u dvojitě séropozitivních pacientů, tedy s anti-CCP i revmatoidním faktorem v séru. To by tedy mělo být i jedním z rozhodujících kritérií při výběru vhodného léku pro konkrétního pacienta.

„Překvapivým zjištěním registru CERERRA bylo, že podíl pacientů dosahujících dobré léčebné odpovědi podle kritérií EULAR je s rituximabem plus leflunomidem 33,3 %, tedy dokonce ještě lepší než 21,1 % s rituximabem a metotrexátem a 20,1 %s rituximabem v monoterapii. Data z českého registru ATTRA to však jednoznačně nepotvrzují,“ konstatoval prof. K. Pavelka (viz graf).

O KONCEPTU T2T

„Retrospektivní analýza klinických studií fáze II a III a jejich otevřených extenzí porovnávala podávání rituximabu ve dvou režimech. První byl koncipován podle konceptu léčby k cíli neboli treat-to-target, T2T, kde cíl byl definován jako DAS28 < 2,6 a lék byl aplikován pacientům, kteří nebyli v remisi, každých 6 měsíců. Druhým režimem bylo podávání rituximabu podle potřeby při vzplanutí choroby, jehož projevem bylo více než 8 oteklých nebo citlivých kloubů. Šestiměsíční aplikace podle konceptu T2T se ukázala být výhodnější, navíc častější podávání rituximabu nebylo provázeno vyšší frekvencí nežádoucích účinků oproti pacientům léčeným podle potřeby,“ shrnul stručně nové poznatky prof. K. Pavelka.

O ROZŠÍŘENÍ INDIKACE

Rituximab je k dispozici i pacientům s revmatoidní vaskulitidou. „Aktivita onemocnění vyjádřená pomocí birminghamského skóre aktivity vaskulitidy BVAS klesla ve studii s rituximabem z počáteční hodnoty 9,6 na 3,6 po 3 měsících a na 0,6 po 6 měsících léčby. Rituximab umožnil i snižovat konkomitantní dávky prednisonu z počátečních 19,2 na 12,3 mg po 3 měsících a na 3,8 mg po 6 měsících. Hodnota DAS28 klesla z počáteční hodnoty 4,8 na 3,8 po 3 měsících a na této úrovni setrvala i po 6 měsících,“ uvedl prof. K. Pavelka.

Z nového konsensu pro léčbu rituximabem

Zahájení léčby má předcházet:

  • důkladný screening, pečlivá anamnéza a fyzikální vyšetření,
  • rutinní laboratorní vyšetření,
  • vyšetření koncentrace imunoglobulinů,
  • laboratorní vyloučení hepatitidy B.

Dále je nutné vyhodnotit potřebu očkování, protože rituximab účinnost některých vakcín, např. proti chřipce, snižuje. Naopak není nutné vyloučit latentní TBC, protože zvýšení jejího rizika v souvislosti s rituximabem nebylo prokázáno. Dávkování a komedikace:

  • 2 x 1000 mg rituximabu v infuzi v odstupu 2 týdnů (licence pro anti-TNF selhání),
  • 100 mg metylprednizolonu i.v. 30 min. před podáním infuze ke snížení incidence a závažnosti infuzních reakcí,
  • metotrexát 1 x týdně (pro zvýšení účinnosti),
  • ostatní DMARDs (zvláště leflunomid jako alternativa).

Indikace k léčbě rituximabem

  • jako biologický lék druhé linie u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF léčbu nebo s jejich netolerancí,
  • za určitých okolností jako biologický lék první volby u pacientů s kontraindikací anti-TNF (zvláště pro lymfom), s revmatoidní vaskulitidou nebo s TBC.

Podle nových doporučení České revmatologické společnosti ČLS JEP je vyžadována alespoň střední aktivita RA – hodnota DAS28 > 3,9. Hodnocení odpovědi na léčbu rituximabem

  • nutnost používat validizované, numerické indexy,
  • minimální odpověď vyjádřená zlepšením skóre DAS28 o > 1,2,
  • cílem by měla být remise DAS28 ≤ 2,6 nebo stav nízké aktivity onemocnění DAS28 < 3,2,
  • zlepšení funkce a kvality života (minimální odpověď v 16. týdnu).

Indikace k opakované léčbě rituximabem by měla být zvážena u pacientů s odpovědí po 16. týdnu, reziduální aktivitou DAS28 > 2,6 či reaktivací onemocnění vyjádřenou zvýšením DAS28 o > 0,6.

Zdroj: prezentace K. Pavelky

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Související články

Přednáška zazněla pod názvem AKTUALIZOVANÁ DOPORUČENÍ PRO LÉČBU REVMATOIDNÍ ARTRITIDY RITUXIMABEM na satelitním sympóziu konaném u příležitosti Třeboňských revmatologických dnů 7.ledna 2011.

Přednášející představila tři casuistiky pacientů s aktivní revmatoidní artritidou.

Ve dnech 27. a 28. března 2010 proběhlo v Praze mezinárodní setkání lékařů. Jedním z jeho hlavních témat byla moderní léčba folikulárního lymfomu. Zde Vám nabízíme prezentace přednášejících, ve kterých se můžete seznámit s aktuálními tématy a výzvami léčby indolentních nehodgkinských lymfomů (NHL).