Monoterapie biologickými léčivy

Dodržování léčebného režimu je pro pacienty s revmatoidní artritidou komplexní problém, řada nemocných neužívá léky tak, jak byly předepsány. Monoterapie biologickými léky je často řešením pro nemocné, kteří netolerují MTX nebo jiné chorobu modifikující léky. Blokátory TNF jsou významně méně účinné bez MTX. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý večer, dámy a pánové. Děkuji za možnost přednést svůj příspěvek, obdivuji vytrvalost všech z vás, kteří sedíte v sále. Budu mluvit o monoterapii a my jsme dnes několikrát slyšeli, že biologické preparáty by měly bez výjimky být podávány v kombinaci s methotrexátem. Proč? Možná proto, že methotrexát má aditivní účinek nezávislý na tom biologiku, možná také proto, že v určitých případech zvyšuje biologickou dostupnost těch biologických preparátů anebo snižuje tvorbu protilátek proti biologikům. Tyto aspekty ilustrují pěkně výsledky studie CONCERTO, respektive taková subanalýza, která se podívala na vliv dávky methotrexátu, který byl podáván v kombinaci s adalimumabem. Pacienti dostávali buď 2,5, 5 mg, 10, nebo 20 mg methotrexátu týdně. Koncentrace biologika byla dosažena v 16. týdnu a ty koncentrace se lišily podle toho, kolik methotrexátu pacienti dostávali. Takže pokud měli tu nejnižší dávku, tak ta koncentrace byla nejnižší a teprve při dávce 10-20 mg byla těch 6,5 mg/μl. U 12% nemocných se objevily protilátky proti adalimumabu a zase pravděpodobnost, že se u nich vytvořily protilátky byla významně vyšší u těch, kteří byli léčeni těmi nízkými dávkami methotrexátu. Takže vidíte, že ten methotrexát má skutečně významný vliv a my to známe z klinických hodnocení. Tady například jsou výsledky studie PREMIER opět s adalimumabem, která ukazuje, že účinnost adalimumabu v monoterapii je obdobná jako methotrexátu a teprve ta kombinace je významně účinnější. Tady je stejná situace ilustrovaná u přípravku etanercept. Máme také data z velkých kohort nebo z registrů biologické léčby. Toto jsou data z britského registru, která nám ukazují, že když si srovnáme kombinaci biologika s methotrexátem jako referenci s jinými možnosti léčby, tak jsou tam významné rozdíly. Tady vidíte monoterapii a tam to riziko ukončení léčby je významně vyšší ve srovnání s methotrexátem a dokonce bylo významně vyšší riziko ukončení léčby při kombinaci se sulfasalazinem nebo leflunomidem a teprve ty kombinace více chorob modifikujících léků byly lepší než v kombinaci jen s methotrexátem. Stejné výsledky nám ukazuje analýza italského registru, kde vidíte setrvání na léčbě. Pokud byla biologika podávána v první linii, respektive jedná se pouze preparáty anti-TNF alfa, a tady jsou léky podávané v monoterapii, tady v kombinaci s methotrexátem. Je tam významný rozdíl v setrvání na léčbě a stejná situace platí, pokud jsou anti-TNF alfa preparáty podávané v druhé linii. Víte, že v současné době máme k dispozici 8 různých biologických preparátů a již jsme také dnes slyšeli, že u některých z nich vlastně z principu předpisů nebo českých zákonů bychom neměli nikdy je používat v monoterapii bez methotrexátu. A to se týká golimumabu, infliximabu, rituximabu a abataceptu, takže nám zbývají 4 možnosti pro monoterapii. Jaké jsou vlastně důvody pro tu monoterapii? U části pacientů máme methotrexát kontraindikovaný nebo pacient odmítá užívat methotrexát, tak to jsou pacienti, kteří methotrexát nikdy neužívali. Nebo mohou mít pacienti nežádoucí účinky, vysadí ho s vědomím lékaře, nebo mají nežádoucí účinky, anebo z jiného důvodu si methotrexát vysadí sami, to znamená, že ho užívali a přestanou ho užívat. Nyní se dostáváme k otázce dodržování léčebného režimu. To nedodržováním si můžeme rozdělit na neúmyslné a úmyslné. Obecně to neúmyslné znamená, že pacient není schopný ty léky správně užívat a těch důvodů může být velká spousta: zapomnětlivost, nešikovnost, neumí si aplikovat lék nebo otevřít krabičku s léky, mohou to být i finanční důvody v určitých případech. Anebo to může být úmyslné nedodržování léčebného režimu, což je vědomé rozhodnutí, kdy ten pacient si zváží prospěch rizik a výhod a rozhodne se ten lék neužívat, často bez vědomí lékaře. Na následujících 2 diapozitivech je takový průřez studiemi, které se dívaly na dodržování léčebného režimu pacientů s revmatoidní artritidou. Týká se to různých léků, ať už chemických chorobu modifikujících léčiv nebo biologik, jsou tam různé metody zjišťování toho dodržování režimu a tady na konci jsou výsledky, takže vidíte, že i u těch biologických léků, například adalimumabu, etanerceptu, jenom 63% nových pacientů, 65% nových pacientů si ten lék vyzvedlo a začalo užívat. A pokud už ho užívali, tak si ho v lékárně vyzvedávalo jen 70% pacientů. Předpokládáme, že v tomto případě to byly hlavně ekonomické důvody, což ilustruje i tato studie, kde podle spoluúčasti pacienta se odvíjí compliance s léčbou. Tady když se podíváte na užívání chorobu modifikujících léků při šestiměsíčním longitudinálním sledování, tak pouze polovina pacientů užívala ty léky tak, jak bylo předepsáno. A další zajímavá ilustrace je tato studie, která nám ukazuje, že když se pacientů zeptáme, jak dodržují léčebný režim, tak to dodržování je 99%, ovšem když pacienti vyplní anonymní dotazníky, tak už je to jenom 66-67%. Takže i když se pacienta přímo zeptáme, tak nemusíme dostat přímou odpověď. Jinými slovy nemáme přesnou představu o tom, jaké léky naši pacienti užívají. Hlavní důvody nedodržování léčebného režimu obecně se dají rozdělit na důvody, které souvisejí se zdravotnickým systémem, které souvisejí s léčbou a které souvisejí se samotným pacientem. Ty, které souvisejí s léčebný systémem, je nedostatečné sledování, špatný vztah pacienta a zdravotníka, omezení přístupu k lékům, zmeškaná kontrola nebo nedostupnost kontrol, pacient potřebuje předepsat léky a nemůže se dostat k lékaři včas, aby se vyzvedl recept, případně finanční důvody. U té léčby je to na prvních místech složitost léčby, to znamená čím více tablet denně, tím je méně pravděpodobné, že pacienti budou ten režim dodržovat, vedlejší účinky anebo léčba asymptomatického onemocnění, což si můžeme představit typicky jako léčbu diabetu nebo hypertenze a v našem případě také jako léčbu pacientů, kteří jsou v remisi, nemají bolesti, proč by užívali léky, které mohou být potenciálně toxické. A ty faktory na straně pacienta jsou psychické obtíže, hlavně deprese, a víte, že mnoho pacientů s revmatickými chorobami depresemi trpí, omezené rozumové schopnosti, nedostatečná víra v prospěch léčby a nedostatečné porozumění podstatě onemocnění, nedostatečně edukovaný pacient může těžko dobře spolupracovat s léčebným režimem. A toto je malá studie na 93 pacientech, která se dívala na to, jestli dodržování léčebného režimu souvisí se složitostí léčebného režimu. Ta čísla jsou velmi malá, nicméně vidíte, že pro tu kombinaci, která obsahovala nejvíce léků, ta pravděpodobnost, že ten pacient ten režim nebude dodržovat, byla nejvyšší. Což je trošku protiargument proti tomu, že troj nebo čtyřkombinace je stejně účinná jako biologická léčba. V Mexiku tomu tak asi nebude a obávám se, že Česká republika je v tomto ohledu podobná Mexiku. Monoterapie biologiky - a teď budeme mluvit o monoterapii, o které víme, že to je monoterapie, jinými slovy biologika jsou předepisována bez chorobu modifikujících léků nebo bez methotrexátu. V registrech ve Spojených státech, v Evropě se to pohybuje okolo 30%, že třetina pacientů užívá biologika bez methotrexátu a jiných chorobu modifikujících léků. V českém registru ATTRA je ten údaj podobný, je to opět průřezově asi 31% pacientů, takže to odpovídá těm světovým údajům. A zde jsou srovnané léky podle frekvence. A když se podíváme na toto, tak tady vidíte, že pokud si vyznačíme léky, které by neměly být podávány bez methotrexátu, tak velmi podstatná část pacientů je v monoterapii užívá. A opět říkám - je to monoterapie, o které víme. Ještě se tam skrývají pacienti, kteří dostávají recept na methotrexát, ale nechodí si ho do lékárny vyzvednout. A nyní bych se rád zaměřil na nějaká klinická hodnocení, která nám ukazují účinnost tocilizumabu v monoterapii bez methotrexátu. A už jsme tady dnes slyšeli o studii AMBITION a já jen ukážu 1 obrázek, který ukazuje dosažení remise podle DAS 28 u pacientů na monoterapii methotrexátem nebo tocilizumabem a i v dnešním dni můžu říct, že to je jediná studie, která ukazuje prokazatelně vyšší účinnost biologika v monoterapii ve srovnání s methotrexátem, žádné jiné biologikum takováto data nemá. Klinické hodnocení ACT-RAY už bylo několikrát prezentováno, ale dnes mám k dispozici nová data. Je to poměrně komplikovaná studie, kam byli zařazeni pacienti s revmatoidní artritidou, kterým selhávala léčba methotrexátem a byli randomizováni buďto k tomu, že pokračovali v léčbě methotrexátem a dostávali k tomu tocilizumab, anebo dostávali místo methotrexátu placebo a jinými slovy byli léčeni pouze monoterapií tocilizumabem. V týdnu 24 byla první analýza, pokud nedošlo k dostatečné léčebné odpovědi, tak mohli k té randomizované léčbě dostat podle volby ošetřujícího revmatologa další chorobu modifikující lék a po roce léčby, pokud dosáhli nízké klinické aktivity, tak mohla být ta léčba detrahována. Byla detrahována v pořadí nejdříve tocilizumab, potom pokud dostávali další chorobu modifikující lék, tak byl vysazen ten a teprve na konci byl vysazen buď to placebo, nebo methotrexát. Toto jsou výsledky z týdnu 24 a 52, které nám ukazují dosažení remise podle DAS 28 po tom půlroce a po roce léčby a vidíte, že po tom půlroce byl numerický rozdíl mezi těmi, kteří už užívali kombinaci a mezi monoterapií, ale nebyl statisticky významný, po tom roce tam byl stále numerický rozdíl, který dosáhl statistické významnosti, nicméně ten rozdíl nebyl velký. Když se provedla analýza nežádoucích účinků, tak to spektrum nežádoucích účinků bylo obdobné v obou skupinách s tím rozdílem, že zvýšení aminotransferáz bylo častější u pacientů, kteří byli léčeni kombinací. A nyní se dostáváme do situace po prvním roce léčby. Takže pacienti, kteří dosáhli remise - DAS 28 pod 2,6 na 2 následujících vizitách, které byly 12 týdnů od sebe, tak zahájili diskontinuaci léčby a na prvním místě byl tocilizumab. Tady je vidět průběh, takže vidíte, že ta retence po těch 104 týdnech léčby byla poměrně dobrá v obou dvou skupinách, takže ta data jsou validní. Tady jsou výsledky - celkově se podařilo vysadit tocilizumab u poloviny pacientů, 238 pacientů, a nebyl statistický rozdíl mezi oběma skupinami. Když se podíváte na tento graf, tak ten vám ukazuje pravděpodobnost, že pacienti nedosáhnou remise bez tocilizumabu, jinými slovy pacienti, kteří mohli vysadit tocilizumab, se pohybují tady na těchto křivkách a tady je těch 50%. A tady vidíte pacienti, kteří dostávali monoterapii, tady jsou pacienti, kteří dostávali kombinaci tocilizumabu s methotrexátem, je tam numericky rozdíl, ale není velký. Pokud měli pacienti tocilizumab vysazený, co se s nimi potom stalo? Značná část pacientů zrelabovala. U 238 se ho podařilo vysadit, byli to pacienti, kteří už v minulosti selhali v léčbě methotrexátem, měli dlouhotrvající onemocnění. Takže z těch 238 vysazených jich 200 muselo opět nasadit tocilizumab. A tady vidíte čas, jak dlouho to trvalo, než pacienti museli ten tocilizumab opět nasadit a opět je tam časový rozdíl, který znevýhodňuje monoterapii, ale opět není příliš významný. Hodnocení exacerbace po vysazení tocilizumabu bylo ponecháno na rozhodnutí ošetřujícího lékaře a většinou lékaři se rozhodli, že pacient exacerboval, když měl DAS nás kolem 4,4. Takže to není ještě pořád vysoká aktivita. V tom okamžiku mohl být tocilizumab znovu nasazen a tento graf vám ukazuje, co se stalo potom, když byl tocilizumab znovu nasazen. Takže většina pacientů zrelabovala po vysazení tocilizumabu, nicméně pokud byl tocilizumab znovu nasazen, tak pacienti dosáhli dobré klinické odpovědi a vidíte tady, jak v průběhu několika málo vizit se dostali do remise podle DAS 28. A tato tabulka ukazuje výsledky v tom druhém roce léčby mezi pacienty, kteří dostávali kombinaci a pacienty, kteří dostávali monoterapii. Ty rozdíly, které jsou statisticky významné, jsou tady tučně, takže vidíte, že jich příliš mnoho není. Patří tam rozdíl dosažení té přísné ACR/EULAR remise, nicméně už to není rozdíl dosažení remise podle DAS 28 nebo dobré střední odpovědi podle EULAR, což jsou kritéria, která byla dříve hodnocena v klinických hodnoceních, není tam rozdíl ve změně CRP, ve změně sedimentace, není rozdíl v tom, kolik pacientů bylo bez rentgenové progrese, tam ten rozdíl nebyl statisticky významný, byl statisticky významný rozdíl ve změně celkového skóre rentgenového, ale ta rentgenová progrese v té studii byla velmi nízká v obou dvou skupinách. Co se týče nežádoucích účinků, tak spektrum nežádoucích účinků bylo obdobné v obou skupinách s tím rozdílem, že pacienti, kteří dostávali kombinaci, měli opět o něco častější elevaci transamináz a vyskytly se u nich v ojedinělých případech oportunní infekce, které se nevyskytovaly při monoterapii tocilizumabem. Nyní bych se ještě podíval krátce na studii ADACTA, což je vlastně jediné srovnání monoterapie dvěma biologiky proti sobě, ta už byla prezentována v minulosti, takže jen velmi krátce. Pacienti, kterým selhala léčba chorobu modifikujícími léky, byli randomizováni k léčbě intravenózním tocilizumabem nebo podkožně podávaným adalimumabem. Dostávali oba dva léky pouze v monoterapii a základním hodnoceným parametrem byl rozdíl změny DAS 28, který byl významně vyšší u pacientů, kteří byli léčeni tocilizumabem. Takže tocilizumab v monoterapii je významně účinnější než adalimumab, jak vám ostatně ukazuje i tento graf, kdy vidíte rozdíl dosažení nízké klinické aktivity nebo DAS 28 remise, která byla dosažena 40% pacientů, kteří byli léčeni tocilizumabem a pouze 10,5% pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem v monoterapii. Klinické hodnocení FUNCTION se dívá na jinou populaci pacientů. Je to indikace vlastně, která v současné době není schválená, nicméně ty výsledky jsou zajímavé. Byli to pacienti, kteří měli časnou revmatoidní artritidu, nedostávali nikdy methotrexát, měli aktivitu alespoň 3,2, byli randomizováni v poměru 1:1:1 buďto k léčbě pouze methotrexátem, nebo k léčbě tocilizumabem v monoterapii, anebo k léčbě tocilizumabem v dávce 4mg/kg + methotrexát nebo 8mg/kg + methotrexát. Ta studie trvala 2 roky. Tady je výsledek, který ukazuje dosažení remise po 24 týdnech léčby a tento výsledek vlastně potvrzuje výsledky studie AMBITION, která ukazuje, že tocilizumab v monoterapii je významně účinnější než methotrexát a jsou to pacienti naivní na methotrexát, kteří mají časnou revmatoidní artritídu, takže se tam dá předpovídat poměrně dobrá odpověď na methotrexát. A vidíte, že ta monoterapie dokonce vyšla lépe než kombinace 4mg + methotrexát, což je schválena úvodní dávka ve Spojených státech a byla jen o málo horší než 8mg + methotrexát. A toto jsou výsledky z týdne 52 a z týdne 104, které jsou obdobné, takže pacienti, kteří dostávali methotrexát, tak dosáhli remise pouze ve 20% po roce a jak se ukazuje i v jiných studiích, tak často v průběhu druhého roku dochází ke ztrátě účinků methotrexátu, takže tady vidíte, že to bylo jen 16%. Zatímco ti, kteří dostávali tocilizumab v monoterapii, tak to bylo po prvním roce 40%, po druhém roce 44% a nebyl významný rozdíl mezi těmi, kteří dostávali monoterapii anebo kombinovanou léčbu s methotrexátem. Co se týče rentgenové progrese, tak opět se ukazuje, co již víme, pacienti, kteří dostávali pouze methotrexát, tak měli poměrně významnou rentgenovou progresi, toto je progrese v průběhu prvního roku, toto je progrese v průběhu druhého roku léčby. Zatímco pacienti, kteří dostávali kombinovanou léčbu nebo monoterapii, měli progresi významně nižší a podobné výsledky jsou i z druhého roku léčby. Pan profesor Pavelka na začátku říkal, že samozřejmě záleží nejen na tom, co my si myslíme o pacientovi, ale také co si pacient myslí o své chorobě, což nám ukazuje vlastně tento obrázek. To jsou výsledky metaanalýzy, která hodnotila účinnost léčby buďto monoterapií, nebo kombinované z pohledu pacienta. Takže jsou to věci, které hodnotí sám pacient - bolest, celkové hodnocení na vizuální analogové škále a ten dotazník HAQ-DI. A tady jsou výsledky, které platí pro monoterapii a výsledky, které platí pro kombinovanou léčbu. Takže když se podíváte, tak placebo samozřejmě moc nefunguje, methotrexát funguje docela dobře, anti-TNF alfa léčba v monoterapii funguje v podstatě podobně jako methotrexát, což odpovídá těm parametrům hodnoceným lékaři, a tocilizumab v monoterapii funguje významně lépe i než methotrexát i než anti-TNF alfa. A když se podíváte na ty kombinace, tak anti-TNF alfa v kombinaci s methotrexátem funguje významně lépe než v monoterapii, tady potom je abatacept, anakinra. A tocilizumab s methotrexátem funguje obdobně jako anti-TNF alfa s methotrexátem, ale také podobně jako v monoterapii. Takže i při hodnocení pacientem se ukazuje, že není velký rozdíl mezi monoterapií a kombinací. Co můžeme říci závěrem - dodržování léčebného režimu je pro pacienty s revmatoidní artritidou komplexní problém, pro jejich lékaře také. Řada nemocných neužívá léky tak, jak je má předepsány. Monoterapie biologickými léky je často řešením pro ty nemocné, kteří ten methotrexát netolerují anebo netolerují ani jiný chorobu modifikující lék, přičemž data pro kombinaci biologického léku s jiným chorobu modifikujícím lékem jsou poměrně chudá. Blokátory TNF jsou významně méně účinné bez methotrexátu. Tocilizumab je jediný lék, který prokázal, že v monoterapii je významně účinnější než methotrexát a dokonce má to přímé srovnání s adalimumabem, kde také potvrdil, že je významně účinnější. A v těch studiích, které porovnávaly monoterapii s kombinací, se ukazuje, že ta monoterapie není o mnoho horší než kombinace s methotrexátem. A vlastně na základě těchto závěrů se můžeme podívat i na současné platné doporučení EULAR pro léčbu chorobu modifikujícími léky, které nám říká, že biologické léky by měly být podávány v kombinaci s methotrexátem, ale pokud je potřeba léčit monoterapií, tak přípravek, který má nejlepší data, je tocilizumab. Já vám děkuji za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Třeboňské revmatologické dny 2015 - webcast.

Související články

Přednáška, která zazněla na Jarním semináři o revmatoidní artritidě, přináší jak data z nových studií s přípravkem rituximab, tak vlastní data z registru ATTRA. Věnuje se také konceptu Treat to target, bezpečnostním aspektům léčby, očkování u pacientů užívajících rituximab a přináší shrnutí nových doporučení pro léčbu rituximabem.

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvním TNFi. Závěry observačních studií a dat z registrů naznačují lepší klinickou účinnost a delší setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku („swap“ strategie). 

Kolik vašich pacientů s revmatoidní artritidou se aktuálně podílí na společném rozhodování o managementu terapie a jejích cílech?“ Tuto otázku položila účastníkům satelitního sympozia společnosti Roche, které bylo součástí odborného programu letošního kongresu EULAR, prof. Andrea Rubbert-Rothová z Universität zu Köln v Německu. Ukázalo se, že v téměř polovině ordinací je to maximálně 40 % nemocných. A jak byste odpověděli vy?