Switch v řízení biologické terapie revmatoidní artritidy

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvním TNFi. Závěry observačních studií a dat z registrů naznačují lepší klinickou účinnost a delší setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku („swap“ strategie). 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Přeji příjemný středeční večer, dámy a pánové. Děkuji za pozvání na toto sympózium a vám, kteří jste vydrželi, chci jako takový malý duševní předkrm před následující večeří říct něco o switchi v řízení biologické terapie. Biologickou terapii lze zjednodušeně rozdělit na blokátory TNF-alfa a skupinu, která funguje jiným mechanismem účinku, to znamená mimo blokádu TNF. V České republice máme tu první volbu zjednodušenou tím, že musíme podávat TNF inhibitor a ta druhá skupina je určena pro terapii po selhání TNF inhibitoru. Inhibitory TNF-alfa přes svůj obrovský význam v terapii revmatoidní artritidy, který přinesl zavedení této léčby, přesto neuspokojí všechny pacienty s revmatoidní artritidou. Víme, že více než třetina pacientů nedosáhne očekávaného terapeutického efektu při této léčbě. Těch důvodŮ je několik. Může to být primární selhání, tedy vůbec nedosažení klinické odpovědi nebo sekundární selhání, kde ta úvodní odpověď postupem času odezní anebo je ta terapie účinná, nicméně musí být ukončena z důvodu nežádoucího účinku. V tento moment máme tedy 2 možnosti, to znamená volit buď další TNF inhibitor, anebo switchovat pacienta na lék s jiným mechanismem účinku než je blokáda TNF-alfa. Která volba v které situaci znamená otázku, kterou nemáme dodnes vyřešenou. Máme v momentě primárního selhání postupovat jinak než v momentě sekundární selhání? Jak postupovat u pacientů, kteří mají za sebou selhání již druhým, eventuálně třetím, TNF inhibitorem? Ta doporučení nejsou nijak konkrétní. Když se podíváte na doporučení EULAR, jsou zde zmíněny obě možnosti, to znamená je možno pokračovat v TNF blokádě a je možno zvolit i lék s jiným mechanismem účinku. Obdobná data jsou v doporučeních ACR, toto jsou předběžná, ještě tedy neoponovaná, doporučení, která by měla být publikována na jaře letošního roku. Takto byla alespoň předestřena na ACR kongresu. Vidíte, že nic se nezměnilo v tom původním, tedy opět je zde možné pokračovat v obou dvou těch strategiích. Trošku konkrétnější ta doporučení už jsou v případě předchozího opakovaného léčení TNF inhibitory. Tam už je doporučen lék s jiným mechanismem účinku a taktéž u pacientů, kteří byli léčeni lékem s jiným mechanismem účinku než je blokáda TNF-alfa, je doporučeno switch na další z této skupiny, tedy ne TNF inhibitor. Podíváme-li se na ty 2 strategie konkrétněji, switch na další TNF inhibitor má své opodstatnění. Je to široce používaná strategie, nejdéle používána už z historických důvodů, že TNF inhibitory byly první. Ten důvod, proč by to mělo fungovat a proč to funguje, je nasnadě. Ty TNF inhibitory nejsou všechny stejné, mají poněkud odlišné mechanismy účinku, mají rozdílné farmakokinetické vlastnosti i imunogenicita není identická. Jsou klinické studie, dnes tady několik z nich i zaznělo, které ukazují na efekt tohoto switche. U pacientů s nedostatečným efektem prvního TNF inhibitoru je nicméně známo, že ta evidence účinnosti se snižuje s každým dalším TNF inhibitorem. Na druhé straně pacienti, kteří ukončili tu léčbu prvním TNF inhibitorem z důvodu nežádoucího účinku, ne tedy z důvodu selhání účinnosti, mají větší pravděpodobnost dobrého efektu toho dalšího TNF preparátu. Taktéž pacienti, u kterých ten důvod selhání primárního byla přítomnost protilátek proti TNF inhibitoru, při switchi na další TNF inhibitor mají dostatečně velkou šanci na dobrou odpověď na další TNF inhibitor. Když se podíváme na tu druhou skupinu, to znamená na switch na léčbu mimo TNF blokádu, tak zde jsou klinické studie, které ukazují, že ten postup je efektní. Tady jsou vyjmenovány jen ty nejdůležitější, zkrátka ten výsledek je shodný u těch studií, bylo prokázáno, že je dosaženo efektu léčby blokátorem jiných cytokinů nebo jiným mechanismem účinku, než je TNF blokáda u těch pacientů, kteří selhali na prvním TNF inhibitoru. Jiná ovšem je situace, co se týče klinických studií v momentě, kdy budeme chtít srovnávat tyto 2 strategie. Tam je deficit nebo úplná absence nějakých randomizovaných klinických studií, které by ho zhodnotily head-to-head přímo preparáty z těchto 2 rozdílných skupin biologik po selhání prvního TNF inhibitoru. A ta data, která máme jsou z registrů a z observačních studií. Tady jsou vyjmenovány ty nejvýznamnější a kupříkladu SWITCH-RA byla prospektivní observační studie, která hodnotila druhý TNF inhibitor oproti rituximabu a v šestém měsíci terapie to hodnocení vyplývalo pozitivněji pro rituximab, tedy pro switch na lék s jiným mechanismem účinku, tam ten pokles v hodnotě DAS 28, modifkovaném DAS 28, byl významnější. Další obdobná data byla dispozici z italského registru, kde tedy nebyla hodnocena účinnost nebo srovnávána účinnost, ale v podstatě ten výsledek o účinnosti byl odvozován od délky setrvání na druhé biologické léčbě a pacienti, kteří byli léčení lékem z té skupiny jiného mechanismu účinku než je blokáda TNF-alfa, setrvali na té druhé biologické terapii déle než pacienti, kteří byli switchováni na další TNF inhibitor. Tady je to znázorněno graficky. Vidíte, že to setrvání na léčbě v případě biologika s jiným mechanismem účinku oproti dalším TNF-alfa bylo významnější. Obdobná data máme z dalších registrů, těmi vás nebudu zatěžovat. Tohle je v loňském roce publikované nepřímé srovnání, metaanalýza těch klinických studií hodnotících efekt terapie po selhání prvního TNF inhibitoru. Bylo v ní zařazeno 6 randomizovaných klinických studií. Výtkou vůči této studii je zejména to, že tam je zahrnut jenom jeden TNF inhibitor, nicméně tady tím nepřímým srovnáním i zde bylo dosaženo významnějšího efektu té terapie ve skupině s non-TNF inhibitorem. Ať už se to hodnotilo podle ACR odpovědi nebo i podle pacientského hodnocení funkčního skóre HAQ. Tady je znázornění grafické, ty zelené sloupečky - to jsou všechno biologické léky s jiným mechanismem účinku než je TNF blokáda a tady je ten zástupce TNF inhibitoru. Vidíte, že ta odpověď jak terapeutická, tak rozdíl HAQ oproti vstupním hodnotám, je významnější ve skupině léčené biologickými léky s jiným mechanismem účinku. Limitace té studie je kromě toho, co jsem jmenovala, i to, že to hodnocení bylo prováděno v relativně krátké době po 6 měsících. A toto je výsledek publikovaný koncem loňského roku, je to retrospektivní studie, která srovnávala terapeutickou odpověď dalšího TNF inhibitoru a zase oproti tomu non-TNF biologickému DMARDs po selhání prvního anti-TNF, ale z pohledu pacienta. Byl tam použit index RAPID3, což je v podstatě index, který hodnotí bolestivost, globální hodnocení aktivity pacientem a jeho součástí je obdoba HAQu, jakýsi funkční index. A i z pohledu tohoto pacientského hodnocení, bez zavzetí CRP či sedimentace, ta odpověď u pacientů, kteří byli switchováni na non-TNF lék byla významnější. My víme, že pacienti s revmatoidní artritidou odpovídají tedy na TNF blokádu různě, že ne všichni dosáhnou toho efektu. Tím důvodem může být jednak rozdílná genetická výbava těch pacientů, víme, že revmatoidní artritida není homogenní onemocnění, heterogenní jsou příznaky, protilátková aktivita, tím pádem podklad aktivace různých imunologických mechanismů. Nemáme bohužel v současné době k dispozici nějaký prediktor, který by nám řekl - tento pacient bude reagovat na tento typ léčby, tak jak je to třeba antibiogram při volbě antibiotika u léčby infekcí. Je to samozřejmě na škodu věci, protože zacházíme s poněkud dražšími léky než jsou antibiotika a samozřejmě tím pádem už při zahájení léčby prvním TNF inhibitorem se dostáváme do situace, že víme, že 30-40% těch pacientů nebude léčeno účinně, že selžou nebo nedosáhnou té odpovědi. Tím pádem prodlužujeme dobu trvání do dosažení remise a je to určitě i nemalý náklad peněz. Je tady v poslední době významná snaha o identifikaci nějakého majormarkeru, který by nám v jednoduché podobě dal odpověď na otázku, který pacient je vhodný pro kterou léčbu. Ta snaha o nalezení takového markeru je v několika sférách, jednak jsou to genetické analýzy, jednak jsou tu analýzy různých cytokinových spekter. Ta genetická analýza pravděpodobně nebude tou, která bude snadno dostupná už i vzhledem k nákladnosti a horšímu provedení. Toto je relativně zajímavá záležitost, která byla publikovaná na podzim loňského roku, kdy autoři, jedná se o záležitost, která musí být ještě ověřena, nicméně jsou to američtí autoři, kteří na malém počtu pacientů zhodnotili poměr INF-beta ku INF-alfa v séru pacientů před zahájením biologické léčby TNF inhibitory, a potom srovnali tyto poměry s tím, zda-li ti pacienti odpověděli nebo neodpověděli na léčbu TNF inhibitoru. A jak v té první skupině, tak oni potom opakovali ten test ve validační skupině, bylo ukázáno, že ten zvýšený poměr nad 1,3 byl v podstatě jakýmsi prediktorem nedostatečné odpovědi na TNF-alfa, že ti pacienti, kteří měli hodnotu poměru vyšší než 1,3, v té druhé skupině dokonce žádný z těchto pacientů, nedosáhli terapeutické odpovědi na TNF-alfa. Samozřejmě je potřeba to ověřit na větších počtech pacientů, ale je to jedna z možných nabídek do budoucnosti. A nelze opomenout při hovoru o switchování i možnost hodnocení imunogenicity. My víme, že TNF inhibitory jsou imunogenní a že imunogenicita je jedním z významných důvodů selhání těch TNF inhibitorů. Hodnocení by tak mohlo být jakýmsi nápomocným vodítkem a optimalizovat naše rozhodnutí. Toto je jeden z mnoha navrhovaných algoritmů, jak zacházet s výsledky hodnocení těch protilátek nebo spíše jak vidíte tedy hladin. To je práce portugalských autorů, kde oni navrhují v podstatě na základě stanovení hladiny léku, ne tedy protilátek proti léku biologickému, ale hladiny léku. V případě dostatečné účinnosti a pacienta, který odpovídá na terapii, ponechat terapii nebo zvažovat snížení dávky. V případě dostatečné hladiny léku u pacienta, který neodpovídá na terapii, přejít již přímo na lék s jiným mechanismem účinku. To je to, co by mělo nazváno primárním selháním. U pacientů, kteří nemají dostatečnou hladinu léku v séru, by měla být potom teprve dotestována hladina protilátek a potom rozhodnutí na základě toho výsledku, pacienti s pozitivní hladinu protilátek proti biologiku a neodpovídající na terapii by měli být switchováni, tady autoři doporučují switch na jiný TNF preparát a v případě nepřítomnosti protilátek, kdy tedy vlastně nemáme důvod pro to, aby ta hladina léku byla nedostatečná, je zvažována zejména compliance, to znamená doporučena třeba aplikace toho léku sestrou na centru, aby bylo jisté, že ten pacient opravdu ten lék dostává. Titíž autoři udělali takovou relativně zajímavou práci, kdy po dobu roku sledovali pacienty, kteří byli léčeni TNF inhibitory na počátku a po 3 měsících jim stanovovali hladiny látek, hladiny protilátek proti biologiku a po 3 měsících byla dělána evaluace dle EULARu kritérií odpovědi a po tom skončení, po tom roce sledování, tu skupinu rozdělili. Ti lékaři ty pacienty léčili dle svého rozhodnutí a dle doporučení běžných, které měli k dispozici, neměli k dispozici výsledky těch těch testů na imunogenicitu, a po rozdělení té skupiny na 2 skupiny, to znamená na část, kde ti lékaři jaksi intuitivně postupovali podle toho navrhovaného algoritmu, a na skupinu, kde postupovali jiným mechanismem. Bylo zjevné, že v té skupině, kde lékaři postupovali podvědomě nebo tedy nevědoucně podle toho algoritmu, ta pravděpodobnost dosažení terapeutické účinnosti byla vyšší. To znamená, že význam stanovování protilátek pravděpodobně má a já předpokládám nebo i autoři tedy předpokládali, že se stane v nějaké zjednodušené podobě určitě krokem, který nám pomůže při rozhodování v další terapii. Závěrem bych tedy chtěla shrnout, že v současnosti nemáme jednoznačná, klinickými studiemi podložená, data, která by nám pomohla ve volbě následujícího biologického léku po selhání TNF inhibitoru. Ta hodnocení, která jsou, jsou z registrů a jsou to observační hodnocení, nicméně většina z nich se shoduje v tom, že u pacientů, kteří selžou na prvním TNF inhibitoru, je poněkud větší pravděpodobnost efektu u těch non-TNF biologických léků a zejména významné je to u pacientů, u kterých ten důvod pro ukončení TNF inhibitorů bylo primární selhání. Já jsem si na závěr dovolila ještě s pomocí ATTRY 2 slidy. Na tom prvním je ukázano, jak my zacházíme s pacienty, u kterých došlo k selhání toho prvního TNF inhibitoru, jakým způsobem volíme tu následnou léčbu a jak vidíte, není tady v podstatě žádný rozdíl mezi těmi skupinami, to jsou pacienti, kteří ukončili první TNF z důvodu nežádoucí příhody, tito z důvodu sekundárního selhání a tito z důvodu primárního selhání a není tady téměř žádný rozdíl oproti těm ostatním skupinám, jestli bylo nasazeno TNF-alfa či ostatní biologický lék. To znamená my v podstatě tam rozdíl na základě důvodu toho selhání nečiníme. A ten druhý slide, ten je alespoň pro mě trošku překvapující. Zde je zobrazena doba do ukončení prvního anti-TNF preparátu z důvodu primárního selhání, to znamená toto je doba trvání léčby prvním biologickým lékem, který byl potom ukončen a jako ukončení bylo udáno primární selhání toho léku, ale ta doba, ten medián v podstatě doby do ukončení toho léku, je 12 měsíců, ale vidíte, že tady jsou pacienti, kteří jsou léčeni 2,3,4 i více let a pak je ta léčba ukončena a označena za primární selhání. Otázkou je, proč tomu tak je. Jestli je to jenom chybně zadaný důvod selhání tím zadávajícím lékařem anebo jestli opravdu ty pacienty držíme tak dlouho na neúčinné terapii. To bylo poslední. Takže myslím, že to stojí za zamyšlení. Děkuji vám za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Třeboňské revmatologické dny 2015 - webcast.

Související články

Dodržování léčebného režimu je pro pacienty s revmatoidní artritidou komplexní problém, řada nemocných neužívá léky tak, jak byly předepsány. Monoterapie biologickými léky je často řešením pro nemocné, kteří netolerují MTX nebo jiné chorobu modifikující léky. Blokátory TNF jsou významně méně účinné bez MTX. 

Přednáška, která zazněla na Jarním semináři o revmatoidní artritidě, přináší jak data z nových studií s přípravkem rituximab, tak vlastní data z registru ATTRA. Věnuje se také konceptu Treat to target, bezpečnostním aspektům léčby, očkování u pacientů užívajících rituximab a přináší shrnutí nových doporučení pro léčbu rituximabem.

Kolik vašich pacientů s revmatoidní artritidou se aktuálně podílí na společném rozhodování o managementu terapie a jejích cílech?“ Tuto otázku položila účastníkům satelitního sympozia společnosti Roche, které bylo součástí odborného programu letošního kongresu EULAR, prof. Andrea Rubbert-Rothová z Universität zu Köln v Německu. Ukázalo se, že v téměř polovině ordinací je to maximálně 40 % nemocných. A jak byste odpověděli vy?