MabThera v léčbě CLL (chronická lymfocytární leukémie)

MabThera 500 mg/m2 s chemoterapií dokáže změnit přirozený průběh dosud nevyléčitelného onemocnění CLL (chronická lymfocytární leukémie).

Na 51. výroční konferenci Americké hematologické společnosti (ASH) v New Orleans (5.-8.12.2009) byly prezentovány výsledky studie CLL8, která prokázala, že MabThera (rituximab) v kombinaci s chemoterapií zlepšuje celkové přežití pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL). Jak se vyjádřil přednášející a hlavní zkoušející této studie prof. M. Hallek, jedná se o první studii, která prokázala, že vhodně zvolenou úvodní léčbou je možné příznivě ovlivnit délku přežití pacientů s touto chorobou dosud považovanou za nevyléčitelné onemocnění. S 817 zařazenými pacienty je studie CLL8 dosud největší randomizovanou studií provedenou u pacientů s CLL v 1. linii léčby.[1]


Studie CLL-8 navázala na výsledky vývoje léčebných postupů pro pacienty s CLL, který v posledním desetiletí dospěl ke dvěma významným předělům. Jedním je ověření klinické účinnosti kombinované chemoterapie fludarabinu s cyklofosfamidem (FC) v „předrituximabové“ éře, dalším předělem bylo následné zlepšení léčebných výsledků přidáním rituximabu (R) ke kombinaci FC. Léčba CLL se tak posouvá od pouhé paliace, která byla léčebným cílem v době, kdy byl k léčbě CLL používán chlorambucil, k účinné léčbě, která vede k vysokému počtu dlouhodobých remisí s předpokladem zlepšení celkového přežití pacientů s CLL.

Základní údaje o CLL

Vstupní diagnóza

Chronická B-lymfatická leukémie (CLL) je nejčastější leukémií dospělých v Evropě a Severní Americe, odhadovaná incidence v evropských zemích je 3/100 000 obyv. Jedná se zpravidla o onemocnění vyššího věku (medián věku při diagnóze je přibližně 65 let), ale 5-10 % pacientů je v době zjištění choroby mladších 50 let.2
Pro diagnózu CLL je potřebná přítomnost ≥ 5000 B-lymfocytů/µl v periferní krvi po dobu nejméně 3 měsíců. Klonalitu cirkulujících B lymfocytů je třeba potvrdit průtokovou cytometrií. Maligní buňky typicky exprimují znaky CD19 a CD20, denzita CD20 na povrchu CLL buněk je však nižší než u zdravých B-buněk či buněk maligních lymfomů.3
CLL je typicky považována za indolentní lymfoproliferativní onemocnění s mediánem přežití 8-10 let. U některých pacientů je však průběh choroby poměrně agresivní a pacienti mohou umírat v řádu několika měsíců. Klinický stav a očekávaný průběh choroby lze odhadnout na základě jednoduchých stážovacích systémů vyvinutých v 70. letech minulého století.4,5

Stážovací systém dle Raie

Stádium 0

Lymfocytóza v periferní krvi a kostní dřeni
Stádium I Lymfocytóza s lymfadenopatií
Stádium II Lymfocytóza se splenomegálií či hepatomegálií
Stádium III Lymfocytóza s anémií
Stádium IV Lymfocytóza s trombocytopénií
Stážovací systém dle Bineta
Stádium A Méně než 3 postižené uzliny/oblasti uzlin
Stádium B 3 a více postižené uzliny/oblasti uzlin
Stádium C Anémie a trombocytopénie

Srovnatelnou výpovědní hodnotu obou systémů lze dokumentovat v následující tabulce:

Rai Medián přežití
(v měsících)
Binet Medián přežití
(v měsících)
0 150 A Srovnatelné s kontrolní
skupinou
I 101 B 84
II 71
III 19 C 24
IV 19

Vyšetření u CLL

Požadavky na vyšetření, která jsou nutná pro vstupní diagnózu a sledování průběhu choroby, byla v roce 2008 revidována panelem odborníků a publikována.6 Následující tabulka shrnuje vyšetření před zahájením léčby.

Přehled vyšetření pro CLL dle doporučení IW CLL z roku 2008

Diagnostické vyšetření

Použití
v běžné
praxi
Poznámky
Vyšetření pro stanovení diagnózy    
Úplný krevní obraz a diferenciál Vždy Diagnóza CLL
přítomnost ≥ 5x 109/l B-lymfocytů v periferní krvi po dobu nejméně 3 měsíců
průtokovou cytometrií potvrzená klonalita (CD5, CD19, CD20, CD23)
Imunofenotypizace lymfocytů Vždy
Hodnocení před léčbou    
Anamnéza Vždy  
Výkonnostní stav Vždy  
Fyzikální vyšetření
Vždy
dvojrozměrné rozměry největší hmatné uzliny v každé z následujících oblasti: cervikální, axilární, supraklavikulární, inguinální a femorální velikost jater a sleziny zhodnocená palpací
Úplný krevní obraz a diferenciál Vždy  
Aspirát a biopsie kostní dřeně Vhodné funkční rezerva kostní dřeně před agresivní léčbou
diagnóza průvodních cytopenií
Biochemie séra, sérové imunoglobuliny, přímý antiglobulinový test Vždy  
RTG hrudníku Vždy  
Stav infekčních onemocnění







Vždy







Hepatitida B – HBsAg pozitivní pacienti by měli dostat profylaktickou léčbu lamivudinem
Hepatitida C
CMV
možnost reaktivace infekce u pacientů léčených alemtuzumabem nebo podstupujících alogenní transplantaci
posouzení a případní léčba u pacientů s příznaky aktivní CMV infekce
HIV
Zvýšení myelotoxicity antiretrovirové léčby
Riziko imunosuprese protinádorové léčby
Doplňující vyšetření před léčbou    
Cytogenetika (FISH) na del(13q), del(11q), del(17p), add(12), del(6q) v lymfocytech periferní krve Vhodné
 
Mutační stav IgVH, ZAP-70 a CD 38 Ne Pouze v rámci klinických studií
CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve Ne Pouze v rámci klinických studií
MRI, lymfangiogram, galiový sken, PET sken Ne Tato vyšetření nemají pro CLL obecně žádný přínos
Ultrazvuk dutiny břišní Možné Může být vhodně k vyšetření lymfadenopatie a organomegalií

Zahájení léčby

Léčba CLL je zahajována u pacientů, u kterých choroba vykazuje známky aktivity. Kritéria pro zahájení léčby jsou shrnuta v následující tabulce:

Kritéria pro zahájení léčby dle doporučení IW CLL z roku 2008

Nízké riziko (Rai 0, Binet A) Sledování
Střední riziko (Rai I, II, Binet B) Sledování
Střední riziko (Rai I, II, Binet B) s aktivní/ progredující chorobou
Léčba

Vysoké riziko (Rai III, IV, Binet C)
Léčba
Aktivní/progredující choroba

















Průkaz progresivního selhání kostní dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie
Masivní (tj. > 6 cm pod levým žeberním skloubením) nebo progresivní nebo symptomatická splenomegalie
Masivní (tj. > 10 cm v nejdelším rozměru) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie
Progresivní lymfocytóza se vzestupem >50 % po dobu 2 měsíců nebo doba zdvojnásobení počtu lymfocytů (LDT) kratší než 6 měsíců.
Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie špatně odpovídající na kortikosteroidy nebo jinou standardní léčbu
Přítomnost minimálně jednoho z následujících příznaků souvisejících s onemocněním:
  • Nechtěný úbytek hmotnosti ≥ 10 % v průběhu předchozích 6 měsíců
  • Významná únava (tj. výkonnostní stav ECOG PS 2 nebo horší, nemožnost pracovat nebo provádět obvyklé činnosti)
  • Horečky nad 38,0 °C po dobu 2 nebo více týdnů bez průkazu infekce
  • Noční pocení po dobu delší než 1 měsíc bez průkazu infekce.

Hodnocení léčebné odpovědi u CLL

Požadavky na stanovení léčebné odpovědi a její hodnocení jsou shrnuty v následujících 2 tabulkách.

Hodnocení léčebné odpovědi dle doporučení IW CLL z roku 2008 – přehled vyšetření

Anamnéza, fyzikální vyšetření Vždy
Krevní obraz, včetně Vždy
Vyšetření kostní dřeně U cytopénií nejasné příčiny
(vyšetření k potvrzení CR je nutné pouze v rámci klinických studií)
UZ vyšetření dutiny břišní Lze, pokud bylo vyšetření dříve abnormální
CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve Ne (pouze v rámci klinických studií)
Vyšetření minimální reziduální choroby (MRD) Ne (pouze v rámci klinických studií)

Hodnocení léčebné odpovědi dle doporučení IW CLL z roku 2008 – stanovení léčebné odpovědi

  CR – kompletní remise PR – parciální remise
PD – progresivní choroba

Skupina A (představou nádorovou nálož)

Lymfatické uzliny1
Žádná větší než 1,5 cm Zmenšení o ≥ 50 % Zvětšení o ≥ 50 %
Velikost sleziny Normální velikost Zmenšení o ≥ 50 % Zvětšení o ≥ 50 %
Velikost jater Normální velikost Zmenšení o ≥ 50 % Zvětšení o ≥ 50 %
Lymfocytóza
Méně než 4 x 109/l Pokles o ≥ 50 % oproti vstupní hodnotě Vzestup o ≥ 50 % oproti vstupní hodnotě
Kostní dřeň


Normocelulární dřen4
< 30 % lymfocytů
žádné B-lymfoidní uzlíky.
≥ 30 % lymfocytů nebo
B-lymfoidní uzlíky nebo
nebyla vyšetřena
Pro hodnocení není relevantní

Skupina B (představuje funkci krvetvorby)

Počet destiček2

> 100 x 109/l
> 100 x 109/l nebo
> 50% zlepšení oproti zahájení
Pokles o ≥50 % oproti zahájení jako sekundární projev CLL3
Hemoglobin2

> 110 g/l
> 110 g/l nebo
> 50% zlepšení oproti zahájení
Pokles o > 20 g/l oproti zahájení jako sekundární projev CLL3
Polymorfonukleární leukocyty2
> 1,5 x 109/l
> 1,5 x 109/l nebo
> 50% zlepšení oproti zahájení
Pro hodnocení není relevantní
  1. v případě vícečetného postižení uzlin se změna počítá ze součtu násobků rozměrů až 6 uzlin či z největších rozměrů zjištěných před zahájením léčby (v běžné praxi postačuje klinické vyšetření)
  2. bez nutnosti podání příslušných růstových faktorů, případně transfuzí příslušných krevních elementů
  3. nelze stanovit ke stanovení progrese během léčby (cytopénie mohou být způsobeny léčbou), pro hodnocení PD je relevantní hodnocení 3 měsíce po léčbě, za předpokladu, že vyšetření kostní dřeně prokazuje infiltraci klonálními CLL buňkami
  4. Hypocelulární dřeň při splnění ostatních kritérií definuje CRi (CR s neúplnou úpravou kostní dřeně)
CR – kompletní remise Všechna kritéria skupin A a B + nepřítomnost systémových příznaků
PR – parciální remise Alespoň 2 kritéria skupiny A + alespoň 1 kritérium skupiny B
SD – stabilní choroba Nepřítomnost PD při současném nedosažení kritérií pro alespoň PR
PD – progresivní choroba

Alespoň 1 kritérium ze skupiny A nebo skupiny B nebo
Přítomnost jakékoliv nové léze (zvětšené uzliny, slezina, játra, orgánová infiltrace) nebo
Transformace do agresivnější choroby (Richterova transformace)
Refrakterní choroba
Selhání léčby (tj. SD, PD) nebo
Progrese do 6 měsíců po ukončení léčby

Rizikové faktory CLL

Velikým pokrokem výzkumu choroby v posledních dekádách je nalezení rizikových faktorů, které umožňují přesněji předvídat další průběh choroby a nalézat tak pacienty s vysokým rizikem progrese choroby a časného úmrtí.

Zdvojovací čas lymfocytů (lymphocyte dubling time, LDT)

V retrospektivní analýze 204 pacientů s CLL mladších 55 let se LDT < 12 měsíců či jiné známky aktivní choroby ukázaly být jediným statisticky významným parametrem nepříznivě ovlivňujícím celkového přežití.7 Význam LDT byl znovu potvrzen ve společné analýze registru německé a francouzské skupiny pro CLL.

Kvalita léčebné odpovědi

Ačkoliv dlouho žádná z používaných konvenčních chemoterapií nedokázala v prospektivních studiích zlepšit celkové přežití oproti chlorambucilu, již delší dobu je známo, že dosažení kompletní léčebné odpovědi je spojeno se zlepšením dlouhodobých výsledků léčby. Při analýze 174 pacientů léčených fludarabinem samotným či v kombinaci s prednisonem se ukázalo, pacienti kteří dosáhli kompletní remise či nodulární parciální remise měli významně lepší celkové přežití než pacienti s parciální remisi.8 Tento fakt byl potvrzen také pro léčbu založenou na rituximabu, ať už se jednalo o pilotní data z MD Anderson9 či o údaje z randomizované studie CLL8.10 Tato studie poskytla i další údaje poukazující na význam kvality léčebné odpovědi. Pacienti, kteří dosáhli eradikace reziduální choroby, měli významně delší období do progrese.11

Delece p53

Již delší dobu je studován také význam abnormit p53. V analýze 50 pacientů léčených fludarabinem nebo pentostatinem bylo zjištěno významné zkrácení celkového přežití u pacientů, u kterých byla zjištěna delece p53.12 Tento fakt je opakovaně potvrzován v dalších studiích.

Cytogenetika

Nejsilnějším negativním predikátorem zkráceného přežití je delece 17p.13, 14 Přestože tyto výsledky nebyly potvrzeny ve všech pracích, panuje v současnosti shoda, že delece 17p je nezávislým nepříznivým prognostickým faktorem.

Mutační stav IgVH

Jiným parametrem, pomocí kterého lze odhadnout prognózu pacientů s CLL, je mutační stav IgVH. Pacienti s nemutovaným stavem IgVH mají mnohem horší prognózu než pacienti s mutovaným stavem.15

ZAP-70

Zvýšená exprese proteinu ZAP-70 je provázena zhoršeným celkovým přežitím16 a některá data ukazují, že koreluje (stejně jako pozitivita CD38) s mutačním stavem IgVH17, 18 . Tato korelace však není absolutní.

Exprese znaku CD38.

Podobně jako exprese proteinu ZAP-70 i exprese CD38 koreluje, přestože ne absolutně, s mutačním stavem IgVH a bylo prokázáno, že její přítomnost zhoršuje celkové přežití pacientů.19, 20, 21, 22, 23

Další prognostické markery

Kromě výše uvedených markerů bylo dále zjištěno, že i některé další ukazatele mohou předpovídat prognózu onemocnění u jednotlivých pacientů s CLL. Jedná se například o expresi znaku CD2324, 25, hladinu beta2-mikroglobulinu26, tymidinkinázy27, 28 či využití genu VH3.2129.

Prognostické faktory – shrnutí

Jednotlivé prognostické markery mohou přispět k individuálnímu odhadu rizika jednotlivých pacientů. S výjimkou delece 17p, která je často spojena s rezistencí na konvenční léčbu, nerozhoduje v současnosti žádný z těchto parametrů o způsobu léčby. Takový přínos musí být ověřen v prospektivních studiích. Proto také revidovaná doporučení IWCLL doporučují ze všech těchto dostupných vyšetření pro běžnou praxi pouze cytogenetické vyšetření30. Jediný z těchto faktorů lze ovlivnit volbou vhodné terapie. Dosažení kvalitní léčebné odpovědi (kompletní remise, případně s eradikací minimální reziduální choroby) je spojeno s prodloužením života a je tedy žádoucím terapeutickým cílem.

Vývoj léčby CLL – krátký pohled do historie

CLL je onemocnění vyššího věku s mediánem věku při diagnóze přibližně 65 let. To znamená, že polovina pacientů je v době diagnózy již ve věku, kdy může být obtížné podstoupit agresivnější léčbu. Dlouhodobě byl standardem léčby chlorambucil, protože žádný z tehdy dostupných agresivnějších léčebných postupů (kombinovaná chemoterapie) nepřinesl zlepšení celkového přežití a zlepšení doby do progrese bylo provázeno zvýšenou toxicitou31, 32.
Pokrokem v léčbě CLL se stalo na přelomu tisíciletí zavedení fludarabinu. Prodloužení doby do progrese bylo dosaženo za přijatelné toxicity a fludarabin33 se tak stal standardem léčby. V roce 2009 byly publikovány dlouhodobé výsledky studie C9011, ve které byl fludarabin srovnáván u dosud neléčených pacientů s chlorambucilem, a tyto aktualizované výsledky ukazují, že s odstupem přibližně 6 let od randomizace je u pacientů léčených fludarabinem možno sledovat zlepšení celkového přežití34.
V letech 2006 a 2007 byly publikovány 3 poměrně rozsáhlé randomizovaná studie, které na sobě nezávisle srovnávaly terapeutický efekt kombinace fludarabin + cyklofosfamid (FC) a fludarabinu (F) v léčbě pacientů s CLL v 1.linii35, 36, 37. Studie prokázaly, že kombinace FC vede ke zvýšení počtu kvalitních léčebných odpovědí i prodloužení doby do progrese onemocnění. Z hlediska konvenční chemoterapie představuje kombinace FC nejúčinnější režim pro léčbu CLL.
Naději na další zlepšení výsledků léčby přineslo zavedení monoklonálních protilátek. Rituximab byl testován jak v monoterapii, tak v kombinované léčbě. Právě kombinace rituximabu s fludarabinem se ukázala jako velmi účinná a přitom dostatečně bezpečná. Pilotní studie fáze II prokázala historicky nejvyšší četnost léčebných odpovědí (včetně kompletních odpovědí)38.

Rituximab v první linii léčby CLL

Rituximab v kombinaci s fludarabinem

Již v roce 2003 Byrd publikoval první výsledky studie, ve které byl rituximab podáván buď současně s fludarabinem nebo následně po ukončení léčby fludarabin39. Z hlediska doby do progrese i celkového přežití nebyly mezi oběma rameny studie žádné statisticky významné rozdíly.
O dva roky později byla publikována retrospektivní analýza, ve které byla výše uvedená studie srovnána s předchozí studií, ve které byl dosud neléčeným pacientům podáván samotný fludarabin po dobu 6 – 12 měsíců40. Srovnání ukázalo, že přidání rituximabu statisticky významně zvyšuje celkovou léčebnou odpověď (84 % vs 63 %, p=0.003) včetně kompletních remisí (38 % vs 20 %, p=0,02). Analýza přežití pak ukázala, že přidání rituximabu k fludarabinu zlepšilo dobu do progrese i celkové přežití.

Rituximab v kombinaci s chemoterapií FC (fludarabin + cyklofosfamid) v pilotní studii

Léčebný režim rituximab + fludarabin + cyklofosfamid (R-FC) byl vyvinut lékaři z M.D. Anderson Cancer Centre v americkém Texasu41. Během prvního cyklu léčby je podávána standardní dávka 375 mg/m2 rituximabu, která je od druhé cyklu zvýšena na 500 mg/m2. Původní dávkování fludarabinu 30 mg/m2 a cyklofosfamidu 300 mg/m2 bylo pro opakovaně zaznamenaný syndrom rozpadu nádoru sníženo na 25 mg/m2, respektive 250 mg/m2. Rozhodnutí o profylaktické protiinfekční léčbě a použití růstových faktorů bylo ponecháno na lékaři.
Do pilotní studie fáze II byli zařazeni 224 pacienti s pokročilou nebo progredující CLL, medián věku byl 58 let. Základním cílem studie bylo zvýšit léčebnou odpověď. Celková léčebná odpověď byla 95 %, přitom bylo dosaženo 70 % kompletních remisí, což byla historicky nejvyšší hodnota dosažená v rámci klinické studie u CLL. V roce 2007 publikovaná aktualizovaná data zahrnovala již 300 pacientů a potvrzovala původně hlášené údaje42.

Léčbu předčasně ukončilo 26 % pacientů. Předčasné ukončení léčby bylo statisticky významně spojeno s pokročilým stádiem choroby (dle Raie či Bineta), věkem nad 65 let, hladinou hemoglobinu pod 110 g/l a zvýšenou hladinu kreatininu a hladinou beta2-mikroglobulinu vyšší než 4 mg/dl. Nedosažení kompletní remise bylo statisticky významně spojeno s pokročilým stádiem choroby (dle Raie či Bineta), vyšším věkem, vysokou leukocytózou, trombocytopenií, zvýšenou hladinou beta2-mikroglobulinu, zvýšenou celularitou aspirátu kostní dřeně (více než 50 %) a slezinou přesahující žeberní oblouk o více než 5 cm. U 207 pacientů bylo prováděno stanovení CD5/CD19 buněk průtokovou cytometrií v kostní dřeni. U 78 % pacientů v kompletní remisi bylo dosaženo i negativity nálezu v kostní dřeni (méně než 1 % CD5/CD19 buněk). Přestože se neutropenie stupně 3 objevila u 24 % a neutropenie stupně 4 u 28 % hodnocených cyklů, pouze 2,6 % léčebných cyklů bylo provázeno závažnými infekcemi a dalších 10 % cyklů bylo provázeno méně závažnými infekčními komplikacemi. Profylaxe trimethoprimem/sulphamethoxazolem nijak neovlivnila výskyt neutropenií ani infekčních komplikací.
Při retrospektivním srovnání s pacienty léčenými režimem FC (fludarabin 30 mg/m2 a cyklofosfamid 300 mg/m2) v předchozí studii M.D. Anderson Cancer Centre se ukázalo, že režimem R-FC bylo dosaženo vyšší četnosti kompletních odpovědí. Všech 6 cyklů léčby režimem FC dokončilo pouze 41 % pacientů, přitom hlavním důvodem nedokončení léčby (35 % pacientů) byla perzistující cytopénie43.
Po 6 letech sledování bylo naživu 77 % pacientů, přitom střední doba do progrese byla 80 měsíců (přes 6,5 roku). Bylo zjištěno, že horší odpověď na léčbu je spojena s věkem nad 70 let, zvýšenou hladinou LDH, zvýšenou hladinou beta2-mikroglobulinu, leukocytózou nad 150 x 109/l a abnormalitami chromozomu 17. Riziko infekce v prvním roce po léčbě je 10 %, v druhém roce 4 % a od třetího roku klesá pod 1,5 %44.
Retrospektivní srovnání s předchozími fludarabinovými režimy (fludarabin v monoterapii či v kombinaci s cyklofosfamidem nebo mitoxantronem) ukázalo, že režim R-FC zlepšuje celkové přežití, přičemž medián přežití nebyl dosažen ani po 8 letech sledování.

Rituximab v kombinaci s chemoterapií FC (fludarabin + cyklofosfamid) v studii CLL8

Inspirována výše zmíněnými výsledky iniciovala německá odborná skupina (GCLLSG – German CLL Study Group) mezinárodní, randomizovanou studii fáze III, ve které byl srovnáván režim FC (fludarabin 25 mg/m2 v den 1-3 + cyklofosfamid 250 mg/m2 v den 1-3, 6 cyklů) s kombinovanou imunochemoterapií rituximab 500 mg/m2 (375 mg/m2 v prvním cyklu léčby, celkem 6 cyklů) + FC (stejné dávkování jako ve srovnávacím rameni).

První výsledky studie byly presentovány na 50. výroční konferenci ASH v roce 2008 a potvrdily zlepšení léčebné odpovědi a prodloužení doby do progrese u pacientů léčených R-FC45.

Aktualizovaná data s mediánem sledování 37,3 měsíce přednesená o rok později dále potvrdila význam rituximabu pro prodloužení přežití bez progrese (PFS)46. Rozdíl ve střední hodnotě PFS mezi oběma rameny study byl 19 měsíců (51,8 vs 32,8 měsíce, p < 0.001) Léčba R-FC tedy přináší pacientům více než 1 a půl roku života bez známek progrese choroby.

Současně tato analýza potvrdila přínos léčby R-FC i pro nejrizikovější skupinu pacientů ve stádiu Binet C, u kterých došlo ke statisticky významnému zlepšení četnosti kompletních remisí (37,4 % vs 14,7 0, p < 0.001), dosažení MRD negativity (61,9 % vs 27,3 %, p < 0.001), dále byl pozorován trend ke zlepšení mediánu PFS (56,8 měsíce vs 45,2 měsíce, p = 0.081).
Nejdůležitějším sdělením v přednášce prof. Halleka bylo zlepšení celkového přežití ve větvi R-FC. (OS ve 3 letech od randomizace 87,2 % vs 82,5 %, HR 0.0664, p = 0.012).

Již při první prezentaci studie v roce 2008 bylo prokázáno, že míra eradikace minimální reziduální choroby (MR souvisí s dlouhodobými výsledky léčby (PFS), že přidání rituximabu k FC při hodnocení v kterékoli fázi léčby statisticky významně zvyšuje míru eradikace MRD, což koreluje s výše popsaným klinickým přínosem režimu R-FC, že podáním 6 cyklů R-FC je dosaženo vyšší míry eradikace MRD než pro 3 cyklech léčby a že eradikace MRD dosažená pomocí režimu R-FC přetrvává i po skončení léčby, na rozdíl od režimu FC, kde dochází již 2 měsíce po léčbě k poklesu míry eradikace MRD47.

Klinická studie CLL-8 tak splnila očekávání, která do ní byla vkládána na základě pilotních studií fáze II. Zásadním zlepšením léčebných výsledků tak imunochemoterapie R-FC vytváří nový standard léčby pro zdatné, dosud neléčené pacienty s CLL.

Kombinace MabThery (rituximabu) s chemoterapií pro léčbu starších či komorbidních pacientů

Chemoterapie založená na plné dávce fludarabinu (případně s cyklofosfamidem) je velmi účinná, ale bohužel také poměrně toxická, a proto nevhodná pro značnou část pacientů. Proto jsou hledány cesty jak snížit toxicitu léčby a přitom zachovat její účinnost.

Rituximab v kombinaci s redukovanými dávkami fludarabinu a cyklofosfamidu

Jednou ze slibných možností je snížení dávek chemoterapie (fludarabinu z 25 na 20 mg/m2 a cyklofosfamidu z 250 na 150 mg/m2) při současném zvýšení četnosti infuzí rituximabu (při 28denním cyklu chemoterapie je rituximab podáván ještě v 14. den cyklu)48. V rámci této studie dostávali pacienti, kteří dosáhli alespoň částečné léčebné odpovědi, navíc udržovací léčbu rituximabem v dávce 500 mg/m2 každé 3 měsíce až do progrese choroby. Jednalo se o mladší pacienty (medián věku při zahájení léčby 58 let (rozmezí 38-85) s poměrně nižším rizikem (klinické stádium dle Raie I u 41 % pacientů a stádium II u 45 % pacientů).

Léčebná odpověď byla srovnatelná s „klasickým“ režimem R-FC, na léčbu odpověděli všichni pacienti (ORR 100 %), přičemž kompletní léčebná odpověď byla zaznamenána u 86 % pacientů. Tato léčebná odpověď byla celkem uniformní ve všech věkových skupinách s výjimkou pacientů starších 69 let, kde byla kompletní léčebná odpověď dosažena u 58 % pacientů.

Analýza léčebné odpovědi dle cytogenetické charakteristiky ukazuje, že s výjimkou delece krátkého raménka chromozomu 17 je tento léčebný režim ve smyslu dosažení kompletní léčebné odpovědi účinný ve všech hodnocených skupinách. Současně je třeba připomenout, že ve skupině pacientů s delecí 17p na léčbu odpověděli všichni pacienti (ORR 100 %).

Významného zlepšení bylo dosaženo v bezpečnosti léčby. Pouze v 13 % cyklů došlo k výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 (u klasického režimu R-FC se ve studii MD Anderson Medical Centre objevila neutropenie stupně 4 u 28 % cyklů), což se projevilo minimálním výskytem infekčních komplikací (2x pneumonie, 1x febrilní neutropenie, 1x celulitida).

Kromě obvyklých parametrů byla sledována také eradikace minimální reziduální choroby v periferní krvi i v kostní dřeni. Pozorované výsledky potvrzují, že kombinovaná imunochemoterapie je schopna eradikovat minimální zbytkovou chorobu.

Rituximab v kombinaci s chlorambucilem

Chlorambucil byl dlouhá léta základem léčby CLL jako paliativní léčba s přijatelnou toxicitou, vhodná pro starší pacienty. Avšak i pro tuto populaci pacientů s CLL, jež je v době léčby ve vyšším věku (nad 65 let) a trpí četnými dalšími chorobami, existuje účinnější léčebný režim, jež v sobě zahrnuje MabTheru (rituximab) ve standardním dávkování 500 mg/m2 (s výjimkou 1. cyklu, kde je podávána dávka 375 mg/m2) a chlorambucil (10 mg/m2 7 dní v každém cyklu).
Údaje z první analýzy potvrdily, že kombinace rituximabu s chlorambucilem je pro pacienty bezpečná (neobjevily se žádné neočekávané vedlejší účinky léčby) a účinná. Téměř o 20 % byla zlepšena celková léčebná odpověď, a to z 66,7 % u pacientů léčených samotným chlorambucilem, na 84 % pro pacienty, kterým byla k chlorambucilu přidána MabThera49.

Rituximab v kombinaci s bendamustinem

Bendamustin se ukazuje jako velmi slibný přípravek pro léčbu indolentních lymfoproliferací. V randomizované studii, ve které byl srovnáván v první linii léčby s chlorambucilem, prokázal zlepšení léčebné odpovědi (67 % vs. 31 %, p < 0.0001) a prodloužení doby do progrese (medián PFS 21.5 vs 8,3 měsíce)50. Jednou z jeho klíčových vlastností je příznivý bezpečnostní profil. V randomizované studii u pacientů s indolentními lymfomy prokázala kombinace rituximabu s bendamustinem (R-B) ve srovnání s režimem R-CHOP lepší účinnost a nižší toxicitu51. V současnosti je tento lék registrován v USA a SRN pro léčbu CLL52.
Pilotní studie ověřující kombinaci R-B v léčbě CLL byla prezentována na výroční konferenci ASH v roce 200953. Ve srovnání s chemoterapií založenou na fludarabinu je výrazně nižší výskyt hematologické toxicity. S výjimkou pacientů s delecí 17p je u pacientů sledována vysoká léčebná odpověď (ORR 90,9 %) se značným podílem kompletních remisí (CR 32,7 %).

Na základě těchto slibných výsledků bude kombinace R-B srovnávána s režimem R-FC v 1. linii léčby v protokolu německé výzkumné skupiny DCLLSG CLL-10 (EUDRACT 2007-007587-21).
Pozn. Bendamustine v ČR zatím není registrován.

Rituximab v kombinaci s vysokými dávkami methylprednisolonu

Terapii rituximabem ve vyšších dávkách s podporou vysokodávkovaného methylprednisolonu u dosud neléčených pacientů hodnotila další studie, ve které byli pacienti léčeni vysokodávkovaným methylprednisonem podávaným v 4týdenních cyklech, vždy v 1.-3. den cyklu v dávce 1g/m2 tělesného povrchu, a rituximabem podávaným v 12 týdenních dávkách 375 mg/m2 nebo v 9 dávkách 750 mg/m2 rozložených do 12 týdnů (oproti prvnímu rameni studie 50% navýšení celkové dávky rituximabu)54. Z hlediska dávkování rituximabu tato studie navázala na starší studii, ve které bylo prokázáno, že účinnost samotného rituximabu v léčbě CLL je závislá na dávce, přitom eskalace dávek nenaráží, na rozdíl od konvenční chemoterapie, na omezení způsobená toxicitou55. Mimo zvýšení celkové dávky rituximabu bylo dosaženo zvýšení intenzity léčby také zkrácením období, během kterého byla léčba podávána.
Do studie byla zařazena věkově typická populace pacientů s dosud neléčenou CLL (medián 65 let, 29 % starších 70 let), přesto všichni pacienti dostali plnou dávku léčiv bez nutnosti odkladu léčby. 80 % hlášených nežádoucích účinků bylo stupně 1 nebo 2. Byla podána pouze 1 transfuze erytrocytů a nebylo potřeba žádných transfuzí krevních destiček. Režim byl tedy velmi dobře tolerovaný, s minimem nežádoucích účinků.
Celková léčebná odpověď byla 96 %, kompletních remisí bylo 32 %, u pacientů starších 70 let byly výsledky obdobné (ORR 100 % a CR 38 %). Bylo pozorováno vymizení anémie či trombocytopénie.
Medián doby do progrese ani do nutnosti další léčby nebyl při více než 3letém sledování (36,3 měsíce) dosažen, celkové přežití ve 3 letech bylo 96 %. Výsledky této pilotní studie ukazují, že intenzifikace léčby rituximabem jak v čase tak v dávce v kombinaci s intenzivní léčbou kortikosteroidy může vést k podobným výsledkům, jakých je dosahováno kombinovanou imunochemoterapií a je možností volby pro běžnou populaci starších pacientů.

Rituximab v léčbě relabující CLL

Podobně jako v léčbě první linie byl režim R-FC (rituximab + fludarabin + cyklofosfamid) nejprve studován v pilotní studii fáze II56, 57.

R-FC ve studii REACH

Povzbudivé výsledky vedly k provedení mezinárodní, randomizované studie fáze III, ve které byl srovnáván režim FC (fludarabin 25 mg/m2 v den 1-3 + cyklofosfamid 250 mg/m2 v den 1-3, 6 cyklů) s kombinovanou imunochemoterapií rituximab 500 mg/m2 (375 mg/m2 v prvním cyklu léčby, celkem 6 cyklů) + FC (stejné dávkování jako ve srovnávacím rameni) u pacientů s relabující/refrakterní CLL (studie REACH).

Výsledky studie REACH byly prezentovány na výroční konferenci ASH v roce 2008 profesorem Robakem v sekci „late-breaking abstracts“58.
Jedná se o jednu z pouhých dvou dosud provedených randomizovaných studií a o největší randomizovanou studii u pacientů s relabující/refrakterní CLL, do které bylo v 17 zemích zařazeno 552 pacientů. Z hlediska věku, pohlaví, stádia choroby a prognostických faktorů byla obě ramena studie vyvážená. Střední doba sledování byla v době analýzy 25 měsíců. Před zahájením studie byli pacienti léčeni zejména alkylačními cytostatiky (66 %), purinovými analogy (16 %) nebo kombinovanou léčbou (CHOP, COP, kombinace s fludarabinem, nikoliv však FC, která byla stejně jako předchozí léčba rituximabem vyřazovacím kritériem).
Při hodnocení léčebné odpovědi došlo podobně jako ve studii CLL-8 (první linie léčby) ke statisticky významnému zvýšení četnosti léčebných odpovědí (ORR 70 % vs 58 %, p = 0.0034), přičemž hlavní podíl na tomto zlepšení mělo téměř zdvojnásobení počtu prognosticky příznivých kompletních remisi (24 % vs 13 %, p = 0.0007).

Primárním parametrem účinnosti bylo v této studii přežití bez progrese choroba (PFS). Léčba R-FC přináší statisticky významné prodloužení přežití bez progrese o 10 měsíců (30,6 vs 20,6 měsíce, p=0.0002).

Dílčí analýzy přinesly několik zajímavých informací. Zejména se prokázalo, že kombinace R-FC je přínosná pro všechna stádia dle Bineta (hodnocení v době relapsu), tedy také pro pacienty s pokročilou chorobou ve stádiu Binet C.
Dále bylo prokázáno, že kombinace R-FC je přínosná u různých skupin pacientů s vyšším rizikem, které je představováno delecí 11q, nemutovaným stavem IgVH a ZAP-pozitivitou.
Další zajímavým poznatkem je zjištění, že předchozí léčba (do studie byli zařazeni zejména pacienti léčení v první linii alkylačními cytostatikem, včetně refrakterních pacientů, nebo fludarabinem) neovlivnila nepříznivě výsledky léčby.
V rameni R-FC je pozorován trend ke zlepšení celkového přežití (medián OS v rameni R-FC zatím nebyl dosažen, v rameni FC byl 51,9 měsíce, p=0.29). Rozdíl mezi oběma rameny je ovšem poněkud stírán použitím rituximabu v době další progrese. V rameni FC byla rituximabem léčena téměř polovina (49 %) pacientů, u kterých se objevila v průběhu studie progrese choroby.
Z hlediska snášenlivosti a bezpečnosti léčby studie prokázala, že kombinace R-FC je velmi dobře snášena a nepřináší žádná nová bezpečnostní rizika. 67 % pacientů bylo schopno dokončit plánovaných 6 cyklů léčby R-FC (režim FC dokončilo dle plánu 61 % pacientů).

Vybrané parametry bezpečnosti léčby jsou shrnuty v následující tabulce:

  R-FC FC
Nežádoucí události stupně 3 nebo 4 80 % 74 %
Neutropénie stupně 3 nebo 4 42 % 40 %
Febrilní neutropénie 15 % 12 %
Anémie stupně 3 nebo 4 2 % 5 %
Infekční komplikace stupně 3 nebo 4 18 % 19 %
Nežádoucí události vedoucí k úmrtí 13 % 10 %
Syndrom z rozpadu nádoru 2 % 3 %
Infuzní reakce v 1. cyklu léčby 6 % 4 %

V rameni R-FC byl tedy mírně vyšší celkový výskyt nežádoucích účinků, zejména neutropenií, infekční komplikace se však vyskytovaly v obou ramenech se stejnou frekvencí. Mírně vyšší byl i výskyt nežádoucích událostí vedoucích k úmrtí. Rituximab tak nepřináší do léčby CLL v relapsu choroby žádná nová bezpečnostní rizika. Bezpečnostní profil režimu R-FC je srovnatelný se samotnou konvenční chemoterapií FC.

Imunochemoterapie R-FC tak představuje standard moderní léčby relapsu CLL.

Další možnosti využití rituximabu v léčbě relapsu CLL

V relapsu je CLL mnohem méně citlivá na léčbu a spolu s postupujícím věkem pacientů a s přibývajícími průvodními chorobami je nutné hledat nové léčebné postupy, které zohledňují tyto pro volbu léčby nepříznivé faktory a přitom pacientům přinášejí uspokojivé výsledky léčby.

R-FCM v léčbě relabující CLL

Doposud publikované výsledky randomizované studie, která hodnotila význam přidání rituximabu k chemoterapii FCM (fludarabin + cyklofosfamid + mitoxantron) v léčbě relabující CLL, ukazují že kombinace R-FCM dosáhla celkové léčebné odpovědi 70 % (oproti 57 % u kombinace FCM) s podstatným nárůstem kompletních remisí (17 % oproti 4 %). Významné je zvýšení procenta eradikace reziduální choroby (22 % oproti 9 %)59. To znamená, že rituximab zlepšuje léčebnou odpověď i pokud je přidán k velmi intenzivní chemoterapii, což se týká také eradikace minimální reziduální choroby.

R-PC v léčbě relabující CLL Jinou alternativou je nahrazení fludarabinu pentostatinem60. Jednou z výhod tohoto režimu je podání veškeré léčby v jednom dni. 65 % pacientů v pilotní studii podstoupilo předchozí imunochemoterapii kombinací R-PC (rituximab, pentostatin, cyklofosfamid) nebo R-FC (rituximab, fludarabin, cyklofosfamid). Přesto bylo dosaženo celkové odpovědi 94 %, které byla podobná i u pacientů, kteří podstoupili předchozí imunochemoterapii (91 %). Podobný byl také poměr dosažených kompletních remisí (25 % a 19 %). To tedy znamená, že předchozí léčba imunochemoterapií nesnížila účinnost opakované léčby rituximabem v relapsu choroby.

Rituximab + bendamustin – bezpečná kombinace pro pacienty s CLL

Je zřejmé, že pro pacienty s CLL, kteří představují populaci starších pacientů, často s přítomnými průvodními chorobami, představuje bendamustin atraktivní kombinaci účinnosti a bezpečnosti a je tak vhodným partnerem rituximabu pro imunochemoterapii (viz informace v oddíle Rituximab v kombinaci s bendamustinem).
81 pacientů s již dříve léčenou CLL bylo zařazeno do studie fáze II, prováděné German CLL Study Group (DCLLSG), ve které byli léčeni kombinací bendamustinu (70 mg/m2 v den 1 a 2 léčebného cyklu) s rituximabem (500 mg/m2 v den 1 léčebného cyklu, 375 mg /m2 v 1. cyklu) podávanou v 6 cyklech léčby61.

Nejčastějšími závažnými (stupeň 3 a vyšší dle CTC) toxicitami byly leukopénie/neutropénie (11,9 % cyklů léčby) trombocytopénie (9,1 %) a anémie (6,1 %). Závažné infekční komplikace se objevily u 6,1 % pacientů. Léčebná mortalita byla 3,7 % a souvisela s infekčními komplikacemi. Léčebná odpověď byla hodnotitelná u 62 pacientů. Celkové léčebná odpověď byla 77,4 % a kompletní remise bylo dosaženo u 14,5 % pacientů. Nejlepší odpověď byla zpozorována u pacientů s delecí 11q- (ORR 92,3 %) a trisomií 12 (ORR 100 %). Také nebyl zásadní rozdíl v léčebné odpovědi mezi pacienty, která byli refrakterní či sensitivní na fludarabin. Vysoká léčebná odpověď byla zaznamenána také u pacientů s nemutovaným stavem IgVH. U pacientů s delecí 17p- byla celková odpověď 44,4 %. Léčebná odpověď byla tedy účinně navozena i u pacientů s rizikovou CLL.

Rituximab v kombinaci s vysokými dávkami kortikosteroidů

Refrakterní choroba patří mezi významné problémy léčby CLL. Jednou ze slibných možností léčby je využití kombinace rituximabu s vysokými dávkami kortikosteroidů (methylprednisolonu či dexamethasonu). I tito pacienti, jejichž choroba neodpovídá na léčbu chemoterapií, mohou touto kombinovanou léčbou dosáhnout léčebnou odpověď až v 78-93 %, přičemž historické srovnání ukazuje, že tato odpověď je lepší než při léčbě samotným kortikosteroidem62, 63.

Rituximab v léčbě CLL – shrnutí

MabThera díky svým výsledkům potvrzeným v celé řadě klinických studií i díky zkušenostem nashromážděným za více než 10 let jejího užívání v klinické praxi představuje základ moderní léčby CLL. Výše uvedené údaje potvrzují, že může být kombinována s různými chemoterapeutickými režimy podle potřeb a stavu pacientů.
Zlepšením celkového přežití, nyní potvrzeným i v rámci randomizované klinické studie, představuje léčba MabTherou významný milník v léčbě CLL. Cílem léčby tak již není pouze ulevit pacientům od obtíží způsobených chorobou, ale také prodloužit jejich život. Prokázaná bezpečnost léčby MabTherou toho dosahuje bez zhoršení snášenlivosti léčby, což významně ovlivňuje kvalitu života pacientů s CLL.

Literatura

  1. Hallek M et al., Blood 2009 114: Abstrakt 535
  2. Adam Z. a kol: Hematologie – přehled maligních hematologických onemocnění, Grada Publishing a.s., 2008, s. 177
  3. Hallek M et al.: Blood 2008; 111: 5446-5456 (aktualizovaná verze z 8.12.2008)
  4. Rai KR,et al.: Blood. 1975;46:219-234.
  5. Binet JL, et al.:. Cancer. 1981;48:198-204.
  6. Hallek, M. et al: Blood, 111, No. 12, pp. 5446-5456 (aktualizovaná verze z 8.12.2008)
  7. Mauro F, et al. Blood 1999;94:448–54
  8. Keating M, et al. Blood 1998;92:1165–71.
  9. Tam C, et al. J Clin Oncol 2007;25(18S): Abstract 7008
  10. Hallek, M. et al. Blood 2008; 112: Abstrakt 325
  11. Böttcher, S. et al. Blood 2008; 112: Abstract 326
  12. Döhner H, et al: Blood. 1995;85:1580-1589.
  13. Döhner H, et al: N Engl J Med. 2000;343:1910-1916
  14. Krőber et al: Blood, 15 August 2002, Vol. 100, No. 4, 1410-1416
  15. Rai K, et al. Hematology 2001:140–56
  16. Orchard JA, et al.: Lancet. 2004;363:105-111.
  17. Crespo M, et al.:N Engl J Med. 2003;348:1764-1775.
  18. Rassenti LZ, et al.: N Engl J Med. 2004;351:893-901.
  19. Ibrahim S, et al.: Blood. 2001;98:181-186
  20. Lin K, et al.:Blood. 2002;100:1404-1409
  21. Ghia P, et al. Blood. 2003;101:1262-1269.
  22. Boonstra JG, et al. Cytometry B Clin Cytom. 2006;70:136-141
  23. Damle RN, et al. Blood 1999; 94:1840–1847
  24. Reinisch W, et al. J Clin Oncol. 1994;12:2146-2149
  25. Sarfati M, et al.. Blood. 1996;88:4259-4264
  26. Keating MJ, et al.: Blood. 1995;86 (Suppl. I):606a.
  27. Hallek M, et al. Blood. 1999;93:1732-1737.
  28. Matthews C, et al.: Eur J Haematol. 2006;77:309-317.
  29. Thorselius M, et al.: Blood. 2006;107:2889-2894
  30. Hallek M et al.: Blood 2008; 111: 5446-5456 (aktualizovaná verze u 8.12.2008)
  31. Johnson S, et al. Lancet 1996;347:1432–8
  32. Leporrier M, et al. Blood 2001;98: 2319–25
  33. Rai K, et al. N Engl J Med 2000;343: 1750–7
  34. Rai K, et al. Blood 2009; 114: Abstrakt 536
  35. Catovsky D, et al. Lancet 2007; 370:230–239
  36. Eichhorst BF, et al. Blood 2006; 107:885–891
  37. Flinn IW, et al. J Clin Oncol 2007; 25:793–798
  38. Keating M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4079–88
  39. Byrd JC, et al. Blood 2003;101:6–14
  40. Byrd J, et al. Blood 2005;105:49–53.
  41. Keating M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4079–88
  42. Tam C, et al. J Clin Oncol 2007;25(18S): Abstrakt 7008
  43. Keating M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4079–88
  44. Tam C, et al. J Clin Oncol 2007;25(18S): Abstrakt 7008
  45. Hallek, M. et al. Blood 2008; 112: Abstrakt 325
  46. Hallek, M. et al. Blood 2009; 114: Abstrakt 535
  47. Böttcher, S. et al. Blood 2008; 112: Abstract 326
  48. Tarhini AA, et al. Blood 2007;110: Abstrakt 2037
  49. Hillmen P, et al. Blood 2009; 114: Abstrakt 3428
  50. Knauf W.U. et al: Blood 2008 112: Abstract 2091
  51. Rummel et al. Blood 2009 114: abstrakt 405
  52. www.treanda.com
  53. Fischer et al. Blood 2009 114: abstrakt 205
  54. James AF. et al: Blood 2008; 112: abstrakt 47
  55. O’Brien SM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:2165–2170
  56. Wierda W, et al. J Clin Oncol 2005;23:4070–8
  57. Wierda W, et al. Cancer 2006;106:338–45
  58. Robak T. et al. Blood 2008; 112: lba-1
  59. Hillmen, P, et al. Blood 2007;110: Abstract 752
  60. Lamanna N, et al. Blood 2007;110: Abstract 3115
  61. Fischer K. et al: Blood; 112: 330
  62. Bowen et al., Leuk Lymphoma 2007;48(12):2412-7
  63. Dungarwalla et al., Haematologica. 2008;93(3):475-6.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Zavedení rituximabu (MabThera) do léčby chronické lymfocytární leukémie (CLL) změnilo pohled na léčbu tohoto onemocnění. Během mezinárodního setkání lékařů MabThera Global Expert Meeting,  které proběhlo v Praze ve dnech 27. - 28.3. 2010, byla značná pozornost věnována roli rituximabu v léčbě CLL. Zde vám nabízíme prezentace přednášejících, kteří se věnovali tomuto tématu.

Signální dráha B-buněčného receptoru není jediná dráha, kterou nádorové buňky využívají ke své existenci a ke své proliferaci. Přednáška se věnuje problematice BCR signální dráhy a s ní související signální dráhy fosfatidylinositol-3-kinázy. Přednáška zazněla v rámci společného sympózia Kooperativní lymfomové skupiny a České skupiny pro CLL. 

Přednáška zazněla na 7. Moravském Lymfomovém Symposiu v Olomouci 28. ledna 2011.