MabThera SC - Rychlá, snadná a účinná forma aplikace

  • , Fakultní nemocnice Hradec Králové, 2. Interní klinika - oddělení klinické hematologie

MabThera se stala standardem léčby většiny CD20 pozitivních lymfomů. Množství pacientů léčených Mabtherou narůstá, kromě pacientů na udržovací léčbě je to navíc ročně zhruba 1300 nových pacientů. Provoz našich stacionářů začíná být čím dál tím víc přeplněný. Proč subcutánní forma přípravku Mabthera, jaké studie s touto formou podání byly provedeny a jaké jsou praktické dopady přechodu na subcutánní formu? Tyto a další otázky zodpovídá přednáška MUDr. Belady, PhD.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Zde je krátké shrnutí osnovy mého sdělení. To znamená, nejdříve zmíním východiska, proč bylo zvažováno, že se přejde z toho intravenózního na subkutánní podání. Potom projdeme dvě takové základní studie, které objasňují, k čemu se dospělo stran dávky a podávání. A ten čtvrtý bod bude vlastně nejdůležitější, protože to budou praktické dopady. Zde trošku naváži na sdělení paní Čejkové, co to skutečně prakticky znamená pro náš běžný provoz v rámci ambulancí. V roce 2014 víme, že MabThera se stala standardem léčby prakticky všech CD20 pozitivních lymfomů. O tom, že množství pacientů narůstá a pacienti jsou na udržovací léčbě a podobně, navíc ročně je zhruba 1300 nových pacientů, to všechno vede k tomu, že provoz našich stacionářů začíná být čím dál tím víc přeplněný. A tudíž i samotná skutečnost třeba zrychlování intravenózního podávání byla víceméně nezbytností, aby ten provoz se dal nějak zachovat. MabThera je součástí jak indukční léčby, to už bylo zmiňováno, v rámci imunochemoterapie, tak samozřejmě součástí udržovací léčby u folikulárních respektive lymfomů z plášťové zóny, po 2 respektive 3 měsících. Standardní zatím je nadále podání intravenózní, což obnáší při první aplikaci zhruba 4 až 5 hodin, podle dávky. V dalších aplikacích, kdybychom byli striktní podle SPC, to bude zhruba 3, 3 a půl hodiny. Jelikož z kapacitních důvodů to prostě nelze a existují publikované poměrně velké soubory zejména z Britské Kolumbie například, tak lze ty další infúze, to znamená druhou a další, podat rychleji. Zhruba na 1 a půl hodiny. Proč vůbec bylo zvažováno, že se přejde z toho intravenózního na subkutánní podání? Samotné intravenózní podání má celou řadu "nevýhod", které samozřejmě v současné době nejsou jakoby řešitelné, protože jinou formu zatím nemáme. Musíme zajistit opakovaně vstup pacientovi, u některých pacientů to řeší port, ale samozřejmě víme, že i ten port má svoje rizika. Často u prvních, ale i u dalších aplikací je intravenózní podání rituximabu spojeno s infúzními reakcemi. A v neposlední řadě podávání relativně velkému množství pacientů v rámci stacionářů vede k přetížení toho personálu, pacienti čekají na lůžka a celý ten provoz leckdy téměř kolabuje. Jaké byly předpoklady pro to, aby se dalo přejít z toho intravenózního do subkutánního podání? Samozřejmě základní otázky byly: Je vůbec možno přejít (z technického hlediska, biologického hlediska, farmakokinetického a podobně) na tu subkutánní variantu? Umožní fixní subkutánní dávka dosažení stejných sérových koncentrací jako při intravenózním podání? Bude zajištěna nadále setrvalá, minimálně stejná účinnost té léčby, jako když jsme dávali i. v.? A bude to bezpečné? Základním problémem, který se řešil od začátku, byl objem toho léku. Víme, že intravenózní MabThera představuje několik stovek mililitrů podání formou intravenózní infúze. A přestože subkutánní MabThera je zhruba 20krát koncentrovanější než ta intravenózní, tak stále se pořád jedna zhruba o objem 10, 11 mililitrů tekutiny, které bylo nutno aplikovat podkožně tak, aby to bylo bezpečné, účinné a pro toho pacienta nebolestivé. Protože víme, že pokud podkožně aplikujeme víc než 2 mililitry tekutiny, tak to vede u pacienta k bolestivosti toho místa, což by samozřejmě nebylo žádoucí, protože pacienti by tuto léčbu odmítali. Z tohoto pohledu se jako geniální myšlenka ukázala kombinace protilátky s hyaluronidázou, což je enzym, který dokáže reverzibilně rozvolnit podkoží. A to zajistí, že ten lék se optimálně vstřebá a zajistí se jeho optimální biologická dostupnost. To, že skutečně tento enzym hraje velkou roli z hlediska dostupnosti toho léku v řečišti, ukazuje tato studie, kde se testoval imunoglobulin IgG1 značený izotopem. A vidíme, že pacienti, kteří měli samotný imunoglobulin, tak ta biologická dostupnost při subkutánním podání byla zhruba 60procentní, oproti pacientům, kde ten imunoglobulin byl navázán s rekombinantní hyaluronidázou, tam ta dostupnost byla téměř 95procentní. Při klinickém vývoji subkutánní MabThery je klíčovým ukazatelem při porovnání podkožního a intravenózního podání takzvaná C-trough koncentrace. Je to koncentrace léku respektive hladina, na kterou ten lék klesne mezi jednotlivými podáními. To znamená těsně před tím dalším podáním se změří koncentrace toho léku. A ta nesmí klesnout pod určitou hladinu, u které je prokázáno, že je efektivní z hlediska likvidace těch nádorových buněk. V této oblasti jsou klíčové dvě studie. První je studie SparkThera, do které jsme shodou okolností měli možnost zařazovat i pacienty v rámci České republiky. Bylo to asi 30 nemocných, u nás na centru asi 12, 13. Jednalo se o studii pro pacienty s nově diagnostikovaným nebo relabujícím folikulárním lymfomem, kteří dosáhli minimálně parciální remise nebo lepší odpovědi po té indukční léčbě. A byli to kandidáti nebo už byli na probíhající udržovací léčbě. A měli za sebou alespoň 1 dávku MabThery i. v. Tito nemocní byli randomizováni mezi standardní intravenózní podání, jak známe léta, a 3 různá dávkování podkožního. Vidíte, že to základní rameno bylo stejná dávka MabThery podkožně na metr čtvereční, jak jsme zvyklí. A ta další 2 dávkování byla vyšší, 625 respektive 800 miligramů na metr čtvereční. Všichni pacienti, kteří byli randomizováni do toho subkutánního podání, dostali pouze 1 dávku subkutánně a potom opět přešli na intravenózní. Zde je trošku složitější tabulka, ale pokusím se velmi stručně vysvětlit. Klíčovým ukazatelem je ona zmiňovaná C-trough koncentrace. A vidíte, že pokud se porovnalo to standardní intravenózní rameno, 375 na metr, tak nejbližší k tomu byla dávka 625 miligramů na metr čtvereční. Vidíte, že C-trough koncentrace jsou prakticky srovnatelné. Stejně tak plocha pod křivkou. Takže z tohoto pohledu byla stanovena pro stupeň 2 této studie jako optimální dávka fixní dávka 1400 miligramů MabThery subkutánně. Vidíme, že jsme přešli z toho dávkování na metr čtvereční na fixní dávku. Ještě zmíním v dalších slidech, jaká to potenciálně mělo úskalí, ale ve skutečnosti nemá. Ve druhém stupni studií byla následně tato dávka, 1400 miligramů, testována opět u stejné kohorty pacientů. Mezi standardním podáním udržovací léčby intravenózní, buď po 2 měsících, pokud byla taková indikace, nebo po 3 měsících. A ta druhá polovina pacientů dostala fixní dávku 1400 miligramů podkožně, opět záleželo, jestli se dávala po 2 nebo 3 měsících po dobu 2 let. A výsledek té studie v podstatě stanovil, že dávky respektive účinná hladina MabThery při subkutánním podání je ekvivalentní intravenóznímu podání. Ať už při dvouměsíčním nebo tříměsíčním dávkování. Druhou studií, která zase posunula ten výzkum trochu dále, byla studie SABRINA, kde už se nepodávala samotná protilátka, ale podávala se MabThera v kombinaci s chemoterapií. Opět máme stejnou kohortu pacientů, folikulární lymfomy. A nemocní byli randomizováni mezi R-CHOP nebo R-CVP. To jsou 2 nejčastěji používané režimy v rámci indukční léčby folikulárních lymfomů. A vidíme, že 50 procent pacientů dostalo pouze intravenózní podání MabThery. A ta druhá experimentální kohorta dostala první dávku intravenózní a všechny další, včetně udržovací léčby, už měla subkutánně. Primárním cílem studie bylo porovnání zmiňované C-trough koncentrace rituximabu na konci sedmého cyklu indukční léčby. To znamená, v této fázi před osmým cyklem se všem pacientům změřila účinná hladina MabThery a porovnala se. Vidíme, že porovnání neboli poměr subkutánní a intravenózní hladiny v rámci ukončení toho sedmého cyklu byl v případě MabThery spíše mírně pozitivní ve prospěch subkutánní. To znamená, rozhodně se dá říct, že byl splněn ten primární cíl studie. A účinná hladina MabThery na konci sedmého cyklu indukční léčby je minimálně srovnatelná s tou intravenózní. Co bylo zajímavé, jakoby takový vedlejší výstup celé studie, že pokud vidíme hladiny MabThery při subkutánním respektive intravenózním podání, tak v případě toho subkutánního prakticky ve všech okamžicích (tady máme indukční léčbu, tady udržovací) ty hladiny jsou spíše o něco vyšší než v případě intravenózního. Nutno si totiž uvědomit, že to, o co se hraje v případě switche z intravenózní na subkutánní MabTheru, je pouze ta první část. To znamená dostat ten lék v efektivní hladině do krevního oběhu. Potom už se jedná "o stejnou písničku". MabThera v tu chvíli plní svoji roli, to znamená, likviduje nádorové buňky. Takže jediný otazník, který řešily všechny tyto studie, byla ta první fáze. Zajímavým vedlejším výstupem studie SABRINA byla skutečnost, že pokud se porovnala účinnost obou postupů, to znamená čistě intravenózního respektive první dávka intravenózního a potom subkutánní, tak se zjistilo, že ten subkutánní přístup rozhodně není méně účinný. Vidíte, že ta léčebná odpověď je zhruba srovnatelná. Ale co bylo zajímavé, tak procento kompletních remisí je poměrně významně vyšší než v případě toho intravenózního podání. Nutno říct, objektivně, že to nebyl primární cíl studie. Je to víceméně takový vedlejší produkt celého toho zkoumání. Ale rozhodně se dá opět z hlediska účinnosti shrnout, že subkutánní podání v rámci imunochemoterapie je minimálně stejně účinné jako intravenózní. Proč jsem narážel na tu fixní dávku? Každého z nás asi napadne, že jsme byli léta zvyklí dávkovat MabTheru na metr čtvereční. A je otázkou, zda ta fixní dávka je skutečně vhodná nebo adekvátní pro všechny pacienty. Pro pacienty, řekl bych, malé, střední i velké. A když se porovnala léčebná odpověď i procento dosažení kompletních remisí, tak vidíte, že prakticky ve všech parametrech je to subkutánní podání minimálně srovnatelné. V otázce třeba kompletních remisí vidíme, že to procento je i u některých váhových jednotek, kdybych to řekl, skoro lepší v případě subkutánního. Posledním aspektem je bezpečnost. Samozřejmě nezanedbatelný aspekt v případě onkologie nebo jakékoliv medicíny. Vidíme, že procento nežádoucích účinků při intravenózním respektive subkutánním podání je srovnatelné. Jediný rozdíl, který byl zaznamenán, je z hlediska procentuálního zastoupení lokálních reakcí spojených přímo s aplikací léku. Centra, která se zúčastnila té studie SparkThera, s tím asi mají svoji zkušenost. Skutečně nemocní po tom subkutánním podání, nevím, jestli to je úplně dobře tady vidět, mívají takové lokální reakce v podobě erytému o velikosti 2, 3, 5, 6 centimetrů. Velmi ale přechodné, které tomu pacientovi vesměs nijak nevadí. A i bez léčby nebo s nějakým bazálním antihistaminikem do několika hodin odezní. A teď ten nejdůležitější aspekt. Přešli jsme z té medicínské stránky, to znamená, snažil jsem se Vám objasnit to pozadí, jak se dospělo k té dávce. A tím jsou praktické dopady celé této změny na subkutánní podání. Vidíme graf, který porovnává variantu čistě intravenózního, to znamená aktuálního. První podání zhruba ty 4 hodiny, další podání 90 minut i v té zrychlené podobě. A pak ta varianta blízké budoucnosti, a to je první intravenózní a druhá dávka subkutánní, která trvá zhruba těch 5, 6 minut. My jsme se pokusili nějakým způsobem namodelovat, abychom si dokázali představit, o jakou úsporu se jedná v rámci třeba jednoho pracoviště. Tak jsme toto namodelovali na naší kliniku za rok 2013, kdy jsme odléčili zhruba 200 pacientů s rituximabem. Medián počtu podaných dávek byl 6, což je asi logické. Oscilovalo to od 4 do 12. A porovnali jsme časovou náročnost aktuálního intravenózního podání a toho podání blízké budoucnosti. To znamená první dávka intravenózní a další subkutánní. A z této tabulky vidíte, je to patrné, že ta úspora skutečně není zanedbatelná. Jedná se v relativním čase zhruba o 60 procent času na podávání tohoto léku, MabThery. To všichni víme, že v běžném provozu je úspora velmi zajímavá. Paní Čejková postavila ten problém spíše do té pozice: "Kdybychom ten čas měli, co s ním uděláme?" Všichni víme, že naši stacionáři řeší spíše problém: "My bychom toho času potřebovali o 2 hodiny víc a spíš ho nemáme." Takže bohužel, obávám se, že tato úspora nepovede k tomu, že by sestřičky měly dříve volno a přemýšlely odpoledne, který časopis otevřít na ambulanci. Ale spíš se dostaneme do nějaké takové, řekl bych, normální situace, která byla třeba před těmi 5, 10 lety, kdy se zdaleka nepodávalo tolik různých biologických léčiv a podobně. A ten provoz ambulancí se tím významně, doufejme, zklidní. Co říci závěrem? Subkutánní, podkožní podání MabThery jistě představuje rychlou variantu. Ukazoval jsem, zhruba 60procentní úspora času. Snadnou - jedná se o předplněné stříkačky, to znamená, aplikace je velmi jednoduchá pro sestřičky. Účinnou - zmínil jsem obě studie, které prokazují srovnatelnou účinnost, minimálně srovnatelnou. A současně bezpečnou formu podání. Předpoklad zahájení podávání podkožní MabThery je zhruba čtvrtý kvartál roku 2014. Co je podstatné a asi Vás také bude zajímat, je cenová záležitost. Je příslib víceméně cenové parity oproti intravenóznímu podání. Tudíž pro pojišťovnu by mělo být lhostejné, zda ten pacient dosud dostával intravenózní MabTheru, a nyní bude dostávat subkutánní. Jelikož MabThera bude brzy plnoletá (letos jí je 16 roků, to znamená, za 2 roky bude plnoletá), tak si myslím, že stále na své atraktivitě nijak neztrácí. A myslím si, že podkožní podání naopak její atraktivitu ještě zvýší. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Ve dnech 27. a 28. března 2010 proběhlo v Praze mezinárodní setkání lékařů. Jedním z jeho hlavních témat byla moderní léčba folikulárního lymfomu. Zde Vám nabízíme prezentace přednášejících, ve kterých se můžete seznámit s aktuálními tématy a výzvami léčby indolentních nehodgkinských lymfomů (NHL).

Přednáška představuje na datech z klinických studií a z registrů výsledky léčby folikulárního lymfomu i jiných indolentních lymfomů (lymfomy marginální zóny) rituximabem. Přednáška obsahuje i data z tuzemského klinického registru Kooperativní lymfomové skupiny a v závěru přináší přehled léčebných doporučení indolentních B lymfomů. 

Doc. Papajík představuje ve své přednášce metody zhodnocení nákladů na inovativní léčbu, obecné stanovení cenové efektivity a zabývá se  parametry ICER a QUALY. V druhé polovině přednášky představuje výsledky farmakoekonomické analýzy, jejímž cílem bylo zhodnocení přínosů a výše nákladů spojených se zavedením rituximabu do běžné klinické praxe v ČR.