Mabthera v léčbě difuzního B-velkobuněčného lymfomu

Přednáška představuje historii a výsledky léčby difuzního B-velkobuněčného lymfomu před érou a v éře rituximabu. Zavedení rituximabu do léčby DLBCL znamenalo zvýšení počtu léčebných odpovědí, prodloužení přežití a dramatický nárůst počtu vyléčených nemocných. Přednáška představuje nejenom výsledky klinických studií, ale zahrnuje i tuzemská data z klinického registru Kooperativní lymfomové skupiny. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý den, vážené předsednictvo, vážené dámy, vážení pánové. Poděkuji předsedovi KLS i ČSCLL, že mě pozvali a požádali mě o přednášku Mabthera v léčbě difuzního B-velkobuněčného lymfomu, kterou jsem připravil se svým kolegou doktorem Procházkou. Já bych navázal na to, co už řekl Marek Trněný. A to je to, že na počátku devadesátých let, kdy i já jsem začínal své působení na poli hematologie, jsme byli všichni v očekávání, že ty nové léčebné postupy, zařazení nových cytostatik nebo cytostatik s nezkříženou rezistencí do těch kombinovaných režimů a samozřejmě ta zlepšující se podpůrná péče povedou ke zlepšení prognózy difuzního B-velkobuněčného lymfomu. Pak tedy přišla ta řekněme studená sprcha, přesně před dvaceti lety z amerického jihozápadu, kde tým pod vedením profesora Fischera u agresivních lymfomů, podle pracovní klasifikace to byly skupiny F, G a H, o kterých dnes nevím, co to za skupiny už vůbec jsou, tak u nich prokázal, že ty novější režimy nevedou ke zlepšení péče a že to, co bylo v roce devatenáct set sedmdesát tři platí i v roce devadesát tři a bude platit ještě další desítky let. Samozřejmě ten náš pohled, jak už říkal Marek, pro ty rizikové pacienty byl trošičku jiný a těm mladším rizikovým nemocným jsme chtěli dát něco víc. I když data ze třetí fáze klinických studií byla zatím velmi slabá. Nicméně trvalo dalších deset let, než francouzská skupina jednoznačně potvrdila, že pro rizikové nemocné se více hodí režim ACVBP a pro pacienty ještě více rizikové s AA IPI dvě až tři je vhodné v první linii použít vysoce dávkovanou terapii. Nicméně v té době už bylo známo, že dalšího zlepšení výsledků můžeme dosáhnout pomocí nového typu terapie - a to pomocí spojení působení monoklonálních protilátek, konkrétně anti CD-20 protilátky rituximabu právě s chemoterapií. Tady tuto studii, kterou začíná veškeré vyprávění o účinku rituximabu u difuzního velkobuněčného lymfomu, jsme tady viděli. Byla to ovšem studie, která prokázala samozřejmě efekt a jednoznačně lepší efekt co do celkového přežití u nemocných starších šedesáti let. To znamená u nemocných, kde ta transplantace nebo vysokodávkovaná terapie nebyla vhodná, nemohla se využívat. Pak přišla studie Pfreundschuha, který zařadil do skupiny chemoterapie versus R-chemoterapie do studie fáze tři nemocné, kteří měli nízké nebo středně nízké riziko. A u těch jednoznačně prokázal, že R-chemoterapie je daleko účinnější zbraní v léčbě difuzního velkobuněčného lymfomu a studie, protože proběhly interim analýzy, dokonce byla předčasně zastavena, protože bylo neetické pacientům dále podávat jen chemoterapii. Tady na sjezdech vidíme snímky z Britské Kolumbie občas, kde se chlubí, jak to bylo před érou Mabthery a po éře Mabthery. Můžeme se pochlubit i my jako Česká republika, protože díky registru KLS jsou data sbírána a profesor Trněný mi poskytl tady tyto grafy, kde je jasně vidět, že i v reálné klinické praxi u difuzního velkobuněčného lymfomu bez ohledu na riziko, věk u pacientů, kteří dostanou antracyklinový režim dosahujeme samozřejmě srovnatelných výsledků, tak jako v Britské Kolumbii, ve Spojených státech nebo ve Francii a pacienti jednoznačně z toho jako skupina profitují. Nicméně s tím, jak jsme viděli ty studie a viděli jsme, že stále je používán CHOP v kombinaci s rituximabem jako zlatý standard, tak vystávají další otázky. Zda lze zlepšit výsledky imunochemoterapie a překonat výsledky R-CHOPu u některých skupin pacientů, jaký máme vybrat nejvhodnější léčebný režim, jaké je postavení vysocedávkované terapie s transplantací kmenových buněk, jaké je optimální dávkování rituximabu a jak lze ještě dále zvýšit novými postupy účinnost Mabthery v léčbě DLBCL. Na tyto otázky máme ze zkušeností a z literatury částečné odpovědi. Pokud se týče zlepšení výsledků pomocí dávkově zintenzifikovaného CHOPu, takzvaného R-CHOPu 14, tak většina těch prací, které teď vycházejí, tady je poslední práce z Lancetu z roku dva tisíce třináct, britská studie Cunninghama, tak přicházejí na to, že se o trošku podaří zvýšit počet kompletních remisí, zvýší se toxicita, ale pacientům to nic nepřináší. Z hlediska výsledků celkového přežití nebo přežití bez progrese ta data jsou úplně stejná. Takže tady ta časová intenzifikace R-CHOP 14 nepřináší pro pacienty s difuzním velkobuněčným lymfomem žádný profit. Francouzská studie z téhož časopisu, ta už přináší výsledky optimističtější. Jsou to pacienti s AA IPI jedna, R-ACVBP oproti R-CHOPu 21. A tady vidíte, že pomocí té intenzivní chemoterapie, která je samozřejmě o něco více toxická, ale tolerovaná pacienty, dokážeme zlepšit prognózu pacientů zhruba o více než deset procent, a to jak v přežití bez události, tak i v přežití celkovém. Samozřejmě to je studie randomizovaná, studie fáze tři. Takže vlastně poprvé od toho roku dva tisíce jedna zde proběhla studie u těch rizikovějších pacientů a prokázala, že lze zvýšit úspěšnost léčby oproti standardnímu CHOPu. Otázka intenzivní léčby u velmi rizikových pacientů AA IPI dvě až tři je řešena studiemi fáze dvě a ty studie fáze dvě jsou zase z Francie a další je z Itálie. A zase zde používají francouzští hematologové režim R-ACVBP plus autologní transplantaci a vidíte, že ty výsledky pro skupinu AA IPI dvě a tři jsou srovnatelné a pacienti z této léčby výrazně profitují, když jejich celkové přežití je někde těsně pod hranicí osmdesáti procent - což je u této skupiny pacientů, myslím, velmi dobrý výsledek. To samé italská práce, Umberto Vitolo z Hematologicy dva tisíce devět, R-MegaCEOP plus vysoké AraC s mitoxantronem a vidíte, že ty křivky přežití jsou zhruba stejné. Samozřejmě studie fáze tři u této skupiny rizikových pacientů nám dodnes chybí. Nevím, zda bude vůbec v budoucnu nějaká taková studie zrealizovaná. Tady vidíte naší léčbu, která probíhá na hematoonkologické klinice, kdy jsme v éře rituximabu postupovali prognosticky orientovanou a prognosticky stratifikovanou terapií u mladších nemocných s rizikovým difuzním velkobuněčným lymfomem. Tady jenom ve zkratce vidíte to, že se prudce zvyšuje pravděpodobnost pětiletého přežití u pacientů nad šedesát let léčených R-CHOPem a samozřejmě zlepšenou podpůrnou péčí, zlepšenou diagnostikou. A dramaticky se zvyšuje i přežití skupiny pacientů, kteří jsou mladší pod šedesát let. A tito to jsou právě léčeni tou prognosticky stratifikovanou terapií s vysocedávkovanou terapií u těch pacientů s AA IPI dvě až tři a u pacientů s AA IPI jedna sekvenčním dose-denzním protokolem. Prognosticky stratifikovaná terapie samozřejmě vyžaduje v éře rituximabu, a to si uvědomujeme i dnes, nové zhodnocení prognózy podle nových prognostických faktorů. Samozřejmě zůstává nám věk, rozsah choroby, velikost nádorové masy, základní prognostický index, ale přibývají k tomu nové biologické faktory, jako je současná hyperexprese BCL-2 a C-myc proteinů a samozřejmě tím prognostickým faktorem, který se týká pak přímo pacienta v léčbě, je správně volená intenzita terapie pro konkrétního pacienta. Samozřejmě ta správně volená intenzivní terapie je důležitá z hlediska dosažení kompletní remise. Naším cílem je dosáhnout kompletní remise a první linií imunochemoterapie pacienta vyléčit, protože pacienti, kteří mají parciální remisi nebo kteří velmi brzy zrelabují, mají v éře R-imunochemoterapie velmi špatnou prognózu. Proto je dobrá definice léčebné odpovědi podle PET/CT, kdy hodnotíme i časné dosažení metabolické kompletní remise a samozřejmě finální dosažení PET negativního stavu. Dotkl bych se dalších věcí, které mohou zlepšit snad v budoucnu účinek rituximabu. U pacientů s velkou nádorovou masou dochází k rapidnímu poklesu hladiny protilátky v séru, takže vystává otázka, zda by tito pacienti neměli dostávat vyšší dávky rituximabu nebo by je neměli dostávat frekventněji. Mezi jednotlivci existuje velká interindividuální variabilita poločasu eliminace rituximabu, která může kolísat od jednoho do dvaceti čtyř dnů a může záviset na pohlaví. Zdá se, a to je práce kolegy profesora Jägera z Vídně, která je u folikulárních lymfomů, ale z ní je zřejmé, že u mužských pacientů dosahuje rituximab daleko nižších hladin než u žen. Zase otázka - dávkovat u mužů Mabtheru ve větším množství? Zatím nevíme. Samozřejmě Mabthera působí řadou různých mechanismů, které využívají imunitní potenciál lidského organismu. Proto můžeme zvýšit pro-apoptotický efekt, zkouší se oblimersen a bortezomib, můžeme zvýšit efekt vlastně buněčné odpovědi, a to se daří kupodivu i použitím rozšířeného filgrastimu. Anebo můžeme také se snažit zvýšit účinek komplementu ve spolupráci s rituximabem, a to podáním kyseliny valproové či romidepsinu. To jsou všecko léky, které se dneska studují a které by mohly zvýšit potenciál rituximabu a imunochemoterapie u pacientů s difuzním velkobuněčným lymfomem. Co říci závěrem. Zavedení rituximabu do léčby DLBCL znamenalo zvýšení počtu léčebných odpovědí, prodloužení přežití, dramatický nárůst počtu vyléčených pacientů. R-CHOP představuje standard pro léčbu starších nemocných a mladších nemocných s nízkým prognostickým rizikem. Pro mladší nemocné s přítomností jednoho a více rizikových faktorů je vhodná intenzifikovaná R-chemoterapie podaná v centrech intenzivní hematologické péče, která mají s takovou léčbou, s její indikací a prováděním zkušenost. A v budoucnu je možné zvýšit účinek rituximabu třeba změnou jeho dávkování nebo kombinací s dalšími biologickými léky, protože rituximab Mabthera má velmi výhodné jak farmakokinetické vlastnosti, tak profil toxicity. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Lymfomy a chronická lymfocytární leukémie - webcast.

Související články

Ve dnech 27. a 28. března 2010 proběhlo v Praze mezinárodní setkání lékařů. Jedním z jeho hlavních témat byla moderní léčba folikulárního lymfomu. Zde Vám nabízíme prezentace přednášejících, ve kterých se můžete seznámit s aktuálními tématy a výzvami léčby indolentních nehodgkinských lymfomů (NHL).

Přednáška představuje na datech z klinických studií a z registrů výsledky léčby folikulárního lymfomu i jiných indolentních lymfomů (lymfomy marginální zóny) rituximabem. Přednáška obsahuje i data z tuzemského klinického registru Kooperativní lymfomové skupiny a v závěru přináší přehled léčebných doporučení indolentních B lymfomů. 

Doc. Papajík představuje ve své přednášce metody zhodnocení nákladů na inovativní léčbu, obecné stanovení cenové efektivity a zabývá se  parametry ICER a QUALY. V druhé polovině přednášky představuje výsledky farmakoekonomické analýzy, jejímž cílem bylo zhodnocení přínosů a výše nákladů spojených se zavedením rituximabu do běžné klinické praxe v ČR.