MabThera – mechanismus účinku

Roche

MabThera (rituximab) je monoklonální protilátka, která skrze CD20 pozitivní B-lymfocyty umožňuje účinnou léčbu četných chorob: nehodgkinských lymfomů, chronické lymfocytární leukémie, revma­toidní artritidy i vaskulitid.

MabThera – mechanismus účinku

Cílený účinek monoklonální protilátky rituximab (MabThera) ničí označené buňky zodpovědné za vznik nádoru, ale nechává nedotčeny ostatní buňky těla, což je základní rozdíl oproti účinku chemoterapie.

Video mechanismus účinku přípravku Mabthera

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Lymfatický systém představuje extensivní síť cév, kterými proudí krvinky, známé jako lymfocyty, a také další složky imunitního systému, celým tělem. Non-Hodkinův lymfom je rakovina lymfocytů, jejichž dělení se vymkne kontrole a způsobí formaci tumoru. Zduřelé lymfatické uzliny mohou být první známkou NHL (non-Hodkinův lymfom). Je-li podezření na non-Hodkinův lymfom potvrzeno, pacient může být léčen protilátkou rituximabem, která se podává v infuzi. Rituximab proudí z infuzního vaku do krevního oběhu a cévním systémem je distribuován celým tělem. Průchodem přes krevní cévy se protilátka dostává do sousedních tkání. Dostává se do lymfatického systému, kterým je nesena až do lymfatických uzlin. A to je to místo, kde rituximab začíná bojovat s maligním klonem B-lymfocytů tumoru. B-lymfocyty nesou na svém povrchu určitý protein známý jako CD20, který není rozpoznáván naší vlastní imunitou. Naše vlastní protilátky tudíž nejsou schopny se na tento protein navázat. Rituximab má své speciální místo k ukotvení CD20 proteinu maligních B-lymfocytů. Může se na ně navázat, což vede přímo ke smrti lymfocytu. Ale také ještě druhý konec molekuly rituximabu na sebe váže „uklízeče“ imunitního systému, známé jako makrofágy. Ty následně napadnou nádorovou buňku. Mrtvé lymfocyty jsou odstraněny makrofágy. Ve stejnou chvíli se další konec rituximabu může navázat na rodinu aktivovaných obranných proteinů, známých jako komplement. Aktivace kaskády komplementu vytvoří „díry“ na povrchu maligních buněk s navázaným rituximabem, a ty jsou pak zničeny. Rituximab tak pomáhá přirozeným složkám imunitního systému pracovat společně a ničit nádorové buňky a sami je zabíjet. Maligní buňky mizí a tumor se zmenšuje. Eventuelně může i vymizet. Jak dochází k ničení maligních B-lymfocytů, mizí zduření lymfatických uzlin.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

MabThera účinně snižuje počet cirkulujících B buněk u pacientů s lymfomem pomocí několika odlišných mechanismů, jež zahrnující CDC, ADCC a navození apoptózy. MabThera se přímo váže na C1q faktor komplementu a navozuje komplementem zprostředkovanou lýzu cirkulujících B buněk (CDC) 1.

  • MabThera se silně váže na Fc receptory lidských efektorových buněk, jako jsou makrofágy a přirozené zabíječské buňky, a tím navozuje ADCC2.
  • In vitro bylo rovněž prokázáno, že MabThera navozuje apoptózu neboli programovanou buněčnou smrt2.
  • MabThera má účinek na proliferaci a diferenciaci maligních lymfoidních buněk, regulaci buněčného cyklu a navození apoptózy 3, 4, 5, 6.
  • MabThera může mít rovněž „vakcinační“ účinek, který zahrnuje zkříženou prezentaci bílkovin odvozených z lymfomových buněk dendritickými buňkami, což má za následek vytvoření specifických cytotoxických T lymfocytů7.
  • Studie in vitro potvrdily, že lidská složka přípravku MabThera je nejpodstatnější složkou jeho účinnosti (Obrázek 1.4.1). Na buněčné linie, které neexprimují CD20 antigen, protilátka nepůsobí.

MabThera je významně účinnější v navození protilátkové závislé buněčné cytotoxicity a na komplementu závislé cytotoxicity než mateřská myší protilátka, z níž je odvozena (Upraveno podle 1).

Vzhledem k odlišnému mechanismu působení přípravku MabThera ve srovnání s běžnými chemoterapeutickými látkami je kombinovaná léčba těmito látkami vhodná a může být synergická. Navíc může být MabThera účinná u pacientů, kteří neodpověděli na chemoterapii nebo u nichž po chemoterapii došlo k relapsu. Údaje in vitro potvrzují, že MabThera může potencovat cytotoxickou účinnost chemoterapie a radioterapie v senzitivních a rezistentních B buněčných liniích8, 9, 10, 11. Bylo zjištěno, že toto prolomení rezistence na více léků je specifické pro přípravek MabThera a nebylo zjištěno u jiných zkoumaných anti-CD20 protilátek12.

Litaratura:

  1. Reff ME, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83: 435-445.
  2. Maloney DG, et al. The anti-tumor effect of monoclonal anti-CD20 antibody therapy includes direct anti-proliferative activity and induction of apoptosis in CD20 positive non-Hodgkin's lymphoma cell lines. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 1996; 88 (Supplement 1): abs 637a.
  3. Li H, et al. Store-operated Cation Entry Mediated by CD20 in Membrane Rafts. J Biol Chem 2003; 278: 42427-42434.
  4. Mathas S, et al. Anti-CD20- and B-cell Receptor-mediated Apoptosis: Evidence for Shared Intracellular Signaling Pathways. Cancer Res 2000; 60: 7170-7176.
  5. Riley JK, Sliwkowski MX. CD20: a gene in search of a function. Semin Oncol 2000; 27: 17-24.
  6. Shan D, et al. Signaling events involved in anti-CD20-induced apoptosis of malignant human B cells. Cancer Immunol Immunother 2000; 48: 673- 683.
  7. Cartron A, et al. From the bench to the bedside: ways to improve rituximab efficacy. Blood; 2004, Vol. 104, No. 9, pp. 2635-2642.
  8. Demidem A, et al. Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biother Radiopharm 1997; 12: 177-186.
  9. Alas S, et al. Potentiation of fludarabine cytotoxicity on non-Hodgkin's lymphoma by pentoxifylline and rituximab. Anticancer Res 2000; 20: 2961-2966.
  10. Di Gaetano N, et al. Synergism between fludarabine and rituximab revealed in a follicular lymphoma cell line resistant to the cytotoxic activity of either drug alone. Br J Haematol 2001; 114: 800-809.
  11. Skvortsova I, et al. Pretreatment with Rituximab Enhances Radiosensitivity of Non-Hodgkin's Lymphoma Cells. J Radiat Res (Tokyo) 2005; 46: 241-248.
  12. Ghetie MA, et al. Rituximab but not Other anti-CD20 Antibodies Reverses Multidrug Resistance in 2 B lymphoma Cell Lines, Blocks the Activity of P-glycoprotein (P-gp), and Induces P-gp to Translocate out of Lipid Rafts. J Immunother 2006; 29: 536-544.