Léčba renální anémie u pacientů s CKD: medicína založená na důkazech nebo perzonalizovaná medicína?

Přednáška diskutuje medicínu založenou na důkazech versus personalizovanou medicínu. Na základě jakých dat jsou formovány guideliny? Jakou roli by měla hrát personalizovaná medicína a akcentace přístupu k jednotlivým pacientům?

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Milí přátelé, poté, co jste vyslechli pěkný přehled od paní docentky Ryšavé, tak já bych nyní Vám chtěl ve své přednášce jednak ukázat, na základě čeho ty guideliny jsou formovány, na základě jakých dat ty názory, které jsme slyšeli, byly vytvořeny. A pak bych trošku chtěl zpochybnit celý ten princip, na základě čeho se vůbec guideliny vytváří a akcentovat více individuální přístup u jednotlivých pacientů. Takže budu jednak krátce mluvit o vztahu mezi anémií a kardiovaskulární prognózou, pak ukáži nějaké studie, které formulují právě ten přístup medicíny založené na důkazech, zmíním velmi stručně, jaké jsou možné příčiny negativních výsledků intervenčních studií a pak tedy budu diskutovat medicínu založenou na důkazech nebo personalizovanou medicínu. Někteří možná mají pocit, že zahajuji každou svoji přednášku stejným diapozitivem, ale já vám můžu slíbit, že pokračování se bude přece jenom lišit. Víme, že kardiovaskulární mortalita pacientů je vysoká a vidíme, že různé faktory, které v tom hrají roli, se liší od faktorů v běžné populaci a že anémie nepochybně je jedním z těch důležitých faktorů a víme, že je nepochybný vztah mezi hloubku anémie a prognózu pacientů a to bylo prokázáno i pro populaci s jen mírně sníženou renální funkcí, například ve studii NHANES, která zde byla dnes také citovaná. Americká studie NHANES pohled dozadu a jiná studie, která to velmi dobře prokázala. Vztah mezi anémií funkcí ledvin a prognózou je také velká epidemiologická studie ARIC čili ta observační data vždycky byla úplně jednoznačná, mohl bych uvádět ještě jiné studie, a ukazují, že čím je těžší anémie, tím horší je prognóza pacientů. Samozřejmě observační studie nejsou schopny ukázat na kauzalitu a je možné, že pacienti, kteří jsou anemičtí a jsou špatní i z jiných důvodů, například malnutrice, a proto že tam vzniká ten vztah, i když ve většině studií se vždy argumentovalo tím, že tyto faktory byly zohledňovány a na to byly ty výstupy adjustovány a vidíte, že takto to vypadá na první pohled velmi přesvědčivě. Bylo to prokázáno i u pacientů s poměrně pokročilou renální insuficiencí, ještě nedialyzovaných, vidíte opět znovu, že s poklesem hemoglobinu významně stoupá celková mortalita i riziko progrese renální insuficience. Čili to byl důvod toho, proč se od druhé poloviny 90.let organizovaly různé randomizované kontrolované studie intervenční, které měly ukázat, že zlepšením kontroly anémie se také zlepší prognóza pacientů, hlavně ve smyslu mortality a kardiovaskulární mortality, ale některé studie se dívaly i na progresi renální insuficience a ty studie obecně byly zklamáním. Já Vám je nyní ukáži. Jednak bych připomněl první takovou velkou studii publikovanou před 15 lety, což byla studie Normal Hematocrit, byla v poměrně velkém počtu 1200 dialyzovaných pacientů, srovnávaly se dvě úrovně hematokritu 42 a 30, s poměrně krátkou dobu sledování jen něco přes rok a tady vidíte, že v té skupině normálního hematokritu se opravdu podařilo dosáhnout velmi vysokých hodnot hematokritu, samozřejmě s velmi vysokou dávkou epoetinu zklamáním bylo, ta studie dokonce musela být předčasně zastavena, protože v té větvi s vyšším hematokritem byl vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod a bylo tam vyšší kardiovaskulární riziko, ale už v této studii bylo zřejmé a bylo to součástí té primární publikace, že když vzali pacienti, kteří dosáhli určité úrovně, tady v tom případě hematokritu, i když my jsme daleko více zvyklí je dělit podle hemoglobinu, takže vidíte, že ti pacienti, kteří byli v té větvi normálního hematokritu a dobře reagovali na léčbu, takže měli lepší prognózu než ti pacienti v té nízkohematokritové větvi čili byla to určitě i tady od začátku otázka odpovídavosti na léčbu. Základní výstup ze studie Normal Hematocrit bylo, že pravděpodobně problém je v tom, že pacienti jsou už moc pozdě, moc pokročile nemocní a že by se mělo je léčit dříve, nejlépe ve fázi, kdy ještě neselhali čili ve fázi dialýzy. A byly organizovány 2 studie u pacientů predialyzovaných v podstatě paralelně, jedna s epoetinem beta, to je studie CREATE, kde hlavním investigátorem byl zde jmenovaný Tilman Drüeke a kde se srovnávaly u pacientů s pokročilou renální insuficiencí dvě cílové hodnoty hemoglobinu 130-150 versus 105-115 a zde vidíte dávky epoetin beta, které nebyly tolik vysoké a cílových hodnot hemoglobinu bylo dosaženo, ale nebyl popsán žádný významný rozdíl v prognóze těch pacientů z hlediska kardiovaskulárních příhod čili ty vyšší hodnoty nebyly v tomto případě horší ani nebezpečné, ale také tam nebyl prokázán žádný benefit. Druhá studie, která probíhala paralelně s epoetinem alfa ve Spojených státech a měla podobnou populaci pacientů s pokročilou renální insuficiencí, bylo o něco více diabetiků čili možná byli o něco více nemocní, měla podobné cílové hodnoty hemoglobinu v té větvi vyšší a nižší, ale podstatně vyšší dávky epoetinu alfa než byly dávky epoetinu beta v té evropské studii CREATE a zase výstup - cílové hodnoty hemoglobinu dosažené byly, vidíte, že ty skupiny se velmi separovaly s tím, že tam byly tomto případě použity podstatně vyšší dávky epoetinu alfa, zhruba dvojnásobné oproti tomu, co bylo ve studii CREATE, tady tom případě byl výsledek takový, že pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem byl vyšší výskyt primárního kombinovaného cílového parametru smrti, infarktu, hospitalizace pro srdeční selhání a cévních mozkových příhod čili bylo zřejmé, že u více rizikových pacientů s vysokými dávkami epoetinu je dokonce takováto léčba s hodnotami cílovými hemoglobinu okolo 130 potenciálně nebezpečná. Přesto byla organizována třetí studie, studie TREAT, kterou také všichni znáte, s darbepoetinem, která randomizovala daleko největší počet pacientů, přes 4000 pacientů s podobnými parametry, glomerulární filtrací, jako ty předchozí dvě studie CREATE a CHOIR, v tomto případě k extrémním rozdílům cílového hemoglobinu 130 anebo k symptomatické léčbě a použití darbepoetinu jen při poklesu hemoglobinu pod 90, ne 9, gm/l. A střední dávka darbepoetinu také byla poměrně vysoká, byla někde mezi, když se to přepočetlo na epoetin, mezi studiemi CREATE a CHOIR, odpovídala asi 8,5 tisícům jednotkám epoetinu. Opět krásná separace hemoglobinu, pacienti léčení měli pochopitelně výrazně vyšší hemoglobin než ti neléčení a výsledkem bylo zklamání, protože zde nebyl prokázán žádný příznivý benefit vyšších hodnot, s jedinou výjimkou cévních mozkových příhod, kde dokonce v té větvi léčené bylo to riziko vyšší. A to samozřejmě byl důvod, proč se neustále upravovaly ty guideliny, o kterých jste slyšeli, s tendencí snižovat cílové hodnoty s tím, že léčba není s benefitem a je potenciálně nebezpečná. Proč studie ty takto dopadly? Proč se neprokázala úspěšnost intervence, když je evidentně riziko a vztah mezi anémií a kardiovaskulárním rizikem? Tak samozřejmě jedna z věcí, která v tom nepochybně může hrát významnou roli, je přítomnost různých závažných komorbidit, které u těch pacientů nemusí vždycky dobře ovlivněny nebo jsou téměř neovlivnitelné, z nichž nejdůležitější jsou tři - náhlá smrt, hypervolémie, přítomnost mikrozánětu, malnutrice a to vede k rezistenci na erythropoetin stimulující látky, o čemž budu mluvit nejvíce. Jen pro ilustraci, již jsem to říkal také opakovaně - velmi vysoký výskyt náhlé smrti u pacientů, kteří jsou dialyzováni, je daleko větší než běžné populaci, vysoký výskyt arytmií, tam, kde se vyskytují poruchy sinusového rytmu, daleko větší mortalita, pacienti mají často hypertrofii levé komory, mají vyšší riziko náhlé smrti čili to jsou všechno faktory, které nemusí žádným způsobem souviset s anémií a způsobují vysokou úmrtnost pacientů nezávisle na této léčbě a to jsou faktory, které jsou neovlivnitelné. Další faktor, který zpravidla hraje významnou roli je, že je u řady pacientů hypervolémie čili sebeefektivnější léčba anémie těžko může působit tam, kde jsou pacienti hypervolémičtí, bylo jasně ukázáno, že hypervolémie monitorovaná například pomocí hladiny natriuretických peptidů, zvyšuje riziko všeho - mortality, cévních mozkových příhod, infarktu myokardu, náhlé smrti. A na závěr - mikrozánět, vyšší hodnoty C-reaktivního proteinu, a to i jen v hodnotách mírně zvýšených čili senzitivního CRP, jsou spojeny s vyšší celkovou mortalitou a kardiovaskulární mortalitou, morbiditou, když se pacienti rozdělí podle kvartilů a vidíte, že jen v tom nejvyšším kvartilu mají přes dvanáct čili pořád ještě velmi nízké hodnoty CRP, je tu jasná separace - čím vyšší CRP, tím horší prognóza. První dva faktory se s léčbou anémie bezprostředně nesouvisí, ale ovlivňují mortalitou a mohou způsobit to, že nelze prokázat efekt i u pacientů, kteří by jinak odpovídat mohli, CRP bezprostředně souvisí, protože příspívá k rezistenci na léčbu ESA. Je nutné se vrátit k těm studií, které jsem zde prezentoval a ty studie byly podrobeny celé řadě různých sekundárních analýz a v těch analýzách se studovalo, co bylo vlastně příčinou toho, proč některé ty skupiny pacientů dokonce měly i zhoršenou prognózu a dokonce i zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací. A ukázalo se, že vždy nejhůře progredovali pacienti, kteří měli vysoké dávky ESA, vyžadovali vysoké dávky ESA k dosažení určitých cílových hodnot a navíc ještě ani těch cílových hodnotách nedosáhli čili to jsou oba parametry rezistence na léčbu ESA, přičemž ne vždy bylo jasné, co je ten hlavní problém, jestli rezistence nebo dávka. Toto bylo studováno v různých velkých populacích retrospektivně, například data z USRDS 94 000 prevalentních pacientů a opět byl ukázán jasný vztah mezi dávkou epoetinu a potřebou dávky pro dosažení určité hodnoty a mortalitou čili pokud se trvalo na tom, že pacienti mají vysoké hodnoty a oni byli na léčbu rezistentní, vyžadovali vysoké dávky, měli špatnou prognózu, pokud dosáhli těchto hodnot snadno a s nízkou dávkou, jejich prognóza byla podstatně lepší. A takovýchto podobných dat je celá řada, v řadě studií byli pacienti rozdělení podle rezistence na erytropoetin a nebo na ESA a ukázalo se, že čím mají větší rezistenci, tím větší mají počet komorbidit, že pacienti, kteří jsou rezistentní mají vyšší mortalitu a tak podobně a řada studií v tomto směru se opakuje a já je všechny zde nebudu ani ukazovat. Tady například vidíte, že pacienti, kteří jsou z dialyzačního registru v Rakousku, kteří jsou hyporespondéři čili to znamená, že při zvyšování dávky odpovídají minimálně ve srovnání s těmi, kteří stále ještě odpovídají, mají zvyšující se mortalitu zvyšující se dávkou, zatímco pacienti, kteří odpovídají, zvyšující se mortalitu nemají, dokonce mortalita klesá čili zvyšovat dávku ESA je nebezpečné nebo zvyšovat hodnotu hemoglobinu je nebezpečné tam, kde k dosažení cílového hemoglobinu potřebujeme velmi vysoké dávky ESA a taková nejvýznamnější studie, která tyto předchozí předpoklady potvrdila, byla analýza dat ze studie TREAT, protože tam bylo těch pacientů studováno nejvíce, kde opět byli pacienti rozdělení do kvartilů podle vstupní odpovědi na darbepoetin po čtyřech týdnech. Zde různý způsob vzestupu nebo nebo různý stupeň vzestupu hemoglobinu a ukázalo se - já toto přeskočím, protože na to máme málo času - že pacienti, kteří měli lepší vstupní odpověď na ESA, vyžadovali k dosažení stejného hemoglobinu podstatně nižší dávky darbepoetinu. A tito pacienti, kteří byli rezistentní, kteří byli v tom nejvyšším kvartilu, měli vysokou kardiovaskulární morbiditu a vysokou celkovou mortalitu čili i tato studie ukázala, že rezistence na ESA je hlavním faktorem, který ovlivňuje morbiditu, mortalitu těchto pacientů. Když byly opět Kaplan-meierovou křivkou odlišeni pacienti se vstupní špatnou odpověď, tak to by ti, kteří se lišili od těch s dobrou odpovědí a od těch s placebo čili od těch na placebu čili to riziko mortality je vlastně omezeno na pacienty s velmi špatnou odpovědí na léčbu ESA. Nebudeme zacházet na mechanismy a řekneme si něco dál k medicíně založené na důkazech a personalizované medicíně. Čili celý tento koncept vychází z toho, že je možné na základě velkých randomizovaných kontrolovaných studií ukázat, že pro všechny pacienty, kteří jsou na predialýze nebo pro všechny dialyzované pacienty je možno doporučit nějaký univerzální postup s velmi podobnou nebo dokonce stejnou léčbu anémie, ale i jiných samozřejmě parametrů dosažením univerzálně příznivého efektu. V poslední době, nejenom proto, že nedopadly studie s léčbou anémie, ale protože podobným způsobem dopadá řada jiných studií, často v oblasti renální medicíny, ale i v jiných oblastech - viz např. srdeční selhání, byla otázka Evidence-Based Medicine opakovaně diskutována a opakovaně kritizována a někteří jí označují za moderní koncept a mylný koncept a jen než se dostanu k tomu rozdílu mezi Evidence-Based Medicine čili medicínou založenou na důkazech a Perzonalized Medicine, tak bych možná měl říct jaké jsou ty hlavní rozdíly z hlediska přístupu k pacientům. Medicína založená na důkazech vychází z toho, že všichni pacienti v nějaké rozsáhlé skupině jsou stejní, ignoruje to, že jsou mezi nimi velké velmi extrémní rozdíly, doporučuje stejnou léčbu pro velmi zdravé a pro velmi nemocné, pro pacient s nízkými a vysokými hodnotami jakéhokoli parametru a víceméně ignoruje ty extrémní parametry některých pacientů, domnívá se, že ten vzorek té populace je homogenní a že není nutná žádná stratifikace, pokud probíhá studie, že nejsou nutné žádné speciální subanalýzy. Ta perzonalizovaná medicína se k tomu staví zcela odlišně, vychází z toho, že každá skupina, třeba dialyzovaní pacienti, je velmi heterogenní, že je třeba počítat s tím, že tam existují malé skupiny, ale přes 10% pacientů, kteří jsou úplně mimo ty základní parametry a s kterými by se mělo zacházet zcela odlišně, že jakýkoliv průměr není vhodný, protože ty vzorky vůbec nemají standardní rozložení a že ideální je, aby byly studovány jednotlivé podskupiny samostatně, aby byla jiná pravidla pro extrémní skupiny toho souboru. Ta personalizovaná medicína obvykle vychází z lepšího pochopení mechanismu účinku těch léků a vychází z daleko individuálnější přístupu k pacientovi, jak ze strany lékařů, tak ze strany vlastně toho postupu. Někteří postoupili v té kritice medicíny založené na důkazech tak daleko, že se diví, jak je možné, že vůbec mohla medicína založená na důkazech tak dlouho zaujímat tak význámé místo v myšlení lékařů, v myšlení také těch regulačních autorit, které na základě toho rozhodují o otevření léčby pro určitý segment pacientů. A zdůrazňují, že nastala doba, aby se něco stalo a abychom začali pacientů rozlišovat jiným způsobem, abychom uvažovali o léčbě, která je pro pacienta každého jednotlivého, která je uvažována individuálně každým jednotlivým lékařem, který komunikuje s každým jednotlivým pacientem a nepoužívá nějaká předem definovaná doporučení, ne nějaké jednoznačně formulované rádoby homogenní skupiny pacientů. A já myslím, že i ta doporučení, která zde citovala paní docentka Ryšavá, to víceméně do určité míry zohledňují, protože tam celá řada formulací, které problematizují takovéto obecné konstatování, co se nějak má dělat, já jsem vybral například tento guideline, kde je řečeno, že pro pacienty s hemoglobinem méně než 10 navrhujeme, aby rozhodnutí, zda má být zahájena léčba, byla individualizováno na základě poklesu hemoglobinu, rizika transfuzí, paní docentka to také citovala čili takovýchto obratů je tam mnoho čili celá ta doporučení, tak jak dneska jsou, jsou stejně více založena na opinion, na mínění těch lidí, kteří ty guideliny vytvářeli, proto jim to také tak dlouho trvá než na důkazech, které jsou k dispozici, protože jsme všichni znejistění tím, že ta obecná doporučení jsou vůbec možná. Čili dovolte mi, abych skončil s těmito závěry - anémie je nepochybně jedním z rizikových faktorů vysoké kardiovaskulární i celkové mortality u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, léčba neselektované populace takovýchto pacientů nesnižuje mortalitu ani kardiovaskulární morbiditu a může dokonce být u některých podskupin potenciálně riziková, léčbu je třeba individualizovat a hlavní, co by mělo být důležité pro to rozhodování, jak dále postupovat, je iniciální odpověď na léčbu, můžeme si dovolit mnohem výraznější, mnohem vyšší hodnoty hemoglobinu u pacientů s primárně dobrou odpovídavostí na ESA, to ani ta současná doporučení příliš nezohledňují, protože u pacientů s dobrou odpovědí jsou i ty vyšší hodnoty evidentě bezpečné a naopak u pacientů s rezistencí na ESA je třeba se nejdříve pokusit rezistenci zmírnit či odstranit, pokud je to možné, například léčbou zánětlivých stavů, které k rezistenci vedou a rozhodně není správné, to tam také bylo řečeno v těch doporučeních, opakovaně dávky ESA zvyšovat, protože vysoké dávky ESA jsou právě u těchto pacientů velmi nebezpečné. Děkuji Vám za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu 34. Kongres České nefrologické společnosti - webcast.

Související články

Od klinických studií obecně je očekáváno mnohem více, než jsou schopné poskytnout.  Klinické studie jsou řízeným experimentem, zaměřeným na danou hypotézu. Jejich dogmatické používání pro hodnocení klinické praxe není rozumné. Přednáška ukazuje nejčastejší chyby při hodnocení a publikaci klinických studií. Žijeme ve věku evidence-based medicine, ale budoucnost je v medicine-based evidence.

Pro nefrology ledviny znamenají vyšetřovat kreatinin, ale tubulární funkce velkou oblibu nemají. Přednáška přináší historii znalostí o tubulárních funkcích a vnitřním prostředí a vysvětluje metody a důležitost sledování vnitřního prostředí. Udržování elektrolytové homeostázy vnitřního prostředí závisí významně na regulaci intenzity tubulárního transportu jednotlivých elektrolytů. Přednáška je vhodná i pro studenty medicíny.

Přednáška  vybírá z nových  doporučeních  KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) pro léčbu glomerulonefritid tentokrát  IgA nefropatie,  membranózní nefropatie  a  fokálně segmentální glomerulosklerózy.