Léčba chronické hepatitidy B

Přednáška MUDr. Jana Šperla, CSc. z 12. května 2010 byla natočena pro portál MojeMedicína na satelitním sympóziu na Májových hepatologických dnech 2010.

Přednáška byla součástí satelitu společnosti Roche.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážení kolegové, vážení přítomní. Pan docent Urbánek mluvil o HBs antigenu jako o králi, který je v novém hávu. Já tedy budu mluvit o hepatitidě B jako o medvědovi, protože medvěd byl mnoho let ve skříni a zdálo se, že mluvit o hepatitidě B a interferonu alfa už je ztraceno. Teď tedy jenom si ukážeme, jak díky Pegasysu byl medvěd perfektně vyleštěn a vyčištěn a dá se říct, že medvídek je jako nový a můžeme o něm zase znovu povídat. Takže postoupíme k dalšímu obrázku, kde tedy už je to, o čem jsme před chvílí mluvili, vidět. To znamená to dosažení té setrvalé odpovědi nebo respektive té imunitní kontroly. Oni by to měly být dva stupně v té imunitní kontrole. Ten první stupeň by mělo být dosažení té setrvalé virologické odpovědi, a poté tedy nastoupí ta plná imunitní kontrola, to znamená například i vymizení toho HBs antigenu. Tady vidíte, že to má i nepřímé serologické markery, čili první u té HB pozitivní formy, tím prvním markerem té nastupující imunitní kontroly, je HBeAg serokonverze, která je potom následována vymizením HBs antigenu, a případně tedy i HBeAg serokonverzí, jak bude dále ukázáno. Je dnes velmi dobře známo, že při tomto efektu léčby, to znamená při tom postupném nastupování té imunitní kontroly té virové infekce, dochází ke snížení výskytu cirhózy a hepatocelulárního karcinomu, a zároveň i ke zlepšení přežití. Už je to vidět tady na tomto obrázku, jaký význam má vymizení HBs antigenu ve vztahu k věku toho pacienta. Jestliže ten HBs antigen vymizí ve věku nižším než 50 let, tak potom ti pacienti mají velmi dobrou prognózu. Ti, kteří perzistují HBsAg pozitivní ve věku ještě vyšším než 50 let, tak vidíte, že ta jejich prognóza se postupně zhoršuje. Všechny doporučené postupy, to znamená společnosti, které jsou zde uvedeny, americké, evropské i asijské, shodně podtrhují význam toho vymizení HBs antigenu, neboť je to vlastně ta klíčová úloha, respektive prostě ten zásadní cíl, kterého má býti dosaženo v tom přirozeném vývoji chronické HBV infekce. Dá se říci, že v tom přirozeném vývoji ničeho lepšího než vymizení HBs antigenu už dosáhnout nemůžeme, protože - jak dnes víme - ta infekce vlastně perzistuje v těch játrech trvale, ale to vymizení toho HBs antigenu je tím nejvyšším cílem. Doporučený postup EASLu, který byl publikován v minulém roce, říká, že to vymizení HBs antigenu je spojeno s kompletní a definitivní remisí aktivity té chronické hepatitidy B a se zlepšením dlouhodobého průběhu. Tady potom vidíte, jak ten dlouhodobý průběh té chronické hepatitidy B vypadá, na tomto schématu. Jsou tady znázorněna ta stádia imunotolerance, imuno clearance. Já jsem bohužel pro to nenašel žádné odpovídající české výrazy, takže jsem to takto převzal. Potom se vlastně přejde do toho stádia té jakoby imunitní kontroly. Samozřejmě, to může následovat stádium reaktivace, ať již prostě spontánní, nebo ať již prostě navozené nějakou imunosupresivní léčbou. A tady je ten konečný příznivý cíl vývoje té infekce, to znamená vymizení HBs antigenu. Tady potom vidíte, v kterém tom období asi nastává ta serokonverze na anti-HBe, která je vlastně jakoby předzvěstí toho dosažení té kompletní imunitní kontroly té infekce. Toto už jste v určité verzi jednou viděli, takže to nebudeme dále příliš komentovat. Podívejte se, prosím, na tento obrázek, kde je vlastně znázorněn ten význam toho poklesu virémie pro výskyt hepatocelulárního karcinomu v té velké taiwanské studii. Zde jednoznačně vyplývá, že ta že ten výskyt hepatocelulárního karcinomu klesá s virémií, to jsou neléčení pacienti, sledování po poměrně dlouhou dobu, ale všimněte si toho, že pro tu prognózu je v zásadě jedno, jestli ta virémie je 300 nebo 1000. Tito pacienti, obě dvě ty skupiny, mají velmi dobrou prognózu ve srovnání s těmi pacienty, kteří mají tu virémii vyšší. Jak tedy toho dosáhnout bude ukázáno příště. Ta, jak jsem již říkal, tak prvním tím stupněm v tom dosahování té kompletní imunitní kontroly infekce virem hepatitidy B je dosažení HBeAG serokonverze. A tady na tomto obrázku je uveden výsledek poměrně již letité studie, ale stále prostě platné, kdy už i to dosažení toho prvního stupně, to znamená té HBeAg serokonverze, je velmi významné pro toho pacienta, kdy vidíte, že to přežití těch pacientů, kteří jsou HBeAg negativní, je významně lepší než těch, kteří zůstávají HBeAg pozitivní. Tohle už jsme zase jednou viděli, takže přeskočíme. Už jsme u toho dalšího stupně, to znamená vymizení toho HBs antigenu, to je studie, která vlastně následovala po té předchozí, ta poměrně často citovaná studie Fattovichové o významu vymizení HBs antigenu pro prognózu toho pacienta ve stádiu již cirhotickém. Je to poměrně velký počet těch sledovaných pacientů, takže validní studie. Vidíte, že ti, kteří se stali HBsAg negativními, tak ta jejich prognóza je vynikající ve srovnání s těmi, kteří zůstali HBsAg pozitivními. Tady potom je studie stejné autorky, která je recentní, která ukazuje význam té nastupující imunitní kontroly té infekce, těch různých stupňů. Vidíte, že prostě cílem je dosažení té inaktivní chronické hepatitidy B, pokud možno tedy bez toho HBs antigenu, ti pacienti mají nejlepší prognózu. Ti, co jsou HBeAg negativní, ale jsou viremičtí, tak potom ta prognóza je o trochu horší, a u těch, co perzistuje HBeAg je ta prognóza úplně nejhorší. Teď se už dostáváme k té léčbě. Co tedy můžeme těm pacientům nabídnout, aby dosáhli té imunitní kontroly, o které jsme zde již hovořili, já i můj předřečník. V prvním stupni samozřejmě chceme dosáhnout té setrvalé virologické odpovědi, která je definována tímto způsobem, to bylo rozebráno už předtím, pouze tedy se omlouvám, že jsme se úplně jednoznačně nedohodli, nenásledoval jsem kolegu, takže já to uvádím v těch desetitisících kopií, on uváděl 2 000 jednotek, což je prakticky stejná virémie. My k tomu, abychom dosáhli té trvalé imunitní kontroly u pacienta s hepatitidou B, nejlépe můžeme využít pegylovaného interferonu alfa, a to z toho důvodu, že kromě toho antireplikačního účinku má i účinek imunostimulační, to znamená, napomáhá to tomu procesu, který byl předtím popsán. Ta nukleosidová analoga mají pouze účinek antireplikační, a vlastně cílem jejich podávání je dlouhodobá suprese viru, která je... ten virus je suprimován většinou pouze po dobu podávání příslušného léku, ta neprokazatelná virémie je dosahována obvykle po výměně těch léků, při vzniku rezistence. Samozřejmě, jak jsme když slyšeli, jsou zde pacienti, kteří také té imunitní kontroly dosáhnou, nicméně ve srovnání tedy s tím pegylovaným interferonem je ten výsledek o něco horší. U toho pegylovaného interferonu se dá říct, že 1 ze 3 léčených pacientů dosáhne setrvalé virologické odpovědi po léčbě. Setrvalá virologická odpověď tedy znamená, že má velmi nízkou virémii - v těch hodnotách, které jsou nevýznamné nebo málo významné pro vznik hepatocelulárního karcinomu. Tito pacienti pak nepotřebují celoživotní léčbu nukleosidovými analogy. Toto jsou opět ty výsledky té již zmiňované Marcellinovy studie, která proběhla před více než 5 lety, ale ti pacienti jsou dále potom sledováni, takže dospíváme k tomu, že po jeden rok po skončení té léčby, jaký je zde uvedeno Pegasysem anebo Pegasysem a lamivudinem, ta původní studie měla několik větví, tak těch pacientů je 31 % z toho původního počtu léčených, kteří jeden rok po léčbě mají dosaženou tu setrvalou virologickou odpověď. Srovnáte-li toto s jakýmkoliv nukleosidovým analogem, tak jeden rok po léčbě, to znamená po vysazení té léčby, ta množství těch pacientů, kteří mají setrvalou virologickou odpověď, se bude pohybovat maximálně do 5 %, protože všichni relabují. Tady vlastně jeden rok po skončení té léčby je 31 % pacientů s velmi nízkou virémií. Navíc, co je důležité, že díky tomu imunostimulačnímu účinku pegylovaného interferonu alfa, je ten efekt dosažení té setrvalé virologické odpovědi u většiny pacientů dlouhodobý, to znamená, že nejenom tedy rok po léčbě jich je 31 %, ale z těch 31 % 88 % má ten efekt trvalý po dobu až 5 let. Zase je tu určitý rozdíl proti pacientům, u kterých se dosáhlo té setrvalé virologické odpovědi na základě léčby nukleosidovými analogy. Navíc tedy 28 % pacientů z těch 31 %, toto když se spočte, tak to vychází, že je to celkově 12 %, to bude dále potom uvedeno, tak ještě vyloučí HBs antigen v těch 5 letech po léčbě. Toto je poměrně velké číslo, žádný z těch nukleosidových analogů takového počtu nedosahuje, určitých prostě pacientů, kterým vymizí HBs antigen, je možno vidět pouze po tom zmíněném tenofoviru, ale toto je číslo, kterým se ten pegylovaný interferon alfa zásadně odlišuje od těch nukleosidových analog. Prostě 12 % HBsAg negativních pacientů 5 let po skončení léčby. Tady potom vidíte, že ten efekt toho pegylovaného interferonu alfa na tu hepatitidu B přetrvává, respektive nastupuje, ještě těch 5 let po té léčbě. To je právě díky tomu, že ten interferon alfa má i ten účinek imunostimulační, takže ono během té léčby dojde k určitému prostě překlopení té do té doby defektní imunity a ten efekt toho léku naopak - na rozdíl od těch nukleosidových analog - ještě tedy s dobou po skončení léčby se zvyšuje. Jestliže tedy se podíváme na ten úplně nejvyšší bod toho dosažení té dlouhodobé imunitní kontroly HBsAg infekce, té HBsAg serokonverze, tak tu potom dosahuje 54 % z těch 12 % HBsAg negativních, to znamená zhruba polovina, tedy asi 6 % pacientů. Tedy, můžeme říci, že ta setrvalá odpověď navozená léčbou pegylovaným interferonem alfa, zbavuje pacienta zejména nutnosti trvalého užívání léků, nukleosidových analog. To se zdá býti poměrně významné, protože čím více máme dat o léčbě nukleosidovými analogy, tak tím více jaksi dospíváme k tomu, že určité nežádoucí účinky se zde vyskytují. Pokud jsme měli zkušenosti dvouleté, měli jsme pocit, že prakticky žádné nežádoucí účinky tyto léky nemají. Dnes ten pohled je malinko jiný, samozřejmě stále prostě nukleosidová analoga patří mezi léky s minimálním počtem nežádoucích účinků. Čili, z tohoto, co jsme tady říkali, tak vychází, že tu možnost léčby Pegasysem bychom měli zvažovat u každého naivního pacienta s chronickou hepatitidou B, abychom u nabídli tu možnost dosažení té trvalé imunitní kontroly, a při výběru strategie léčby, to znamená strategie, tím myslíme, zda tedy začneme tím pegylovaným interferonem, a nebo zda začneme nukleosidovými analogy, musíme v první řadě brát v úvahu přání toho pacienta. Ale musíme ho srozumitelně poučit, takže toto, co jsem tu říkal, bychom mu měli nějakým srozumitelným způsobem vyložit, jaký je rozdíl mezi těmi jednotlivými strategiemi, a co je velmi důležité pro lékaře, je vždycky velmi pečlivě nutno respektovat platné kontraindikace pegylovaného interferonu alfa, zejména tedy pokročilou jaterní cirhózu a autoimunní nebo psychiatrické onemocnění. To jsou záležitosti, které by prostě potom mohly z pohledu těch pacientů i dalších lékařů deklasovat ten pegylovaný interferon alfa, protože u těchto pacientů by ty nežádoucí účinky mohly převážit nad tím efektem. Vydrží až do konce, na druhou stranu můžeme velmi rychle identifikovat ty, kteří budou profitovat ze změny té strategie, to znamená z převedení na nukleosidová analoga. Toto už jsme rozebírali, to se týkalo toho HBs antigenu, a ještě jenom jeden obrázek, kterým bych se chtěl zamyslet nad tím, jak by bylo možno používat Pegasys, nebo respektive pegylovaný interferon alfa, u pacientů s hepatitidou B, kteří již byly léčeni nukleosidovými analogy, protože o této indikaci a její registraci se v současné době uvažuje. Já zcela jednoznačně, přestože chybí data kontrolovaných studií, si myslím, že by se to mělo zkusit u pacientů, kteří jsou stále HBeAg pozitivní, přestože několik let dostávají nukleosidová analoga a mají přitom negativní nebo nízkou virémií. Tady je prostě jasné, že bylo dosaženo pouze toho virologického efektu, ale nebylo dosaženo té imunitní kontroly, a je určitá možnost, že tou léčbu Pegasysem by se toho dosáhnout mohlo. Složitější bude ten výběr u těch pacientů HBeAg negativních. Zde se tedy vhodnou indikací z mého pohledu jeví pacienti, kteří mají polyrezistenci na nukleosidová analoga, nebo prostě musela být ta léčba omezena nebo měněna pro nějaký nežádoucí účinek. Na druhou stranu, ten výběr těch vhodných pacientů i to monitorování léčby bude prostě usnadněno tím kvantitativní vyšetřováním HBsAg Zejména tedy u těchto pacientů potom bude velmi složitá otázka, zda při té léčbě vysadit ta nukleosidová analoga nebo je ponechat, nebo je vysazovat v průběhu léčby. Já bych se určitě přimlouval za to, že vysazována mají být jenom u těch pacientů, u kterých bude významný pokles HBs antigenu. Nicméně, toto jsou prostě pouze moje úvahy a návrhy. Je otázka, jaká budou potom finální doporučení. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Videosympósium Směrem k Vrcholu.

Související články

Salelitní sympósium u příležitosti XXXVIII. Májových hepatologických dnů.

Přednáška zazněla na Pracovním setkání onkologů a chirurgů (nejen) Jihomoravského kraje a přináší přehled perkutánních a intravaskulárních metod a jejich užití v léčbě  metastazujícího karcinomu kolorekta.  

Efektivní léčba chronické hepatitidy B

Přinášíme webcast ze sympózia, které se konalo v rámci konference APASL.