Australský antigen

Přednáška Doc. MUDr. Petra Urbánka, CSc. z 12. května 2010 je součástí satelitního sympósia, natočeného pro portál MojeMedicína na Májových hepatologických dnech 2010.

Přednáška je součástí satelitu společnosti Roche.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Já jsem si rovněž vypůjčil takovou parafrázi na jméno jedné povídky mého oblíbeného Raymonda Chandlera. Já si dovolím začít takovým stručným úvodem. V podstatě v souvislosti s kvantifikací HBs antigenu se v této chvíli mluví o takové třístupňovém efektu léčby chronické virové hepatitidy B. Takovým tím prostředním cílem, který je ale dosažitelným v podstatě dnešními terapeutickými metodami, je to, čemu se říká to trvá imunitní kontrola. Trvalá imunitní kontrola je definována jako setrvalá virologická odpověď, to znamená dosažení setrvalé suprese virové replikace pod hranici 2000 mezinárodních jednotek DNA na mililitr krve. U HBe antigen negativní varianty zhruba v 48. týdnu léčby, nebo respektive ve 48. týdnu léčby. Ten ideální cíl, ke kterému jsme schopni v určitém počtu případů - jak při léčbě interferonem alfa, tak při léčbě nukleosidovými, nukleotidovými antianalogy - velmi vzácně dospět, je vymizení HBs antigenu, které je považováno za ideální cíl léčby, kterého jsme v tuto chvíli dosáhnout. Takovou předpovědí reálnou, kterou v tuto chvíli máme, zda té trvalé imunitní kontroly a možná toho vymizení HBs antigenu v dlouhodobém odstupu bude dosaženo, je sledování poklesu HBV DNA. Až do zcela nedávné doby se žádným způsobem nestudoval ten nejstarší sérologický marker virové hepatitidy B, čili australský antigen. O tom, že jakési povědomí o možném významu HBs antigenu ve vztahu k dosažení té eliminace infikovaných buněk, infikovaných hepatocytů, zřejmě existuje. To povědomí existuje zhruba od roku 2008, 2009, kdy byly poprvé publikovány Marcellinovy studie. Tento obrázek ukazuje vlastně rozdíl průběhu změn hladiny, změn titru HBs antigenu při různých variantách protivirové léčby, kde ta červená křivka v podstatě ukazuje nulové změny během léčby - i vlastně po skončení v ní - léčby lamivudinem, myšleno u pacientů, kteří dosáhli sérokonverze v E antigenu, v E systému. Ta bleděmodrá křivka ukazuje kombinaci peglyovaného interferonu a lamivudinu a žlutá křivka ukazuje samotný pegylovaný interferon v monoterapii. Tam vidíte, že ten pokles titru HBs antigenu je významnější, dosahuje někde necelého jednoho logaritmu v okamžiku ukončení léčby. Velmi důležitý je tento obrázek, který vlastně jako první ukázal vztah poklesu HBs antigenu k dlouhodobému efektu té léčbě, po jejím ukončení. Tady je analýza, vlastně, pacientů po pěti letech od skončení protivirové léčby, kde se ukázalo, že pacienti, kteří měli ještě v tom 72. týdnu větší HBV DNA, tak v podstatě měli nulový nebo nevýznamný pokles titru HBs antigenu, naopak u pacientů, kteří dosáhli měli stále HBs antigen pozitivní, ale měli vlastně supresi, významnou supresi HBV DNA pod 10 000 ve starých jednotkách, 10 000 kopií na mililitr. Ten pokles byl významnější a pacienti, kteří dosáhli toho ideálního cíle, to znamená, po těch pěti letech byl HBs antigen negativní, tak měli nejhlubší pokles. Vidíte, že se pohybujeme někde okolo necelých dvou logaritmů na mililitr. A ten pokles byl udržen ještě minimálně v tom 72. týdnu. Pokud se podíváme na podobnou analýzu z pohledu genotypu, tak vidíte, že srovnání genotypu viru hepatitidy B - A a těch ostatních genotypů je bez statisticky významného rozdílu. Čili v podstatě ta genotypizace ani z tohoto pohledu nemá žádný větší klinický význam. Tady ten obrázek už ukazuje výsledky novější, které se týkají E negativní varianty - pouze E negativní varianty viru - a ukazují v podstatě pokles zase titru HBs antigenu ve srovnání léčby lamivudinem a buď monoterapií, to znamená pegylovaný interferon plus placebo, nebo pegylovaný interferon plus lamivudin. Vidíte, že statisticky nejvýznamnějšího poklesu bylo dosaženo při léčbě pouze monoterapií pegylovaným interferonem alfa. Všechny ty rozdíly byly významné proti těm výchozím hodnotám a analogický výsledek je na konci vlastně toho sledovacího období v této studii, to znamená v tom 24. týdnu. Čili, zase to potvrzuje ty Marcellinovy výsledky. Tento obrázek ukazuje vlastně to, že ani u pacientů, kteří ukončí léčbu, nebo že respektive všichni pacienti, kteří ukončí léčbu nebo jsou léčeni do 48. týdne, z různých důvodů není ten efekt ve všech případech stejný. Vidíte procentuální zastoupení podle těch jednotlivých hladin HBs antigenu. V podstatě vidíte, že ta nejmenší hladina pod 10 jednotek HBs antigenu na mililitr krve vůbec u lamivudinu není dosažena. Tam to kolísání je nejmenší a naopak ty hladiny tedy odpovídají v podstatě - jakoby z pohledu HBs antigenu - neléčené infekci, čili tam zřejmě žádná ta imunitní eliminace napadených virem hepatitidy B při léčbě lamivudinem neprobíhá. Toto je možná jeden těch klíčových obrázků, který byl... jeden z těch klíčových výsledků, který byl zveřejněn nedávno. Sám jsem ten ten obrázek relativně dlouhou dobu zkoumal. Klíčové je tohle. To, že vlastně ukazuje procento pacientů, kteří dosáhli té imunitní kontroly, která byla definována tímto způsobem, to znamená hladina HBV DNA pod 10 000 kopií na mililitr, což zhruba odpovídá tím 2 000 jednotkám, což je tedy hladina té trvalé imunitní kontroly v roce, ve 48. týdnu po skončení léčby. A ten obrázek ukazuje, že pacient... ty žluté sloupce ukazují pacienty, kteří dosáhli minimálně 10 % poklesu titru HBs antigenu ve 12. týdnů proti výchozím hodnotám, přičemž těch... z těchto pacientů, kterých bylo 44 % ze všech pacientů, kteří do té studie vstoupili, tak 47 % dosáhlo té imunitní kontroly. A ze stejně definované skupiny, kteří ale dosáhli více jak 10 % poklesu ve 24. týdnu po zahájení léčby, bylo té imunitní kontroly, to znamená tohoto okamžiku HBV DNA méně jak 2 000 jednotek, 10 000 kopií, v roce léčby dosaženo ve 43 % procentech a bylo to 56 % procent všech pacientů, kteří vstoupili do studie. Vidíte, že ty výsledky, když se podíváte na ty růžové sloupce, jsou statisticky významné, a je v tom velký rozdíl. Čili, u těch pacientů, u kterých se odpověď na léčbu hodnotí velmi obtížně, u těch E negativních osob, bylo léčbou interferonem... u těch pacientů, kteří dosáhli léčbou interferonem imunitní kontroly, je velmi rychle, ihned po začátku, řekněme ve 12. nebo 24. týdnu, vidět, jakou šanci mají ti pacienti na dosažení trvalé imunitní kontroly. Když se na tento graf podíváme z toho pohledu vlastně té obecné třístupňové úspěšnosti léčby chronické HBV infekce, tak vidíte tato čísla, že pacienti, kteří během léčby dosáhnou poklesu HBs antigenu o alespoň 10 % ve 24. týdnu, tak z nich 43 % má splněná kritéria té trvalé imunitní kontroly ve 48. týdnu po skončení léčby. A já nechci předbíhat, asi o tom bude mluvit doktor Šperl, a z těchto 34 % procent pacientů v pátém roce po ukončení léčby dosáhlo eliminace HBs antigenu. To znamená toho ideálního efektu, necelých polovina pacientů, necelých 50 % osob. Když bychom chtěli srovnat významnost poklesu HBV DNA a HBs antigenu, tak tyto výsledky byly zveřejněny v konci minulého roku, a tady vidíte, že sice pokud srovnáváte pacienty na léčbu interferonem alfa neodpovídající, tedy máte základní parametry... na léčbu neodpovídající a pacienty se setrvalou odpovědí tak, jak je pro béčko definována, tak ve všech těch okamžicích měřených a hodnocených ve 12. i 24. týdnu toho statisticky významného poklesu dosaženo je, ale to víceméně vyplývá z těch definicí. Kdežto naopak u těch pacientů, u kterých hrozí relaps, ty nelze odlišit proti pacientům, kteří dosáhnou té setrvalé virologické odpovědi, to znamená té imunitní kontroly, vlastně v tomto pojetí. Čili, tady vidíte, že statisticky významný pokles není při hodnocení virem, je při hodnocení HBV DNA. Avšak pokud se podíváte na stejné parametry a na stejnou skupinu osob z pohledu kinetiky HBs antigenu, tak vidíte, že v obou dvou případech, jak pro ty relapsery, tak pro ty non respondery, je vidět statistický rozdíl oproti SVR, oproti pacientům s dosažením té imunitní kontroly, čili i z tohoto pohledu, i v této studii ten HBs antigen, hodnocení jeho kinetiky v propojení... ve fázích v prvních měsících léčby vyznívá mnohem příznivěji pro ty E negativní, HBE antigen negativní, pacienty, nežli hodnocení HBV DNA. Když se podíváte na takové ty klasické grafy, hodnocení pozitivních a negativních prediktivních hodnot, tak vidíte v podstatě vysoká čísla. Vidíte, že pacienti, kteří dosáhnou poklesu alespoň půl logaritmu ve 12. týdnu, a kteří nedosáhnou tohoto poklesu, tak v podstatě s šancí zhruba 9:1 mají či nemají šanci na dosažení té setrvalé odpovědi, to znamená té imunitní kontroly. Pro 24. týden ta čísla jsou v podstatě ve smyslu té negativní prediktivní hodnoty ještě silnější, ještě tvrdší. Čili, pokud srovnáte výhody a nevýhody podání pegylovaného interferonu v indikaci chronické hepatitidy B s terapií nukleosidovými či nukleotidovými analogy, tak vidíte, že jednak ta léčba pegylovaným interferonem u HB antigen negativních pacientů je samozřejmě časově definovaná, a velmi brzo nám umožňuje hodnocení kinetiky HBs antigenu předpovědět u pacientů, nebo respektive předpovědět efekt u pacientů, kteří dosáhnou či nedosáhnou té trvalé imunitní kontroly. Proti tomu stojí léčba těmi nukleosidy či nukleotidy, která je časově nedefinovaná a kde ta pravidla u běžných nukleosidů a nukleotidů dosud nefungují. Zdá se, že tenofovir možná bude jeden z prvních, který bude mít podobný efekt. Nebo respektive, kde ta kinetika bude mít podobný efekt, co se týče dosažení imunitní kontroly. Dovolím si tedy shrnout, že považuji za poslední zhruba dva, tři roky posuzování kinetiky HBs antigenu za jeden z velmi pozitivních momentů, který nás může v budoucnosti ještě lecčím překvapit, a zdá se, že na rozdíl od HBV DNA u těch E negativních pacientů tam HBs antigen poskytuje poměrně spolehlivé vodítko k tomu, jaký pacient, nebo respektive který pacient, má šanci, a který pacient nemá šanci, na dosažení té setrvalé virologické odpovědi imunitní kontroly, jak chceme... tomu budeme říkat po léčbě pegylovaným interferonem alfa. Já Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Videosympósium Směrem k Vrcholu.

Související články

Salelitní sympósium u příležitosti XXXVIII. Májových hepatologických dnů.

Prezenatec podává přehled v současnosti platných tuzemských a zahraničních guidelinů léčby chronické HCV infekce.

Dnes je  první volbou v terapii chronických virových hepatitid  pegylovaný interferon (jako monoterapie u VHB, v kombinaci s ribavirinem u VHC). Léčba je časově omezená, proti konvenčnímu IFN větší účinnost, menší vedlejší účinky, větší komfort pro pacienty.