Přímo působící virostatika: stav v roce 2011 a výhled do budoucnosti

Přednáška byla připravena pro satelitní sympózium PEGASYS (peginterferon alfa-2a) v léčbě chronické hepatitidy C, které proběhlo 10. května 2011 v Karlových Varech v rámci Májových hepatologických dnů a je věnována terapii virové hepatitidy C pomocí přímo působících virostatik.

 

Přímo působící virostatika (Directly Acting Antivirals, DAAs) představují zcela novou skupinu léčiv, která nezadržitelně proniká do terapie virové hepatitidy C. Jejich vývoj je důsledkem pokroků ve znalostech mechanismů replikačního cyklu viru hepatitidy C (HCV). Jedná se o přímé inhibitory aktivity klíčových enzymů replikačního cyklu, především tedy RNA-polymerázy nebo NS3 proteázy. V současné době je v různých stádiích klinického vývoje možná několik desítek molekul, v nejpokročilejších stádiích vývoje, můžeme říci, že dokonce těsně před schválením jejich terapeutického užití, se nacházejí inhibitory NS3 proteázy telaprevir a boceprevir. O jejich významu pro navýšení virologické odpovědi u prakticky všech skupin pacientů s chronickou HCV infekcí bylo v posledních letech napsáno velmi mnoho. S ohledem na očekávaný vývoj procesu zavádění obou preparátů do terapie v podmínkách České republiky se budeme věnovat výsledkům studií léčby pacientů, již dříve léčených některou z variant protivirové léčby (tzv. „experienced" pacienti).

Rok 2011, populace: chronická HCV infekce vyvolaná genotypem 1, předchozí neúspěšná léčba

Studie REALIZE: schéma studie ukazuje obrázek 1. Při hodnocení všech skupin pacientů bylo dosaženo SVR v 65% při použití trojkombinace PEG-IFN/RBV + TVR. V kontrolní větví („Standard of Care" , SOC) bylo SVR dosažené pouze v 17% případů. Zajímavější jsou přirozeně výsledky v jednotlivých skupinách podle odpovědi na předchozí protivirovou léčbu, které ukazuje obrázek 2. Je patrno, že i ve skupině osob rezistentních na předchozí léčbu (null - response) je dosahováno přibližně 6x vyšší procento SVR než při použití opakované standardní léčby kombinací PEG-IFN a RBV.

Studie RESPOND-2: schéma studie ukazuje obrázek 3 a výsledky jsou ukázány na obrázek 4. Pro srovnání s předchozí studií je nutné si uvědomit, že skupina zde označená jako předchozí „non-responders" byla definována jako skupina osob, u nichž při předchozí terapii došlo ve 12. týdnu léčby k poklesu HCV RNA > 21og proti výchozím hodnotám, ale nikdy nebyla HCV RNA negativní. Z pohledu definicí užitých ve studii REALIZE jde tedy spíše o osoby s částečnou odpovědí. I tak je patrno významné navýšení odpovědi ve smyslu SVR u obou skupin pacientů při použití fixního léčebného trojkombinačního schématu s boceprevirem proti opakování standardní protivirové léčby PEG-IFN + RBV.

Kromě těchto dvou nejpokročilejších DAA, se v poslední době začíná mluvit čí dál tím více o několika dalších virostaticích. Používá se pro ně označení „druhá vlna", časem možná druhá generace. Jde především o molekulu s kódový označením TMC435 a BI201335.1 pro druhou vlnu je však charakteristické, že tyto preparáty jsou užívány výhradně v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem. Poněkud zvláštní postavení v této druhé vlně zaujímá danoprevir. Danoprevir je rovněž inhibitor NS3A proteázy, který je metabolizován pomocí CYP3A podjednotky cytochromu P450. Z léčby HIV je známo, že virostatikum ritonavir kromě vlastní antiretrovirové aktivity má i inhibiční efekt na CYP3A. Ritonavir lze proto využít k optimalizaci farmakokinetiky látek odbourávaných pomocí CYP3A (tzv. booster). U danoprevir byl tento princip podání ritonaviru vyzkoušen a zcela recentně byly zveřejněny první výsledky tohoto postupu.

V nejbližší době lze očekávat, že trojkombinace DAA + PEG-IFN/RBV se stane standardním léčebným postupem pro pacienty s chronickou HCV infekcí. Tato předpověď ale zároveň vyvolává celou řadu otázek, na které nejsme schopni v současné době odpovědět:

  • budou blíže specifikovány podskupiny pacientů, které budou indikovány k terapii s použitím telapreviru nebo bocepreviru?
  • všechny osoby (např. s ohledem na polymorfismy IL28B) bude nezbytně nutné léčit trojkombinací, nebo bude uplatňován postup „léčby podle dosažené odpovědi" ?
  • budou faktory výše zmíněné nebo některé další rozhodovat o délce protivirové léčby (12, 24, 48 týdnů)?

Dlouhodobá vize vývoje protivirové léčby

Světové autority se všeobecně shodují v tom, že vývoj směřuje k vynechání pegylovaných interferonů z léčebných schémat. K jejich opuštění zřejmě dojde dříve než k opuštění ribavirinu. Budoucnost léčby HCV infekce spočívá pravděpodobně v kombinaci několika DAAs, které budou mít různé mechanismy účinku (různý inhibiční cíl). Předpokladem je však přirozeně jejich vysoká bezpečnost a minimum závažnějších nežádoucích účinků.

Literatura:

  1. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban R; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.
  2. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, Jacobson IM, Reddy KR, Goodman ZD, Boparai N, DiNubile MJ, Sniukiene V, Brass CA, Albrecht JK, Bronowicki JP; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364:1195-1206.
  3. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault NA, Jacobson IM, Afdhal NH, Heathcote EJ, Zeuzem S, Reesink HW, Garg J, Bsharat M, George S, Kauffman RS, Adda N, Di Bisceglie AM; PROVE3 Study Team. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. N Engl J Med 2010; 362:1292-1303.
  4. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, Jacobson IM, Sulkowski M, Kauffman R, McNair L, Alam J, Muir AJ; PROVE 1 Study Team Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2009; 360:1827-1838.

Seznam obrázků:

obrázek 1: schéma studie REALIZE - telaprevir u non-responderů na předchozí protivirovou léčbu.

obrázek 2: SVR ve studii REALIZE ve skupinách podle účinku předchozí protivirové léčby.

obrázek 3: schéma studie RESPOND-2: Boceprevir u osob dříve léčených kombinací PEG-IFN + RBV.

obrázek 4: výsledky studie RESPOND-2: % SVR podle terapeutické větve a efektu předchozí léčby.

Související články

Prezenatec podává přehled v současnosti platných tuzemských a zahraničních guidelinů léčby chronické HCV infekce.

Dnes je  první volbou v terapii chronických virových hepatitid  pegylovaný interferon (jako monoterapie u VHB, v kombinaci s ribavirinem u VHC). Léčba je časově omezená, proti konvenčnímu IFN větší účinnost, menší vedlejší účinky, větší komfort pro pacienty.

Prezentace přináší závěry pro kompenzovanou a dekompenzovanou cirhózu.