CLEOPATRA kralovala evropské onkologii

Mezi pozitivními zprávami, které zazněly na výročním zasedání ESMO v Madridu, dominovaly výsledky studie CLEOPATRA, hodnotící přínos pertuzumabu v léčbě HER2 pozitivního pokročilého karcinomu prsu. Ty potvrdily, že dříve zveřejněná nadějná data o prodloužení přežití bez progrese onemocnění mají korelát i ve výrazném prodloužení celkového přežití. Horizontální duální blokáda HER2 tak představuje nový standard léčby těchto nemocných.

Zdroj: Medical Tribune, 4.11.2014, Strana 5

HER2 pozitivita u karcinomu prsu sama o sobě představuje prognosticky nepříznivý faktor - tyto ženy umíraly dříve. To již dnes neplatí. Díky moderní léčbě takové pacientky přežívají déle než HER2 negativní. Paradoxně je tedy dnes pro nemocnou výhodnější, když má prognosticky horší nádor, u kterého ale existují širší terapeutické možnosti - a tento trend se dále posiluje. Další mezník tohoto vývoje představuje konečná analýza dat ze studie CLEOPATRA, která byla na sklonku září zveřejněna na výročním zasedání ESMO v Madridu.

Tato studie se zaměřila na přínos přidání monoklonální protilátky pertuzumabu ke standardní terapii trastuzumabem a docetaxelem. Pertuzumab se váže na stejný cíl jako trastuzumab, avšak na jiném vazebném místě, inhibuje tak heterodimerizaci HER2 a HER3 receptorů. Dimerizace HER2 s dalšími členy skupiny HER je přitom největším hnacím mechanismem růstu a přežívání nádorových buněk. Pertuzumab má sám o sobě minimální protinádorovou účinnost, používá se proto výhradně v kombinaci s trastuzumabem. Tento kombinovaný přístup tedy zlepšuje blokádu HER2 signální dráhy porušením dimerizace HER3 a HER2 receptoru.

Prodloužení celkového přežití, které nemá konkurenci

Studie CLEOPATRA prokázala, že duální blokáda HER2 v první linii léčby vede k prodloužení celkového přežití, které u metastazujícího karcinomu prsu nemá obdoby. Pacientky při současné léčbě pertuzumabem, trastuzumabem a chemoterapií docetaxelem dosáhly mediánu celkového přežití 56,5 měsíce. V kontrolní skupině s trastuzumabem a docetaxelem to bylo 40,8 měsíce. Režim s pertuzumabem tak ve srovnání se současným standardem léčby prodloužil celkové přežití u nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu o 15,7 měsíce. "Medián celkového přežití téměř pět let je zatím nejdelším pozorovaným přežitím u nemocných s tímto agresivním typem pokročilého karcinomu prsu. Žádný jiný režim nedosáhl srovnatelných výsledků," uvedla prof. Sandra Swainová z Medstar Washington Hospital Center, která data z finální analýzy celkového přežití prezentovala v rámci prezidiální sekce programu ESMO.

Do studie CLEOPATRA vstoupilo 808 pacientek z 25 zemí. Nemocné byly do hodnocení zařazeny, pokud měly HER2 pozitivní (centrálně potvrzeno), metastazující, lokálně rekurentní nebo neresekabilní karcinom prsu, byly léčeny maximálně jedním hormonálním režimem pro metastazující onemocnění před randomizací a uběhl nejméně roční interval od neoadjuvantní léčby. Ejekční frakce levé komory před zahájením studijní léčby musela být více než 50 procent. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese (PFS), hodnoceno nezávislou komisí. Sekundárními cíli bylo celkové přežití a také bezpečnostní profil. Anti-HER2 terapie pokračovala, dokud nebyla potvrzena progrese onemocnění nebo se neprojevila nezvladatelná toxicita.

Na ESMO byla kromě finální analýzy celkového přežití prezentována také aktualizovaná data o přežití bez progrese a bezpečnostní data.

V rameni s pertuzumabem bylo riziko úmrtí redukováno o 32 % ve srovnání se skupinou, kde ženy dostávaly pouze trastuzumab s docetaxelem (HR = 0,68; 95% CI 0,56-0,84; p = 0,0002). Pacientky v rameni s pertuzumabem měly o 32 % nižší riziko zhoršení jejich nemoci nebo úmrtí, než tomu bylo v kontrolní skupině (PFS; HR = 0,68; 95% CI 0,58-0,80; p < 0,0001). I po delší době sledování byl medián přežití bez progrese (PFS) prodloužen o více než 6 měsíců (medián PFS 18,7 měsíce v rameni s pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem vs. 12,4 měsíce v rameni s trastuzumabem a docetaxelem).

Nejčastějšími nežádoucími příhodami (četnost vyšší než 25 % nebo rozdíl mezi rameny větší než 5 %) pozorovanými v rameni s pertuzumabem byly průjem, rash, slizniční zánět, bolest hlavy, infekce horních cest dýchacích, svědění, febrilní neutropenie, suchá kůže a svalové spasmy. Nebyla pozorována kumulativní nebo pozdní toxicita. Dlouhodobá expozice trastuzumabu je spojována se snížením ejekční frakce levé komory, ve studii CLEOPATRA však nebylo zaznamenáno zvýšení kardiální toxicity ve větvi s duální blokádou HER2.

Do studie byly zařazeny i pacientky, které už byly léčeny trastuzumabem v adjuvanci. Tvořily asi deset procent a i u nich byl prokázán benefit duální blokády. Důležité může být i to, že kombinace vykazovala vyšší podíl léčebných odpovědí, což je podstatné zvláště u symptomatických pacientek, u kterých je bezprostředním terapeutickým cílem rychlé potlačení symptomů nemoci a dosažení remise.

Podle prof. Swainové byly výsledky konzistentní napříč všemi předspecifikovanými podskupinami pacientek, dá se tedy předpokládat, že z této léčby bude profitovat naprostá většina žen s HER2 pozitivním pokročilým karcinomem prsu. Další z hlavních investigátorů studie, Javier Cortés z Vall d'Hebron univerzity v Barceloně, k tomu dodal: "Nevidím žádný důvod, který by ospravedlnil používání trastuzumabu bez pertuzumabu."

Nový standard léčby, nikoli jen nová možnost

Během plenárního zasedání toto sdělení komentoval Luca Gianni, vedoucí klinický onkolog v Národním onkologickém ústavu v Miláně. "Je to nezpochybnitelný úspěch s nezpochybnitelnou klinickou implikací. Duální blokáda HER2 je nyní novým standardem, nikoli jen možností léčby první linie u metastazujícího HER2 pozitivního karcinomu prsu. Nabízí pacientkám dramatické zlepšení celkového přežití o více než rok oproti nejlepší dosud dostupné léčbě," řekl s tím, že další cestou k naplnění konceptu personalizované medicíny může být stratifikace HER2 pozitivních pacientek podle PIK3CA statusu nebo imunitních parametrů.

Pertuzumab úspěšně prochází klinickým hodnocením i u karcinomu prsu v nižším stadiu. Jeho účinnost již byla dokumentována v neoadjuvanci, když ve studii NeoSphere vedla kombinace pertuzumabu a trastuzumabu k signifikantnímu zvýšení podílu pacientek s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu, které dosáhly kompletní patologické odpovědi. Potenciál pertuzumabu v adjuvanci hodnotí probíhající studie APHINITE. Další studie pak hledají odpověď na otázku, jakou chemoterapii kromě docetaxelu přidat k duální blokádě HER2. Například ve studii VELVET je takto zkoumán vinorelbin.

I podle platných českých doporučení trvá povinnost vždy vyšetřit expresi estrogenových a progesteronových receptorů a status HER2 u všech nově diagnostikovaných invazivních karcinomů prsu. HER2 pozitivní nádory přitom jen málokdy vykazují silnou expresi hormonálních receptorů. Nádor, který je silně hormonálně dependentní, tedy má více než 50 procent exprese hormonálních receptorů, je zpravidla (nikoli však výlučně) HER2 negativní. Nejvyšší účinnost anti-HER2 léčby je u nádorů s minimální hormonální expresí. Přesto existuje skupina pacientek, které by mohly profitovat ze současné anti-HER2 léčby a hormonální terapie. Zde jsou očekávány výsledky studie PERUSE, kde je duální HER2 blokáda doprovázena léčbou taxany.

Pro české onkology je důležité, že závěry studie CLEOPATRA (a dalších studií s pertuzumabem) mohou okamžitě zohlednit ve své klinické praxi. Nemusí zde být obvyklý mnohaletý odstup mezi zveřejněním přesvědčivých dat a tím, kdy z vědeckých důkazů mají prospěch reální pacienti.

Pertuzumab (Perjeta) již má v ČR stanovenou cenu a úhradu a (stejně jako trastuzumab samotný) je vyňat ze systému regulací. Zatím by měla alespoň VZP proplácet tuto léčbu za každou jednotlivou pacientku, která lék dostane v některém komplexním onkologickém centru. "Můžeme deklarovat všem komplexním onkologickým centrům, že léčba půjde za pacientem. Mohou léčit všechny pacientky, které na tuto léčbu budou vhodné, bez obav, že nedostanou zaplaceno," řekl již dříve MUDr. JUDr. Petr Honěk, náměstek ředitele VZP pro zdravotní péči. >Podmínky nasazení této nové léčby v České republice jsou dané. Všechny pacientky pochopitelně musejí mít validované vyšetření stavu HER2 v referenční laboratoři. Jejich výkonnostní stav podle ECOG musí být 0 až 1 a nesmějí jevit klinické známky svědčící o přítomnosti mozkových metastáz. Pokud tyto známky nejsou přítomné, CT mozku není nutné. Hodnota ejekční frakce levé komory musí dosahovat alespoň 50 procent. Léčba je přitom hrazena do progrese onemocnění nebo nezvladatelné toxicity.

Související články

Konečná analýza dat ze studie fáze III CLEOPATRA, prezentovaná na kongresu ESMO 2014 prokázala, že nemocní, kteří nebyli dříve léčeni pro HER2-pozitivní metastazující karcinom prsu, dosáhli mediánu celkového přežití 56,5 měsíců při léčbě Perjetou, Herceptinem a docetaxelem, ve srovnání se 40,8 měsíci při léčbě Herceptinem a docetaxelem. Režim s Perjetou prodloužil celkové přežití u nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu o 15,7 měsíců, ve srovnání se současným standardem léčby, Herceptinem s chemoterapií.

Konečná analýza dat ze studie fáze III CLEOPATRA prezentovaná na kongresu ESMO 2014 prokázala, že nemocní, kteří nebyli dříve léčeni pro HER2 pozitivní metastazující karcinom prsu, dosáhli mediánu celkového přežití 56,5 měsíce při léčbě Perjetou, Herceptinem a docetaxelem, ve srovnání se 40,8 měsíce při léčbě Herceptinem a docetaxelem. Režim s Perjetou prodloužil celkové přežití u nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu o 15,7 měsíce ve srovnání se současným standardem léčby, Herceptinem s chemoterapií.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III  s pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem  v první linii léčby nemocných s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu.