Nová naděje v léčbě metastatického HER2/NEU pozitivního karcinomu prsu - Perjeta

Novou nadějí v léčbě metastatického HER2/NEU pozitivního karcinomu prsu se ukazuje býti Perjeta (pertuzumab - inhibitor dimerizace), jež společně s trastuzumabem poskytuje komplexnější blokádu signalizování HER2. Perjeta a Herceptin jsou manželský pár, který funguje dohromady. Perjeta v kombinaci s Herceptinem a docetaxelem je určena pro všechny HER2 pozitivní pacientky s metastatickým karcinomem prsu a stává se tak novým standardem v 1. linii paliativní léčby. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Budeme hovořit o nové naději v léčbě karcinomu prsu, a to metastatického, HER2 pozitivního. A tou novou nadějí se ukazuje být preparát pertuzumab. Dá se říci, že nejhorší přežití na karcinom prsu je právě u pacientek s metastatickým onemocněním. Zdůraznila bych, že především u pacientek premenopauzálních. A právě u těch pacientek, které mají metastatický karcinom, je jednoznačně zapotřebí hledat nové léčebné možnosti, které nám prodlouží jak bezpříznakové období, tak přežití těchto žen. Tady vidíte údaje, které jsou dosti tristní. Tady jsou všechna stádia. Tady vidíte lokální karcinom, regionální postižení a ten metastatický má ta čísla určitě zdaleka nejhorší a známe to z denní praxe. Od roku devadesát osm pozorujeme velký význam zařazení trastuzumabu (Herceptinu) do léčby metastatického karcinomu žen s HER2 pozitivním karcinomem prsu. A tento lék samozřejmě zůstává nadále standardem první linie léčby v paliativní indikaci. Od té doby vlastně nedošlo doposud k žádnému posunu a pokroku v léčbě tohoto onemocnění a ten trastuzumab, troufám si říct, je jedničkou mezi cílenou terapií. A určitě vidíme u diagnózy metastatického karcinomu jeden z největších posunů a dělá nám to radost, že těm pacientkám můžeme pomáhat. Herceptin prokázal v porovnání se samotnou chemoterapií čtyřicetidevítiprocentní redukci rizika progrese onemocnění a dvacetiprocentní redukci úmrtí. To je úžasný pokrok, který jsme si před nasazením této léčby moc představit nedokázali. A když už jsme vzpomínali na šerou historii, já už také trochu něco pamatuji, tak když jsem nastoupila do práce před těmi třiceti nebo více než třiceti lety a měli jsme cytembenu a tamoxifen, tak to bylo opravdu hodně smutné. Mezinárodní guidelines uznávají Herceptin jako preferovanou první linii pacientek s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem a je tedy nadále standardem péče. Co je zajímavé, že po zavedení léčby trastuzumabem u HER2 pozitivních žen, i když víme, že HER2 pozitivita je negativním prognostickým znakem pro celkové přežití, tak pokud u žen, které jsou HER pozitivní, nasadíme trastuzumab, dostáváme se k situaci, že vlastně překonává ten HER2 pozitivní karcinom s nasazeným trastuzumabem i výsledky u HER2 pozitivního karcinomu bez trastuzumabu, ale pozor - překonává i HER negativní karcinom prsu, to znamená ten, který se prognosticky jevil doposud, než jsme nasadili Herceptin a mohli ho používat, jako méně rizikový. V první linii metastatického karcinomu prsu však stále zůstaly určité nenaplněné potřeby. Herceptin pomohl a pomáhá padesáti procentům pacientek, které jsou HER2 pozitivní v té první linii léčby. Ovšem u další poloviny těch pacientek, u těch padesáti procent dochází během prvních dvanácti měsíců, tedy jednoho roku léčby asi v padesáti procentech k progresi toho onemocnění a padesát procent pacientek nežije déle než tři roky. To znamená ne úplně všem pacientkám ten Herceptin zcela pomůže. Máme tady populaci poloviny žen, které měly nasazenu tuto léčbu, kde nám bohužel ta léčba selhává. Pan profesor Vyzula už tady o problému, proč to vzniká, hovořil. Je to důsledkem dimerizace HER2 a HER3 domény receptoru EGFR. A právě vznik této dimerizace je důvodem selhání léčby trastuzumabu u žen, kde k této dimerizaci dojde. Nám zůstává potom oblast a signální cesta, která je nezablokovaná, a v podstatě dojde k tomu, že tady máme otevřenou možnost pro další progresi toho onemocnění. Pan profesor to měl krásně zanimované. Tak jenom abychom si připomněli, proč nám ten trastuzumab selže. A tady už dochází k úloze pertuzumabu neboli Perjety jako humanizované monoklonální protilátky proti HER2. Je to vlastně první ve třídě těch dimerizačních inhibitorů. To znamená pertuzumab zabraňuje dimerizaci HER2:HER3 a ta dimerizace HER2 s dalšími členy HER je vlastně největším hnacím mechanizmem růstu a přežívání těch nádorových buněk. Nejsilnější z těch dimerizačních párů je právě HER2:HER3 jako onkogenický pár a blokováním HER2 dimerizace dochází k inhibici klíčových signálních stezek HER2, které umožňují proklouznutí toho nádoru a jeho proliferaci a přežívání buněk. Perjeta se váže na subdoménu dvě HER2 receptoru, na tu dimerizační doménu, a blokuje tak na ligandě závislou dimerizaci HER2, a tím inhibuje tu nejsilnější dimerizaci HER2:HER3. Herceptin se váže na jinou subdoménu - čtyři, to už jste viděli na tom obrázku u pana profesora Vyzuly. A pokud my zkombinujeme oba léky (pertuzumab - Perjetu a Herceptin), které se váží na různé domény HER2, tak vlastně doplníme vzájemně mechanismus trastuzumabu a pertuzumabu, my sumujeme účinek, a poskytneme tak komplexnější blokádu signalizování HER2. Perjeta a Herceptin jsou manželský pár, který funguje dohromady. A jedině v té kombinaci navýšíme účinnost léčby. Tady vidíte opět, to už tady bylo v podstatě ukázáno, Herceptin se váže zde, Perjeta se váže zde a vlastně vyblokovává tu dimerizaci, a tím znemožní to, že proklouzne ta proliferace pomocí této cesty. Tady je taková malá studie, která ukazuje, jak musí být ta léčba indikována. Pacientky měly indikován trastuzumab, na kterém zprogredovaly. Byla jim léčba zaměněna za pertuzumab. Jednalo se jenom o dvacet devět pacientek. A jak vidíte, ty odpovědi nebyly nijak povzbudivé. Zase ta četnost odpovědí byla malá, klinický benefit malý. Progredovaly a teprve pak, pokud se vytvořila kombinace obou léků, tak potom bylo vidět navýšení četnosti odpovědí a větší klinický benefit a benefit i mediánu progression free survivalu. Tady jsou některé ukázky. Léčba trastuzumabem vedla po určité době k další progresi, stav při progresi na léčbě pertuzumabem, po šesti měsících na pertuzumabu a po třiceti měsících na pertuzumabu. Vidíte, jaký je to rozdíl. A tato malá studie vlastně iniciovala realizaci studie větší, to znamená už studie, která potom ověřila na osmi stech pacientek rozdíl v léčebném efektu, pokud pacientky dostávaly placebo plus trastuzumab a docetaxel, nebo pertuzumab, trastuzumab a docetaxel. Léčběa byla do progrese, samozřejmě to musely být HER2 pozitivní pacientky s metastatickým karcinomem. A tady už vidíte výsledky. Je to přežití bez progrese. Perjeta a Herceptin plus docetaxel je ta zelená křivka, placebo, Herceptin, docetaxel je ta šedá a vidíte - dvanáct celých čtyři oproti osmnáct celých sedm. To znamená, že se prodlužuje přežití bez progrese na více než jeden a půl roku. To se u paliativní léčby daří opravdu ve velmi málo případech u mála preparátů. Perjeta prodlužuje ale i celkové přežití. Tady ještě nebylo dosaženo mediánu. Tady vidíte tu úroveň na třicet sedm celých šest měsíce, zase tedy jednoznačně ve prospěch Perjety a Herceptinu. Režim založený na Perjetě jednoznačně prokázal trvalý přínos k přežití. Vidíte tady, jak se ta přežití liší. Ty zelené sloupce jsou s Perjetou. V prvním roce je tam rozdíl pět procent, ve druhém roce léčby je to už rozdíl dvanácti procent a ve třetím roce už šestnáct procent. Při léčbě, při které se k trastuzumabu přidá Perjeta, to znamená režim založený na Perjetě, bylo po třech letech sedm z deseti nemocných stále naživu. Na rozdíl od samotného Herceptinu spolu s chemoterapií, kde nám bohužel polovina pacientek progreduje a samozřejmě v důsledku toho teda dochází i k úmrtí těchto pacientek. Co se týče nežádoucích účinků. Trochu bychom očekávali, že přeci jenom přidání dalšího preparátu zhorší především problematiku kardiotoxicity, ale nedošlo k tomu, jak vidíte. Tady jsou čísla. Tady vidíte trastuzumab a docetaxel, kde je systolická dysfunkce u třiceti čtyřech nemocných, a tady jenom u dvaadvaceti, pokud byl zařazen i pertuzumab. Symptomatická systolická dysfunkce sedm - pět, to znamená circa stejně. A pokles ejekční frakce pod padesát procent. Tady vidíte zase, že to číslo v podstatě je u toho samotného trastuzumabu vyšší, takže určitě nás to nijak nemusí v nasazení té léčby děsit. A tady vidíte, jak se ta úprava té ejekční frakce zase změnila, a ta čísla jsou minimálně srovnatelná. Perjeta tedy v kombinaci s Herceptinem a docetaxelem je určena pro všechny nemocné s HER2 pozitivním karcinomem prsu v první linii paliativní léčby, to znamená u metastatického karcinomu, a stává se tak novým standardem, ze kterého jednoznačně pacientky profitují, protože dochází k prodloužení progression free survivalu vlastně až na jeden a půl roku. Tato kombinace představuje pro pacientky, které považujeme za nositelky velmi agresivního onemocnění, novou naději a novou perspektivu v léčbě. A já Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Pokroky v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu představil na letošním PragueONCO pan profesor Gunter von Minckwitz. Poslechněte si přednášku i následnou diskusi s českými odborníky. Video je opatřeno titulky! 


Gunter von Minckwitz je výkonný ředitel největšího German Breast Group Research Institute (GBG) v Německu, jež se zabývá plánováním, organizací a prováděním tuzemských a mezinárodních klinických studií na poli karcinomu prsu. GBC splolupracuje s přibližně 530 centry a ročně do prospektivních klinických studií nabírá kolem 4 250 pacientek s karcinomem prsu. 

Přednáška představuje výsledky studie CLEOPATRA vyhodnocující léčbu metastatického karcinomu prsu kombinací pertuzumabu a trastuzumabu s chemoterapií.   

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná registrační studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost placeba + trastuzumabu + docetaxelu ve srovnání s pertuzumabem + trastuzumabem+ docetaxelem u nemocných s dosud neléčeným HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu