Perjeta - mechanismus účinku

Roche

Perjeta (pertuzumab) je humanizovaná monoklonální protilátka proti HER2. Perjeta i Herceptin jsou protilátky proti HER2, váží se však na různé oblasti mimobuněčné části receptoru a mají tedy různé mecha­nismy účinku.

Perjeta - mechanismus účinku

PERJETA je navržena tak, aby specificky bránila vytváření párů (dimérů) receptoru HER2 s ostatními receptory skupiny HER (EGFR/HER1, HER3, HER4) na povrchu buněk. Tento proces může mít významnou roli při růstu nádoru a přežití nádorových buněk. Tím, že se PERJETA naváže na nádorovou buňku, vysílá rovněž signál imunitnímu systému organizmu, který pak takovou buňku ničí. Domníváme se, že kombinace PERJETY s Herceptinem a chemoterapií vede k úplnější blokádě signalizačních cest HER.

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Perjeta (pertuzumab) je nový antagonista HER2 receptoru indikovaný v kombinaci s Herceptinem (trastuzumab) a docetaxelem v léčbě HER2 pozitivních pacientek s metastatickým karcinomem prsu bez předchozí anti-HER2 léčby nebo chemoterapie pro metastazující onemocnění. Zvláštní upozornění: Embryo-fetální toxicita. Expozice Perjetě může vést k embryo-fetálnímu úmrtí a vrozeným defektům. Studie na zvířatech potvrdily výskyt oligohydramnionu, zpoždění renálního vývoje a úmrtí. Upozorněte své pacienty na tato rizika a informujte je o nutnosti efektivní kontracepce. Prosím, prohlédněte si další důležité informace k bezpečnosti podávání tohoto preparátu na konci videa. Perjeta (pertuzumab) je HER2 cílená, humanizovaná monoklonální protilátka. Jedná se o FDA schválený inhibitor dimerizace. Inhibitory dimerizace HER2 receptoru jsou sestaveny tak, aby se navázaly na HER2 receptor, blokovaly jeho dimerazici s ostatními členy rodiny HER receptorů a také suprimovaly vlastní HER2 zprostředkovanou proliferaci. HER rodina se skládá ze 4 transmembránových receptorových tyrosin-kináz: HER1, HER2, HER3, HER4. Existují 2 potenciální cesty aktivace signalizační kaskády HER: jedna je na ligandu závislá a druhá je na ligandu nezávislá. Na ligandu nezávislou cestou HER2 interaguje přímo s jiným HER receptorem, i za nepřítomnosti ligandu. Spojení receptorů vede k formaci komplexů, které vedou k transfosforylaci a aktivaci downstream signalizační kaskády. Na ligandu závislá cesta vyžaduje navázání ligandu, který způsobí konformační změnu receptoru, homodimerizaci a heterodimerizaci receptorů na buněčném povrchu. Dimerizace receptoru, zejména v doméně 2, je považována za aktivátor několika downstream signalizačních kaskád, které regulují buněčnou diferenciaci, migraci, proliferaci a přežívání. Na rozdíl od jiných HER receptorů, HER2 nemá žádný známý ligand. Je otevřený a kdykoli schopný dimerizace s ostatními HER receptory. Mezi všemi ostatními, HER2 a HER3 dimery jsou považovány za nejvíce potentní onkogenní pár. Preklinické studie prokázaly, že divoký HER2 aktivuje MAPK dráhu, která stimuluje proliferaci bez vnějších podnětů, migraci, diferenciaci a angiogenezi. HER3 je jeden z mála receptorů, které dovedou přímo aktivovat PI3K dráhu, která vede buňku ke zvýšenému přežívání nezávislému na vnějších podmínkách. Perjeta je inhibitor dimerizace HER2 receptoru. Byla vytvořena tak, aby se mohla navázat na sub-doménu 2 receptoru HER2 a blokovat ligandem aktivované párování s ostatními HER receptory, včetně HER3. Preklinické studie prokázaly, že inhibice HER2 a HER3 dimerizace narušuje signální dráhu MAPK proliferace bez vnějších podnětů, PI3K dráhu přežívání nezávislého na vnějších podmínkách a konečně také nádorový růst. Bylo prokázáno, že aktivita Perjety je komplementární k aktivitě Herceptinu (trastuzumab), což je další anti-HER cílená humanizovaná monoklonální protilátka. Herceptin je uzpůsoben k navázání na sub-doménu IV receptoru HER2, čímž naruší na ligandu nezávislou cestu signalizace HER2. Blokáda na ligandu závislé i na ligandu nezávislé cesty kombinací Perjety a Herceptinu představují komplexnější způsob blokády HER2 signalizace. Navázání protilátky přitahuje také buňky imunitního systému, které stimuluje k útoku a destrukci nádorových buněk. Tento proces je nazýván na protilátce závislá buněčná cytotoxicita (ADCC – antibody-dependent cellular cytotoxicity). Preklinické studie prokázaly, že kombinací inhibice HER2 dimerizace Perjetou s anti-HER aktivitou Herceptinu dosahujeme komplexnější inhibice HER2 řízené signalizační kaskády, a tím signifikantnější protinádorové aktivity. Důležité bezpečnostní informace: Zvláštní upozornění: Embryo-fetální toxicita. Expozice Perjetě může vést k embryo-fetálnímu úmrtí a vrozeným defektům. Studie na zvířatech potvrdily výskyt oligohydramnionu, zpoždění renálního vývoje a úmrtí. Upozorněte své pacienty na tato rizika a informujte je o nutnosti efektivní kontracepce. Další důležité bezpečnostní informace. Dysfunkce levé srdeční komory, včetně případů městnavého srdečního selhání a poklesu ejekční frakce levé komory se objevily ve skupině pacientů léčených Perjetou. Zhodnotit ejekční frakci levé komory před zahájením léčby Perjetou a poté v pravidelných intervalech v průběhu léčby Perjetou je doporučováno ke kontrole zachování ejekční frakce v mezích normy dané instituce. Ukončete podávání Herceptinu a Perjety v případě, že nedojde ke zlepšení ejekční frakce, či dojde k dalšímu poklesu. Podávání Perjety bylo spojeno s infuzní reakcí, hypersensitivitou/anafylaxí. Pokud jsou všechny léky podávány v jeden den, nejčastější infuzní reakcí ve skupině pacientů léčených Perjetou byly: ve více než 1 % - únava, dysgeusie, hypersensitivita, myalgie a zvracení. Detekce overexprese HER2 proteinu je nezbytná ke správnému výběru pacientů pro léčbu Perjetou. Nejčastějšími nežádoucími účinky pacientů léčených Perjetou, Herceptinem a docetaxelem, pozorovanými ve více než 30 %, byly průjem, alopecie, neutropenie, nauzea, únava, rash a periferní neuropatie. Prosím přečtěte si kompletní informace k předepisování léku Perjeta, všechny zvláštní upozornění, a přídatné důležité bezpečnostní informace.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Video je převzato z perjeta.com.