Nová naděje pro pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu

  • , Institute Jules Bordet, L’Université Libre de Bruxelles
  • , Institute Jules Bordet, L’Université Libre de Bruxelles
  • , Institute Jules Bordet, L’Université Libre de Bruxelles
  • , Institute Jules Bordet, L’Université Libre de Bruxelles
  • , Institute Jules Bordet, L’Université Libre de Bruxelles
  • , Institute Jules Bordet, L’Université Libre de Bruxelles
  • , Institute Jules Bordet, Brussels, Belgium
  • , Institute Jules Bordet, L’Université Libre de Bruxelles

Duální blokáda HER2 pomocí pertuzumabu a trastuzumabu představuje pravděpodobně významný pokrok v léčbě pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu a nový milník na cestě k individualizované léčbě.

Perjeta - nová naděje pro pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu

publikováno s laskavým svolením Content Ed Net, s.r.o.

Článek ve formátu PDF

Východiska: Zvýšená exprese receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) je zaznamenána přibližně u 15–20 % ze všech karcinomů prsu. Zavedení trastuzumabu do běžné klinické praxe znamenalo pro subpopulaci těchto pacientek revoluční změnu prognózy. Avšak vzhledem k tomu, že rezistence vůči trastuzumabu je častá, byly vyvinuty nové molekuly s doplňkovým a/nebo synergistickým mechanismem účinku. Pertuzumab je nová humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti HER2, která brání vytváření dimerů HER2.

Materiál a metody: Elektronicky jsme vyhledali literární zdroje za použití databáze PubMed (klíčová slova: nádor prsu, dimerizace, HER2, pertuzumab) a zahrnuli výsledky prezentované na mezinárodních konferencích.

Výsledky: Práce popisuje mechanismus účinku, bezpečnost a úlohu pertuzumabu u HER2-pozitivních karcinomů prsu. Na základě porovnání výsledků preklinického výzkumu a probíhajících klinických studií se v článku posuzuje také úloha pertuzumabu v monoterapii nebo v kombinované léčbě s trastuzumabem. Nedávno publikované výsledky studií, obzvláště studie CLEOPATRA, podtrhují účinnost, snášenlivost a prodloužení přežití bez známek onemocnění při použití této inovativní látky v kombinaci s trastuzumabem.

Závěr: Duální blokáda HER2 pomocí pertuzumabu a trastuzumabu představuje pravděpodobně významný pokrok v léčbě pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu a nový milník na cestě k individualizované léčbě.

Klíčová slova: nádor prsu, dimerizace, HER2, pertuzumab

úvod

Přibližně 15–20 % pacientek s karcinomem prsu vykazuje zvýšenou expresi nebo amplifikaci receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2), které jsou spojeny s horší prognózou [1–3]. Trastuzumab, humanizovaná monoklonální protilátka používaná v současné době jak v léčbě metastazujícího karcinomu, tak v adjuvantní léčbě, změnila přístup k léčbě pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu a prognózu tohoto onemocnění [4–8].

Ne všem pacientkám však přináší trastuzumab prospěch. Po léčbě trastuzumabem dochází k relapsu zhruba u 15 % pacientek, což svědčí o de novo nebo získané rezistenci vůči trastuzumabu [9]. To je důvodem pro ověřování dalších léčiv [10], včetně lapatinibu, neratinibu, afatinibu, trastuzumab emtansinu (dříve označovaného jako trastuzumab-DM1), proteinu 90 tepelného šoku, inhibitorů histonové deacetylázy a pertuzumabu [11–17].

Pertuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na extracelulární doménu II HER2. Mechanismus jejího účinku se doplňuje s účinkem trastuzumabu, když inhibuje na ligandu závislou dimerizaci HER2– HER3 a snižuje intracelulární signalizaci, například signální cestu fosfatidylinositol--3-kinázy (PI3K/Akt). Protinádorová účinnost pertuzumabu byla prokázána jak při léčbě metastazujícího nádoru, tak v rámci neoadjuvantní léčby a nyní se ověřuje v adjuvantní léčbě. [18–22]. V tomto přehledovém článku se budeme zabývat jak pertuzumabem, tak trastuzumabem a mechanismy jejich účinku. Budeme ověřovat existující důkazy a potenciální přínos léčebného použití těchto protilátek a uvedeme popis dokončených i dosud probíhajících klinických studií.

metody

Elektronicky jsme vyhledali literární zdroje za použití databáze PubMed. Články jsme vybírali prostřednictvím klíčových slov „pertuzumab“, „nádor prsu“ a „HER2“. Vybrali jsme pouze práce uveřejněné v anglickém jazyce do května roku 2012. Do přehledu byla zařazena i publikovaná abstrakta z mezinárodních konferencí a dosud probíhajících studií.

východiska

rodina HER receptorů

Rodinu HER receptorů tvoří čtyři typy transmembránových receptorů s tyrosinkinázovou aktivitou, které se nacházejí na povrchu normálních buněk: receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR, označovaný též jako HER1 nebo ErbB1), HER2 (HER2/neu nebo ErbB2), HER3 (ErbB3) a HER4 (ErbB4) (obrázek 1) [23,24]. Každý z uvedených receptorů je charakterizován třemi doménami: extracelulární doménou, alfa spirálovou transmembránovou částí a intracelulární doménou s aktivitou proteinkinázy [25]. Extracelulární doména je podrozdělena do dalších čtyř domén. Z nich jsou důležité doména I, místo, na které se váže receptorový ligand; doména II, místo zprostředkující dimerizaci, na které se váže pertuzumab; doména IV, místo, na které se váže trastuzumab.

Pro přenos signálu prostřednictvím HER receptorů jsou zapotřebí tři prvky: receptorový ligand, HER receptor a partner pro dimerizaci. Ligand se naváže na doménu I a vyvolává změnu prostorového uspořádání receptoru s navázaným ligandem. V důsledku toho dochází k odhalení dimerizační domény. Dimerizace je životně důležitá a vede k vytvoření homodimerů nebo heterodimerů. HER2 představuje preferovaného dimerizačního partnera [26].

To, která dynamická signální cesta bude aktivována, závisí na ligandu, který se naváže na receptor a na dimerizačním partnerovi [27]. Homodimery představují jednotky s nejnižší signální aktivitou, zatímco heterodimery, především dimery HER2–HER3, vytvářejí nejsilnější signál pro aktivaci signální cesty PI3K/Akt [28–31]. Na vzniku karcinomu prsu se kromě signální cesty PI3K/Akt podílejí významnou měrou také další signální cesty, včetně Ras dependentní, mitogenem aktivované proteinkinázy (Ras/MAPK) a Janusovy kinázy, která zprostředkuje přenos signálu a aktivuje transkripci (JAK-STAT) (obrázek 1) [25,26,32–36].

trastuzumab

Trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na extracelulární doménu IV HER2, což vede k utlumení signální cesty PI3K/Akt [37]. Trastuzumab má různé mechanismy účinku. Ty zahrnují na antigenu závislou buněčnou cytotoxicitu (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC), inhibici možnosti sdílení extracelulární domény HER2 a inhibici angiogeneze. Nicméně za hlavní mechanismus účinku je považována inhibice přenosu signálu (obrázek 1) [38]. Junttila a kol. [39] ukázali, že v buněčných liniích se zvýšenou expresí HER2 je trastuzumab schopen inhibovat ligand-dependentní aktivaci signální cesty PI3K/Akt silněji než pertuzumab. Vůči trastuzumabu však vzniká de novo nebo získaná rezistence, přičemž je popsáno několik mechanismů vzniku rezistence (tabulka 1) [40–58].

pertuzumab
rozdíly mezi trastuzumabem a pertuzumabem

Pertuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka vázající se na doménu II HER2, která je rozhodující pro dimerizaci [27,59], zatímco trastuzumab se váže na doménu IV. Pertuzumab účinně inhibuje ligandem indukovanou dimerizaci HER2/HER3, zatímco trastuzumab vykazuje v přítomnosti ligandu jen minimální účinek. Další rozdíly mezi pertuzumabem a trastuzumabem jsou shrnuty v tabulce 2.

mechanismus účinku

Pertuzumab v přítomnosti ligandu HER2 inhibuje tvorbu jak heterodimerů, tak homodimerů. Přesněji řečeno, v přítomnosti heregulinu (HRG) inhibuje silnou interakci HER2–HER3, která je odpovědná za aktivaci signální cesty PI3K/Akt. Podobně jako trastuzumab indukuje také ADCC, která je jedním z jeho hlavních mechanismů účinku [60,61].

farmakokinetika

Při hodnocení u zvířat byl konečný poločas pertuzumabu přibližně 10 dnů a distribuční objem 40 ml/kg [60]. U lidí ukázala sdružená analýza výsledků studie fáze IA a dvou studií fáze II u pokročilých onemocnění, v nichž byly hodnoceny farmakokinetické parametry pertuzumabu a v nichž byl pertuzumab podáván buď ve fixní dávce nebo v přepočtu na tělesnou hmotnost (mg/kg), nevelké rozdíly v clearance a distribučním objemu mezi jednotlivými pacientkami. Tyto výsledky podporují používání fixní dávky pertuzumabu, s úvodní dávkou 840 mg následovanou podáváním fixní dávky 420 mg 1× za 3 týdny [62].

preklinické výsledky

Heregulin (HRG), ligand HER3, je považován za látku, která nejen podporuje buněčnou proliferaci a růst nádoru, ale hraje významnou úlohu i v procesu metastazování in vivo [63]. Studie na liniích buněk izolovaných z prsní tkáně ukázaly, že pertuzumab inhibuje HRG zprostředkovanou morfogenezi více než trastuzumab. Agus a kol. [64] použili buněčné linie z prsní tkáně BT474MI a MCF-7 a vystavili je působení HRG a obou protilátek. Zjistili tak, že pertuzumab je z hlediska narušení HRG indukované signalizace účinnější než trastuzumab. Zatímco pertuzumab inhiboval HRG indukovanou fosforylaci, která je nepostradatelná pro růst HER2-pozitivního karcinomu prsu, trastuzumab nikoliv.

Podobně jsou karcinomy prsu vznikající z původní buněčné linie MDA-MB-175 závislé na parakrinní smyčce HRG, která in vitro aktivuje HER2/HER3 a odpověď na pertuzumab, ne však na trastuzumab. Schopnost pertuzumabu inhibovat in vitro nádory s aktivací HER2/HER3 je jeho jedinečnou charakteristikou, kterou trastuzumab nemá [65].

Experimentální výsledky s cizorodými transplantovanými nádory (xenoštěpy) podporují výše uvedené výsledky získané na buněčných liniích. Současně umožňují nahlédnout do mechaniky metabolických cest pertuzumabu. Pertuzumab podávaný v kombinaci s jinými látkami, především s trastuzumabem, vykazoval synergistický účinek ve srovnání s monoterapií pertuzumabem [66]. Na modelech xenoštěpů KPL-4 bylo při kombinovaném použití obou látek dosaženo 60 % setrvalých kompletních odpovědí a tento účinek byl nezávislý na expresi HER2 [66]. Protinádorový účinek kombinace byl u nádorů progredujících při léčbě trastuzumabem větší než účinek pozorovaný při použití pertuzumabu nebo trastuzumabu samostatně (0 % kompletních odpovědí v obou případech). Dále tyto studie prokázaly dlouhodobý preventivní účinek na metastatické šíření nádoru do plic a jater, který trval déle než 99 dní. Tento účinek nebyl pozorován při použití kterékoli z obou protilátek v monoterapii. Podobné výsledky byly zjištěny při použití modelu xenoštěpu BT474MI [65,66]. Míra regrese nádoru byla srovnatelná při použití trastuzumabu, pertuzumabu nebo jejich kombinace, avšak následný nárůst nádoru byl méně častý při použití kombinované léčby než při použití kterékoli z obou látek samotné. Tento rozdíl však nedosáhl statistické významnosti. Scheuer a kol. [66] rovněž zjistili, že u xenoštěpů KPL-4 a Calu-3 byla kombinace pertuzumabu a trastuzumabu schopna udržet protinádorovou aktivitu i po progresi při léčbě trastuzumabem. Na základě čerstvých preklinických výsledků týkajících se zvýšené aktivity HER3 jako důležitého zpětnovazebného mechanismu inhibice PI3K/Akt lze očekávat, že blokáda HER3 bude důležitá pro prevenci vzniku rezistence u onemocnění se zvýšenou expresí HER2 [67,68].

Obrázek 1. Rodina receptorů ErbB a působení látek anti-HER2. Rodina HER receptorů s extracelulární, transmembránovou alfa helickou a intracelulární proteinkinázovou doménou. Ligandem spojené dimery HER2–HER3 aktivují zkříženou fosforylaci tyrosinkinázové domény receptoru, která následně aktivuje signální cestu PI3K/Akt a další molekuly podílející se na přenosu signálu v této kaskádě, jako jsou MDM3, BAD, GSK3 a mTOR. Zobrazeno je působení molekul anti-HER2. EGFR, receptor pro epidermální růstový faktor; PI3K, fosfatidylinositol-3-kináza; PTEN, homolog fosfatázy a tensinu; GRB2, receptory růstových faktorů vázající adaptorový protein 2; GRB1, vazebný protein 1 spojený s GRB2; PIP3, fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfát; PIP2, fosfatidylinositol-3,4,5-difosfát; MDM3, jaderný protein podobný myšímu proteinu kódovanému fragmenty extrachromosomální DNA (gen mdm3); BAD, promotor buněčné smrti spojený s Bcl-2; NF-κB, nukleární faktor kappa beta; FKHR (forkhead homologin rhabdomyosarcoma), transkripční faktor regulující glukoneogenezi a glykogenolýzu; mTOR (mammalian target of rapamycin), serin/treoninová kináza; STAT (signal transducer and activator of transcription), regulační protein transkripční faktor; MAPK/ERK, mitogenem aktivovaná proteinová kináza/extracelulárním signálem regulovaná kináza; HRG, heregulin.

Schopnost pertuzumabu inhibovat v preklinických modelech nádorový růst nezávisle na míře exprese HER2 je obzvláště zajímavá. Agus a kol. [64] ukázali na modelu xenoštěpu MCF7 s nízkými hladinami HER2 59% inhibici nádorového růstu (p < 0,001). Tento výsledek však nebyl potvrzen v klinických studiích [69].

Trastuzumab i pertuzumab v rámci své protinádorové aktivity indukují aktivaci signální cesty ADCC [66]. Dříve provedené studie však neprokázaly aditivní účinek současného použití obou protilátek na aktivaci signální cesty ADCC. Zvýšená protinádorová aktivita tedy zřejmě vychází z odlišných a vzájemně se doplňujících mechanismů účinku obou protilátek.

klinické výsledky

Pertuzumab byl a je předmětem mnoha studií, ve kterých je hodnocen jak při léčbě metastazujícího nádoru, tak v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě. Při klinickém využití pertuzumab vykazuje jak účinnost, tak příznivý profil toxicity. Nejzajímavější jsou slibné výsledky studií, které hodnotily duální blokádu HER2 pomocí současného podávání pertuzumabu a trastuzumabu.

léčba metastazujícího nádoru

Pertuzumab v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií (CT) či trastuzumabem byl zkoumán v několika studiích fáze I, u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu refrakterním vůči standardní léčbě (doplňková tabulka S1, dostupná v Annals of Oncology online) [16,17,70–73]. V těchto studiích sice nebyla dosažena maximální tolerovaná dávka, nicméně pertuzumab byl obecně dobře snášen. Nejčastěji se vyskytující nežádoucí příhody (slabost, průjem, zvracení a vyrážka) byly stupně 1–2.

Tabulka 1. Trastuzumab: možné mechanismy rezistence

Tabulka 2. Srovnání trastuzumabu a pertuzumabu

Byly zveřejněny dvě jednoramenné studie fáze II hodnotící pertuzumab v kombinaci s trastuzumabem bez použití CT u pacientek s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, jejichž onemocnění progredovalo během předchozí léčby trastuzumabem (tabulka 3) [18,19]. Menší z obou studií, Portera a kol. [18], byla záhy zastavena kvůli kardiální toxicitě. Podle původního návrhu mělo být do studie zařazeno 37 pacientek. Studie byla zastavena, když u 6 z 11 pacientek (54 %) byl zjištěn pokles ejekční frakce levé komory (LVEF). V Baselgově studii [19] byla u 3 ze 66 pacientek (4,5 %) zjištěna snížená LVEF ≥ 10 procentních bodů a její absolutní hodnota činila < 50 %; nicméně žádná z těchto pacientek neměla kardiální obtíže. Z hlediska účinnosti vykázaly Baselgova i Porteraova studie podobné četnosti objektivních léčebných odpovědí (ORR 18 % a 24,5 %) a četnosti klinického přínosu (CBR 45,5–50 %). Malý rozdíl v účinnosti lze přičíst skutečnosti, že Porteraova studie [18] zahrnovala skupinu pacientek s horší prognózou a celkově měla menší počet pacientek. Kombinace pertuzumabu a trastuzumabu byla dobře snášena v obou studiích [18,19].

Cortes a kol. [74] publikovali výsledky třetí kohorty výše zmíněné studie Baselgy a kol. Autoři hodnotili účinnost monoterapie pertuzumabem a obnovené léčby trastuzumabem v kombinaci s pertuzumabem u pacientek, u nichž již došlo k progresi po předchozí léčbě oběma látkami. ORR a CBR činily překvapivě 3,4 % resp. 10,3 % u 29 pacientek léčených pertuzumabem samotným, zatímco u pacientek s duální inhibicí po progresi při léčbě pertuzumabem byly hodnoty ORR a CBR 17,6 %, resp. 41,2 %. Tyto výsledky byly srovnatelné s výsledky první kohorty pacientů. Léčba byla rovněž dobře snášena, bez významnější kardiální toxicity. Uvedené výsledky byly podkladem pro zdůvodnění studie PHEREXA (ta je diskutována dále v tomto článku) a vedly k otázce, proč monoterapie pertuzumabem je většinou neúčinná a proč obnovení blokády HER2 může být u některých žen účinné, bez ohledu na předchozí progresi onemocnění.

Tabulka 3. Pertuzumab v léčbě metastazujícího karcinomu: klinické studie fáze II

CR, kompletní odpověď; PR, částečná odpověď; SD, stabilizované onemocnění; ORR, četnost objektivních odpovědí; PD, progredující onemocnění; TTP, doba do progrese; CBR, četnost klinického přínosu; NR, neuvedeno.
aTrastuzumab buď 1× týdně (4 mg/kg úvodní dávka, následně 2 mg/kg každý týden), nebo 1× za 3 týdny (úvodní dávka 8 mg/kg, následně 6 mg/kg každé 3 týdny) + pertuzumab 840 mg úvodní dávka, následně 420 mg každé 3 týdny.
bTrastuzumab 8 mg/kg úvodní dávka, následně 6 mg/kg 1× za 3 týdny + pertuzumab 840 mg úvodní dávka, následně 420 mg každé 3 týdny.
cPertuzumab 1× za 3 týdny, 840 mg úvodní dávka, následně 420 mg nebo 1 050 mg týdně.

V jiné významné studii Gianni a kol. [69] zkoumali účinek pertuzumabu u 79 pacientek s HER2-negativním onemocněním. Pacientky byly náhodně přiřazeny na léčbu dvěma různými dávkami pertuzumabu v monoterapii. Bohužel, ORR byla 2,5 % a CBR 7,7 %, což naznačovalo omezenou účinnost pertuzumabu u pacientek s HER2-negativním karcinomem prsu, jakkoli slibné byly dříve publikované preklinické výsledky (tabulka 3).

CLEOPATRA [Clinical Evaluation Of Pertuzumab And Trastuzumab (NCT00567190)] je randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III, která hodnotí význam duální blokády HER2. Do studie bylo zařazeno 808 pacientek s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Pacientky byly náhodně přiřazeny na léčbu docetaxelem plus trastuzumabem buď s pertuzumabem, nebo s placebem (viz doplňkový obrázek S1, dostupný v Annals of Oncology online). Primárním cílem hodnocení ve studii CLEOPATRA bylo nezávisle hodnocené přežití bez progrese (PFS); sekundární cíle zahrnovaly celkovou dobu přežití (OS), ORR a bezpečnost. Výsledky této studie fáze III ukázaly, že kombinace pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel v léčbě 1. linie HER2-pozitivního metastazujícího karcinomu prsu významně prodloužila PFS, z 12,4 měsíce v kontrolní skupině na 18,5 měsíce ve skupině léčené kombinací trastuzumabu a pertuzumabu. Prodloužení činilo 6,1 měsíce (HR 0,62; 95% CI 0,51–0,75; p < 0,001). Výsledky týkající se OS nejsou dosud zralé; dostupné údaje nicméně naznačují silný trend ve prospěch kombinace trastuzumabu a pertuzumabu oproti trastuzumabu samotnému. Je důležité poznamenat, že pouze 10 % zařazených pacientek předtím dostávalo trastuzumab v rámci neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby; léčebný přínos se však u nich jevil stejný jako u pacientek, které trastuzumab nikdy předtím neužívaly [20].

Dalšími studiemi metastazujícího karcinomu prsu, jejichž výsledky se teprve očekávají, jsou studie MARIANNE (NCT01120184) a PHEREXA (NCT01026142). MARIANNE je randomizovaná multicentrická studie fáze III zkoumající význam pertuzumabu v kombinaci s T-DM1, další potenciálně zajímavou látkou pro duální inhibici [75]. Do studie má být zařazeno celkem 1 092 pacientek s recidivujícím lokálně pokročilým nebo dosud neléčeným metastazujícím karcinomem prsu. Pacientky jsou randomizovány buď na léčbu T-DM1 plus pertuzumabem, nebo T-DM1 plus placebem pertuzumabu, nebo na kombinaci trastuzumab plus docetaxel.

PHEREXA [Pertuzumab HERceptin Evaluation with Xeloda® (NCT01026142)] je dosud probíhající randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze II, která zhodnotí na souboru 450 pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi po předchozí léčbě trastuzumabem, kombinaci pertuzumab, trastuzumab a kapecitabin ve srovnání s kombinací trastuzumab a kapecitabin. Výsledky této studie, jež mohou ukázat vliv duální blokády HER2 na průběh onemocnění, které progredovalo po léčbě trastuzumabem, se očekávají s velkým zájmem [76].

neoadjuvantní léčba

Neoadjuvantní léčba představuje jedinečnou příležitost jak u pacientek s karcinomem prsu rychle zhodnotit protinádorovou účinnost nových látek. To se týká i potenciálu pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem jako duální blokády HER2. Příkladem takového přístupu je randomizovaná studie fáze II, NeoSphere [Neoadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in Early Regimen Evaluation (NCT00545688)], která hodnotila pertuzumab v kombinaci s docetaxelem a trastuzumabem u 417 pacientek s HER2- pozitivním karcinomem prsu (doplňkový obrázek S2, dostupný v Annals of Oncology online). Primárním cílem hodnocení bylo srovnání četností patologem potvrzených kompletních odpovědí (pCR), definovaných v souladu s doporučenými postupy National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NASABP), tzn. žádný invazivní karcinom prsu nebo pouze neinvazivní in situ karcinom ve vzorku prsní tkáně. Sekundární cíle hodnocení zahrnovaly četnost klinických odpovědí (CRR), přežití bez známek onemocnění (disease free survival, DFS), četnost zachování prsu (breast conservation rate, BCR) a hodnocení biologických ukazatelů [22].

Ve studii NeoSphere dokázala kombinace docetaxel, trastuzumab a pertuzumab (DTP) téměř zdvojnásobit četnost pCR (45,8 %) při srovnání s ostatními skupinami studie, což generovalo následující výsledky pCR: docetaxel plus trastuzumab (DT) 29 % (p = 0,0141); trastuzumab plus pertuzumab (TP) 16,8 % (hodnota p neuvedena); docetaxel plus pertuzumab (DP) 24 % (p = 0,003). Jak bylo možno očekávat, četnosti pCR byly vyšší u pacientek, které neměly peroperačně pozitivní uzliny, při srovnání s pacientkami s pozitivními uzlinami (21,5 % versus 7,5 %, 39,3 % versus 6,5 %, 11,2 % versus 5,6 % a 17,7 % versus 6,3 %, pro DT, DTP, TP a DP, respektive).

Léčebné skupiny byly hodnoceny též s ohledem na stav estrogenních receptorů (ER). Četnosti pCR byly vyšší u pacientek s ER-negativními než ER-pozitivními nádory. Ve skupině DTP pacientky s ER-negativním onemocněním dosáhly 63,2 % pCR, oproti 26 % u pacientek s ER-pozitivním karcinomem prsu. Ve skupině léčené pouze kombinací obou monoklonálních protilátek bez docetaxelu (TP) byla celková četnost pCR 16,8 %, ale u pacientek s ER-negativním karcinomem prsu dosáhla 31 %. To podporuje hypotézu, že by mělo být možné určit podskupinu pacientek, které by mohly být ušetřeny chemoterapie (CT). Nicméně to vyžaduje další potvrzení [22].

Jinou významnou studií je TRYPHAENA (NCT00976989), multicentrická, randomizovaná studie fáze II, která hodnotila kombinaci pertuzumab plus trastuzumab podávanou 225 pacientkám s HER2-pozitivním karcinomem prsu v každé ze tří následujících skupin: skupina 1 dostávala pertuzumab plus trastuzumab současně s režimem FEC (5-fluorouracil, epirubicin a cyklofosfamid) a následně s docetaxelem; skupina 2 dostávala obě protilátky až po předchozí léčbě režimem FEC, ale současně s docetaxelem; skupina 3 pak dostávala obě protilátky současně s docetaxelem a karboplatinou (doplňkový obrázek S3, dostupný v Annals of Oncology online). Primárním cílem hodnocení ve studii byla kardiální toxicita, sekundární cíle zahrnovaly snášenlivost, pCR, CRR a BCR.

Četnosti pCR, definované podle doporučených postupů NASABP, byly vcelku podobné ve všech třech skupinách: 61,6 % ve skupině 1, 57 % ve skupině 2 a 66,2 % ve skupině 3. Analýza pCR ve vztahu ke stavu ER ukázala, že četnost pCR byla ve všech třech skupinách vyšší u ER-negativních než u ER-pozitivních nádorů: 79,4 % versus 46,2 % ve skupině 1, 65,0 % versus 48,6 % ve skupině 2 a 83,8 % versus 50,0 % ve skupině 3 [21].

adjuvantní léčba

S ohledem na slibné výsledky kombinace trastuzumabu a pertuzumabu v léčbě metastazujícího karcinomu prsu a v neoadjuvantní léčbě byla navržena studie APHINITY, která je prospektivní, randomizovanou, multicentrickou, mezinárodní, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studií se dvěma paralelními skupinami. Do studie má být zařazeno 3 806 pacientek s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu. Pacientky budou randomizovány (v poměru 1:1) na adjuvantní léčbu zahrnující chemoterapii obsahující nebo neobsahující antracyklin (podle rozhodnutí lékaře) a buď trastuzumab plus pertuzumab, nebo trastuzumab plus placebo. Léčba má trvat celkem 12 měsíců. Pacientky budou stratifikovány podle stavu uzlin, podle typu adjuvantní chemoterapie, stavu hormonálních receptorů a zeměpisné oblasti (obrázek 2) [77].

Primárním cílem studie APHINITY je prokázat zlepšení délky přežití bez invazivního onemocnění při použití těchto dvou monoklonálních protilátek anti-HER2 (HR 0,76). Pacientky budou sledovány po dobu 10 let. Sekundární cíle studie zahrnují hodnocení výskytu sekundárních nádorů jiných než karcinom prsu, hodnocení DFS, OS, intervalu přežití bez recidivy, intervalu přežití bez vzdálených metastáz, kardiální bezpečnosti, celkové bezpečnosti a se zdravím spojené kvality života. Předpokládaný translační výzkum navíc zhodnotí některé biologické ukazatele s cílem identifikovat pacientky, jejichž onemocnění s větší pravděpodobností odpoví na léčbu, nebo ty, u kterých nejspíše dojde k projevům toxicity. První pacientka byla do studie zařazena v říjnu 2011.

hodnocení bezpečnosti

Mnoho pacientek s metastazujícím karcinomem prsu bylo dosud léčeno pertuzumabem v již zveřejněných studiích fáze I a II [17–19,69–73,78]. Nejčastěji se vyskytujícími toxickými účinky byly průjem, slabost, nevolnost a vyrážka, přičemž většina z nich byla stupně 1–2. To svědčí o tom, že pertuzumab je dobře snášen. Ve studii fáze III, CLEOPATRA, byly nejčastěji se vyskytující toxické účinky jakéhokoli stupně shodné s těmi ve studiích fáze I a II. Nejlépe zvládnutelné byly účinky stupně 1 a 2. Některé z těchto nežádoucích příhod, jakéhokoli stupně, se vyskytly o ≥ 5 % častěji ve skupině pacientek léčených docetaxelem plus trastuzumabem a pertuzumabem, ve srovnání se skupinou pacientek, které pertuzumab nedostávaly. K nežádoucím příhodám patřily průjem (66,8 % versus 46,3 %), vyrážka (33,7 % versus 24,2 %), mukositida (27,8 % versus 19,9 %), febrilní neutropenie (13,8 % versus 7,8 %) a suchá kůže (10,6 % versus 4,3 %). Jak uvádí tabulka 4, nežádoucí příhody stupně ≥ 3 byly také o něco častější ve skupině léčené kombinací docetaxel plus pertuzumab a trastuzumab: neutropenie (48,9 % versus 45,8 %), febrilní neutropenie (13,8 % versus 7,6 %), leukopenie (16,6 % versus 12,3 %) a průjem (7,9 % versus 5 %) [20].

Pokud jde o kombinaci pertuzumab a chemoterapie v neoadjuvantní léčbě, studie NeoSphere naznačuje, že tento režim je obecně dobře snášen, s jen mírně častějším výskytem průjmu a slabosti, ve srovnání s CT samotnou. Četnosti neutropenie a vyrážky se přidáním pertuzumabu ke kterémukoli režimu nezvýšily, což odpovídá zjištěním z dříve provedených studií. Četnost závažných nežádoucích příhod ve skupině léčené DTP byla celkem 14 %, ve skupině s léčbou DT 17 %. Toxicita DPT zahrnovala neutropenii (44,9 %), febrilní neutropenii (8,4 %), slabost (1,9 %) a vyrážku (1,9 %) (tabulka 4) [22]. Toxicita ve studii TRYPHAENA byla téměř stejná, nezávislá na typu chemoterapie použité v kombinaci s duální blokádou HER2. Nejčastějšími nežádoucími příhodami stupně ≥ 3 byly neutropenie, febrilní neutropenie, leukopenie a průjem (tabulka 4) [21].

kardiální bezpečnost

Lenihan a kol. [79] zkoumali kardiotoxicitu u 554 pacientek zahrnutých do studií fáze II s pertuzumabem u různých solidních nádorů. Z nich 331 dostávalo pertuzumab jako monoterapii, 93 pacientek dostávalo pertuzumab v kombinaci s trastuzumabem a 130 pacientek dostávalo pertuzumab s ne-antracyklinovou chemoterapií nebo s erlotinibem. Přidání pertuzumabu k trastuzumabu nevedlo k podstatnému snížení LVEF (6,5 % pacientek s kombinovanou léčbou oproti 6,9 % pacientek léčených pertuzumabem samotným); došlo však k malému zvýšení procenta pacientek s příznaky městnavého srdečního selhání (CHF) (1,1 % versus 0,3 %). Nicméně, výskyt je extrémně nízký a u většiny pacientek nastalo podstatné zlepšení nebo návrat na výchozí hodnoty LVEF [79]. Obdobné výsledky byly pozorovány též ve studiích CLEOPATRA, NeoSphere a TRYPHAENA.

Obrázek 2. APHINITY je prospektivní studie fáze III hodnotící úlohu kombinace trastuzumabu plus pertuzumabu oproti trastuzumabu a placebu s chemoterapií (obsahující či neobsahující antracyklin) v adjuvantní léčbě pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu. A, antracyklin; DC, docetaxel a karboplatina; Tax, chemoterapie založená na taxanech (docetaxel nebo paklitaxel).

Tabulka 4. Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 ve studiích léčby pertuzumabem a trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií

C, karboplatina; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin a cyklofosfamid; D, docetaxel; P, pertuzumab; Pla, placebo; T, trastuzumab.

Ve studii CLEOPATRA byla systolická dysfunkce levé komory (LVSD) jakéhokoli stupně častější ve skupině léčené kombinací trastuzumab plus chemoterapie než ve skupině léčené kombinací trastuzumab plus pertuzumab a CT (8,3 % versus 4,4 %). LVEF stupně 3 byla v té skupině rovněž častější (2,8 % versus 1,2 %) [20]. Ve studii NeoSphere nevedlo přidání pertuzumabu ke zvýšení výskytu CHF [22]. Jak bylo již uvedeno, primárním cílem hodnocení ve studii TRYPHAENA byla kardiální bezpečnost kombinace pertuzumabu a trastuzumabu, ať již při současném podávání s chemoterapií obsahující antracyklin, nebo jako sekvenční léčby následující po chemoterapii neobsahující antracyklin. Incidence symptomatické nebo asymptomatické kardiální toxicity byla nízká napříč všemi třemi léčebnými skupinami. Incidence LVSD jakéhokoli stupně byla navíc prakticky shodná, ať již byla kombinace pertuzumab a trastuzumab podávána současně s antracykliny (5,6 %), nebo až po nich jako sekvenční léčba (4 %). Snížení LVEF (definované v rozpětí ≥ 10 % a ≤ 50 %) bylo poněkud větší ve skupinách léčených antracyklinem, ale u všech pacientek došlo v průběhu adjuvantní léčby k zotavení [21].

Závěrem lze konstatovat, že pertuzumab a trastuzumab v kombinaci s CT až dosud vykazují bezpečný a příznivý profil kardiální toxicity, jsou-li pacientky správně vybrány a odpovídajícím způsobem sledovány jak v průběhu léčby, tak i po jejím ukončení.

Doufáme, že rozsáhlá studie APHINITY potvrdí nízký kardiotoxický potenciál kombinace pertuzumab-trastuzumab.

diskuse

Pertuzumab, inhibitor dimerizace HER2, má z hlediska mechanismu účinku přednosti, které ho odlišují od trastuzumabu. Klinická účinnost pertuzumabu je nízká, je-li používán jako monoterapie, avšak při kombinaci s trastuzumabem je jeho účinnost velmi pozoruhodná [70–73]. Z celkového pohledu nepřekrývající se profily toxicity těchto dvou léčiv usnadňují jejich použití v kombinaci. Například slabost, gastrointestinální a kožní nežádoucí účinky jsou častěji spojeny s podáváním pertuzumabu než trastuzumabu.

Pokud jde o kardiotoxicitu, pertuzumab vykazuje nízký výskyt kardiálních příhod, podobný kardiotoxicitě spojené s podáváním trastuzumabu [80]. Významné snížení LVEF, definované jako snížení o ≥ 10 % ve srovnání s výchozí hodnotou a pokles na < 50 % absolutní hodnoty, bylo ve studii HERA zjištěno ve skupině léčené trastuzumabem v 7,03 %, jako alespoň jeden pokles kdykoli v průběhu sledování [81]. Takováto definice byla rovněž použita ve sdružené analýze kardiotoxicity pertuzumabu provedené Lenihanem a kol. [79], která ukázala srovnatelné četnosti snížení LVEF: 6,9 % při léčbě pertuzumabem samotným a 6,5 % při kombinaci pertuzumabu s trastuzumabem. Ze studie CLEOPATRA byly hlášeny podobné výsledky: významné snížení LVEF o 8,3 % při léčbě trastuzumabem a chemoterapií oproti 4,4 % při kombinaci pertuzumabu a trastuzumabu s CT. Na základě uvedených výsledků lze konstatovat, že pertuzumab samotný nebo v kombinaci s trastuzumabem vykazuje bezpečný kardiální profil [20]. Studie APHINITY poskytne jasnější náhled na tuto problematiku [77].

Potenciál pertuzumabu spočívá v jeho duálním HER2- -inhibičním působení v kombinaci s trastuzumabem. Několik studií hodnotilo prospěch, jaký pacientkám přináší různé kombinace anti-HER2-terapií. Většinou se jednalo o přínos v léčbě metastazujícího onemocnění, ačkoliv další slibné výsledky přicházejí ze studií s neoadjuvantní léčbou. Ve studiích NeoSphere a NeoALTTO (studie, které hodnotily význam lapatinibu v kombinaci s trastuzumabem a paklitaxelem) byla četnost pCR při použití duální anti-HER2-terapie spolu s CT ~50 %, což je téměř dvojnásobek ve srovnání s kombinací jediného inhibitoru HER2 s CT. Ve studii TRYPHAENA navíc dosáhla četnost pCR 57,3 % až 66,2 %, pravděpodobně díky přidání druhého cytostatika (karboplatiny nebo antracyklinu) k duální blokádě [21,22,82].

Další otázkou, kterou je nutno zvažovat, jsou rozdílné výsledky ve vztahu ke stavu ER pozorované při neoadjuvantní léčbě. TRYPHAENA, NeoSphere i NeoALTTO zjistily zvýšenou četnost pCR v podskupině pacientek s ER-negativním karcinomem prsu, které dostávaly duální anti-HER2-terapii v kombinaci s CT, ve srovnání s podskupinou pacientek s ER-pozitivním karcinomem prsu: 65,0 % až 83,8 % versus 46,2 % až 50,0 % ve studii TRYPHAENA, 63,2 % versus 26,0 % ve studii NeoSphere a 61,3 % versus 41,4 % ve studii NeoALTTO [21,22,82]. Podobné byly výsledky ve studii fáze II TBCRC (Translational Breast Cancer Research Consortium) 006, s vyšší četností pCR u ER-negativních nádorů (42 %) ve srovnání s četností u ER-pozitivních nádorů (21 %) při kombinované léčbě lapatinibem a trastuzumabem [83]. Pro tato zjištění existují různá možná vysvětlení: (i) přirozeně vyšší chemosenzitivita ER-negativních karcinomů prsu; (ii) vyšší počet možných únikových cest u ER-pozitivních karcinomů prsu, mezi nimiž ER signální cesta je hlavním podezřelým.

Určení toho, které podskupiny HER2-pozitivních pacientek vyžadují tu kterou kombinaci duální anti-HER2-terapie, je jednou z nejdůležitějších výzev do budoucna. Velmi zajímavé je rovněž sdělení ze studie NeoSphere, která zjistila pCR 16,8 % při léčbě pertuzumabem a trastuzumabem samotným [22]. Další provokativní výsledek přichází ze studie TBCRC 006, ve které kombinace lapatinibu a trastuzumabu bez použití CT dosáhla 28% pCR [83]. Tyto výsledky naznačují, že existuje podskupina pacientek, které nepotřebují konvenční cytotoxickou chemoterapii. Pokrok v translačním výzkumu u HER2-pozitivních onemocnění by měl být v následujících několika letech dosažen rychle, s ohledem na značný počet dalších anti-HER2-molekul, které jsou v současné době ve fázi klinického vývoje. Pokud jde o pertuzumab, studie jako APHINITY přispějí k určení jeho úlohy v rámci komplexní léčby HER2-pozitivních karcinomů prsu a přispějí k našemu rostoucímu vědeckému poznání a pochopení biologické podstaty tohoto onemocnění.

poděkování

Rádi bychom poděkovali Carolyn Straehle za její redakční pomoc.

prohlášení o střetu zájmů

EdeA přiznává honorář a cestovní grant od společnosti Roche. MJP-G rovněž přiznává honorář a odměnu za činnost konzultanta od společnosti Roche.

literatura

  1. Ravdin PM, Chamness GC. The c-erbB-2 proto-oncogene as a prognostic and predictive marker in breast cancer: a paradigm for the development of other macromolecular markers—a review. Gene 1995; 159: 19–27.
  2. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplifi cation of the HER-2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177–182.
  3. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA et al. Studies of the HER-2/neu protooncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989; 244: 707–712.
  4. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a German Breast Group 26/Breast International Group 03–05 study. J Clin Oncol 2009; 27: 1999–2006.
  5. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783–792.
  6. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1659–1672.
  7. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009; 27: 5529–5537.
  8. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D et al. Randomized phase II trial of the effi cacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as fi rst-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005; 23: 4265–4274.
  9. Nahta R, Esteva FJ. HER2 therapy: molecular mechanisms of trastuzumab resistance. Breast Cancer Res 2006; 8: 215.
  10. Montemurro F, Donadio M, Clavarezza M et al. Outcome of patients with HER2-positive advanced breast cancer progressing during trastuzumabbased therapy. Oncologist 2006; 11: 318–324.
  11. Geyer CE, Forster J, Lindquist D et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2- positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2733–2743.
  12. Burstein HJ, Sun Y, Dirix LY et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1301–1307.
  13. Modi S, Stopeck A, Linden H et al. HSP90 inhibition is effective in breast cancer: a phase II trial of tanespimycin (17-AAG) plus trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing on trastuzumab. Cancer Res 2010; 17: 5132s.
  14. Beeram M, Burris H, Modi S et al. Phase I study of trastuzumab-DM1 (T-DM1), a fi rst class HER2 antibody drug conjugate (ADC) in patients with advanced HER2+ breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2008; 26: Abstract 1028.
  15. Miller K, Rosen LS, Modi S. Phase I of alvespimycin (KOS-1022) and trastuzumab. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25: Abstract 1115.
  16. Miller K, Gianni L, Andre F et al. A phase Ib/II trial of trastuzumab-DM1 (T-DM1) with pertuzumab (P) for women with HER2 positive, locally advanced or metastatic breast cancer who were previously treated with Trastuzumab. J Clin Oncol 2010; 28: Abstract 1012.
  17. Dieras V, Harbeck N, Albain K et al. A phase Ib/II trial of trastuzumab-DM1 with pertuzumab for patients with HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer: interim effi cacy and safety results. Clinical Cancer Res 2010; 70: 291s (Abstract P3–14–01).
  18. Portera CC, Walshe JM, Rosing DR et al. Cardiac toxicity and effi cacy of trastuzumab combined with pertuzumab in patients with [corrected] human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2008; 14: 2710–2716.
  19. Baselga J, Gelmon KA, Verma S et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010; 28: 1138–1144.
  20. Baselga J, Cortes J, Kim SB et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: 109–119.
  21. Schenewweiss A, Chia S, Hickish T et al. Neoadjuvant pertuzumab and concurrent with anthracycline-containing or concurrent with anthracyclinefree standard regimen: a randomized phase II study (TRYPHAENA). San Antonio Breast Cancer Res 2011; 71: 112s (S5–6).
  22. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Effi cacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, infl ammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 25–32.
  23. Ross JS, Fletcher JA, Bloom KJ et al. Targeted therapy in breast cancer: the HER-2/neu gene and protein. Mol Cell Proteomics 2004; 3: 379–398.
  24. Schechter AL, Stern DF, Vaidyanathan L et al. The neu oncogene: an erb-Brelated gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen. Nature 1984; 312: 513–516.
  25. Olayioye MA, Neve RM, Lane HA et al The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer. EMBO J 2000; 19: 3159–3167.
  26. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 127–137.
  27. Cho HS, Mason K, Ramyar KX et al. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature 2003; 421: 756–760.
  28. Tzahar E, Waterman H, Chen X et al. A hierarchical network of interreceptor interactions determines signal transduction by Neu differentiation factor/ neuregulin and epidermal growth factor. Mol Cell Biol 1996; 16: 5276–5287.
  29. Pinkas-Kramarski R, Soussan L, Waterman H et al. Diversifi cation of Neu differentiation factor and epidermal growth factor signaling by combinatorial receptor interactions. EMBO J 1996; 15: 2452–2467.
  30. Holbro T, Beerli RR, Maurer F et al. The ErbB2/ErbB3 heterodimer functions as an oncogenic unit: ErbB2 requires ErbB3 to drive breast tumor cell proliferation. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 8933–8938.
  31. Hynes NE, Lane HA. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 2005; 5: 341–354.
  32. Cantley LC. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science 2002; 296: 1655–1657.
  33. Engelman JA, Luo J, Cantley LC. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism. Nat Rev Genet 2006; 7: 606–619.
  34. Vivanco I, Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer 2002; 2: 489–501.
  35. Yuan TL, Cantley LC. PI3K pathway alterations in cancer: variations on a theme. Oncogene 2008; 27: 5497–5510.
  36. Schlessinger J. Common and distinct elements in cellular signaling via EGF and FGF receptors. Science 2004; 306: 1506–1507.
  37. Valabrega G, Montemurro F, Aglietta M. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER2-overexpressing reast cancer. Ann Oncol 2007; 18: 977–984.
  38. Sarup JC, Johnson RM, King KL et al. Characterization of an anti-p185HER2 monoclonal antibody that stimulates receptor function and inhibits tumor cell growth. Growth Regul 1991; 1: 72–82.
  39. Junttila TT, Akita RW, Parsons K et al. Ligand-independent HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941. Cancer Cell 2009; 15: 429–440.
  40. Nahta R, Takahashi T, Ueno NT et al. P27(kip1) down-regulation is associated with trastuzumab resistance in breast cancer cells. Cancer Res 2004; 64: 3981–3986.
  41. Kataoka Y, Mukohara T, Shimada H et al. Association between gain-offunction mutations in PIK3CA and resistance to HER2-targeted agents in HER2-amplifi ed breast cancer cell lines. Ann Oncol 2010; 21: 255–262.
  42. Berns K, Horlings HM, Hennessy BT et al. A functional genetic approach identifi es the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell 2007; 12: 395–402.
  43. Nagata Y, Lan KH, Zhou X et al. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 2004; 6: 117–127.
  44. Liu P, Cheng H, Roberts TM et al. Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov 2009; 8: 627–644.
  45. Engelman JA, Chen L, Tan X et al. Effective use of PI3K and MEK inhibitors to treat mutant Kras G12D and PIK3CA H1047R murine lung cancers. Nat Med 2008; 14: 1351–1356.
  46. Shattuck DL, Miller JK, Carraway KL, III et al. Met receptor contributes to trastuzumab resistance of Her2-overexpressing breast cancer cells. Cancer Res 2008; 68: 1471–1477.
  47. Desmedt C, Sperinde J, Piette F et al. Quantitation of HER2 expression or HER2: HER2 dimers and differential survival in a cohort of metastatic breast cancer patients carefully selected for trastuzumab treatment primarily by FISH. Diagn Mol Pathol 2009; 18: 22–29.
  48. Nahta R, Yuan LX, Zhang B et al. Insulin-like growth factor-I receptor/human epidermal growth factor receptor 2 heterodimerization contributes to trastuzumab resistance of breast cancer cells. Cancer Res 2005; 65: 11118–11128.
  49. Lu Y, Zi X, Zhao Y et al. Insulin-like growth factor-I receptor signaling and resistance to trastuzumab (Herceptin). J Natl Cancer Inst 2001; 93: 1852–1857.
  50. Scott GK, Robles R, Park JW et al. A truncated intracellular HER2/neu receptor produced by alternative RNA processing affects growth of human carcinoma cells. Mol Cell Biol 1993; 13: 2247–2257.
  51. Nagy P, Friedlander E, Tanner M et al. Decreased accessibility and lack of activation of ErbB2 in JIMT-1, a herceptin-resistant, MUC4-expressing breast cancer cell line. Cancer Res 2005; 65: 473–482.
  52. Scaltriti M, Rojo F, Ocana A et al. Expression of p95HER2, a truncated form of the HER2 receptor, and response to anti-HER2 therapies in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 628–638.
  53. Ritter CA, Perez-Torres M, Rinehart C et al. Human breast cancer cells selected for resistance to trastuzumab in vivo overexpress epidermal growth factor receptor and ErbB ligands and remain dependent on the ErbB receptor network. Clin Cancer Res 2007; 13: 4909–4919.
  54. Adjei AA, Cohen RB, Franklin W et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral, small-molecule mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 inhibitor AZD6244 (ARRY-142886) in patients with advanced cancers. J Clin Oncol 2008; 26: 2139–2146.
  55. Molina MA, Saez R, Ramsey EE et al. NH(2)-terminal truncated HER-2 protein but not full-length receptor is associated with nodal metastasis in human breast cancer. Clin Cancer Res 2002; 8: 347–353.
  56. Xia W, Liu LH, Ho P et al. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004; 23: 646–653.
  57. Lu Y, Zi X, Pollak M. Molecular mechanisms underlying IGF-I-induced attenuation of the growth-inhibitory activity of trastuzumab (Herceptin) on SKBR3 breast cancer cells. Int J Cancer 2004; 108: 334–341.
  58. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T et al. MET amplifi cation leads to gefi tinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007; 316: 1039–1043.
  59. Fendly BM, Winget M, Hudziak RM et al. Characterization of murine monoclonal antibodies reactive to either the human epidermal growth factor receptor or HER2/neu gene product. Cancer Res 1990; 50: 1550–1558.
  60. Adams CW, Allison DE, Flagella K et al. Humanization of a recombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerization inhibitor, pertuzumab. Cancer Immunol Immunother 2006; 55: 717–727.
  61. Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 2004; 5: 317–328.
  62. Ng CM, Lum BL, Gimenez V et al. Rationale for fi xed dosing of pertuzumab in cancer patients based on population pharmacokinetic analysis. Pharm Res 2006; 23: 1275–1284.
  63. Atlas E, Cardillo M, Mehmi I et al. Heregulin is suffi cient for the promotion of tumorigenicity and metastasis of breast cancer cells in vivo. Mol Cancer Res 2003; 1: 165–175.
  64. Agus DB, Akita RW, Fox WD et al. Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth. Cancer Cell 2002; 2: 127–137.
  65. Lee-Hoefl ich ST, Crocker L, Yao E et al. A central role for HER3 in HER2-amplifi ed breast cancer: implications for targeted therapy. Cancer Res 2008; 68: 5878–5887.
  66. Scheuer W, Friess T, Burtscher H et al. Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models. Cancer Res 2009; 69: 9330–9336.
  67. Chandarlapaty S, Sawai A, Scaltriti M et al. AKT inhibition relieves feedback suppression of receptor tyrosine kinase expression and activity. Cancer Cell 2011; 19: 58–71.
  68. Garrett JT, Olivares MG, Rinehart C et al. Transcriptional and posttranslational up-regulation of HER3 (ErbB3) compensates for inhibition of the HER2 tyrosine kinase. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 5021–5026.
  69. Gianni L, Llado A, Bianchi G et al. Open-label, phase II, multicenter, randomized study of the effi cacy and safety of two dose levels of pertuzumab, a human epidermal growth factor receptor 2 dimerization inhibitor, in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1131–1137.
  70. Agus DB, Gordon MS, Taylor C et al. Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 2534–2543.
  71. Yamamoto N, Yamada Y, Fujiwara Y et al. Phase I and pharmacokinetic study of HER2-targeted rhuMAb 2C4 (Pertuzumab, RO4368451) in Japanese patients with solid tumors. Jpn J Clin Oncol 2009; 39: 260–266.
  72. Attard G, Kitzen J, Blagden SP et al. A phase Ib study of pertuzumab, a recombinant humanised antibody to HER2, and docetaxel in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer 2007; 97: 1338–1343.
  73. Albanell J, Montagut C, Jones ET et al. A phase I study of the safety and pharmacokinetics of the combination of pertuzumab (rhuMab 2C4) and capecitabine in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2008; 14: 2726–2731.
  74. Cortes J, Fumoleau P, Bianchi GV et al. Pertuzumab monotherapy after trastuzumab-based treatment and subsequent reintroduction of trastuzumab: activity and tolerability in patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 1594–1600.
  75. A study of trastuzumab-DM1 plus pertuzumab versus trastuzumab plus a taxanes in patients with metastatic breast cancer. (MARIANNE). www.clinicaltrials.gov (NCT01120184).
  76. Zeidler R, Reisbach G, Wollenberg B et al. Simultaneous activation of T cells and accessory cells by a new class of intact bispecifi c antibody results in effi cient tumor cell killing. J Immunol 1999; 163: 1246–1252.
  77. Von Minckwitz G, Baselga J, Bradbury I et al. Adjuvant Pertuzumab and HerceptIN iniTial TherapY of breast cancer: APHINITY (BIG 4–11/ BO25126/TOC439g). Cancer Res 2011; 71: 602 (OT1–02–04).
  78. Bundred NJ, Campbell ID, Davidson N et al. Effective inhibition of aromatase inhibitor-associated bone loss by zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: ZO-FAST Study results. Cancer 2008; 112: 1001–1010.
  79. Lenihan D, Suter T, Brammer M et al. Pooled analysis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann Oncol 2012; 23: 791–800.
  80. Procter M, Suter TM, de Azambuja E et al. Longer-term assessment of trastuzumab-related cardiac adverse events in the Herceptin Adjuvant (HERA) trial. J Clin Oncol 2010; 28: 3422–3428.
  81. Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ et al. Trastuzumab-associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3859–3865.
  82. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012; 379: 633–640.
  83. Chang JCN, Mayer IA, Forero-Torres A et al. TBCRC 006: a multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab in patients with HER2-overexpressing breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: Abstract 505.

Stáhněte si článek ve formátu PDF


Doručeno 23. února 2012; revidováno 27. května 2012; přijato 9. července 2012

Copyright k překladu do českého jazyka © 2013 Content Ed Net s.r.o.

© Autor. Publikováno vydavatelstvím Oxford University Press v zastoupení European Society for Medical Oncology.

Všechna práva vyhrazena. Žádné části této publikace nesmí být reprodukovány, kopírovány, uloženy v zálohovacích systémech či přenášeny nebo používány v jakékoliv formě – elektronické, mechanické, okopírované, nahrané či jiné, bez předchozího výslovného písemného souhlasu vydavatele.

Doložka o lécích a materiálech:
Autoři, redaktoři i vydavatelé provedli veškerá možná opatření k ověření názvů léků a dávkování, a k ověření výsledků experimentů a klinických nálezů uveřejněných v tomto článku. Vyjádřené názory jsou názory autorů, které se nemusí nutně shodovat s názory redaktorů a vydavatelů. Konečná zodpovědnost za použití a dávkování léků zmíněných v tomto článku a za výklad tohoto článku leží čistě na lékaři. Redaktoři a vydavatelé odmítají jakoukoliv zodpovědnost v případě žalob na základě tohoto článku. V případě jakýchkoliv chyb prosím informujte redaktory.

Žádosti o povolení prosím posílejte na e-mail: journals.permissions@oup.com

Doložka o překladu:
OUP a European Society for Medical Oncology nenesou jakoukoliv zodpovědnost za správnost překladu, za chyby, opomenutí či nepřesnosti, ani za následky, které by z tohoto mohly vyplývat. Content Ed Net s.r.o. je zcela odpovědná za překlad tohoto reprintu.

Související články

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná registrační studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost placeba + trastuzumabu + docetaxelu ve srovnání s pertuzumabem + trastuzumabem+ docetaxelem u nemocných s dosud neléčeným HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu

Konečná analýza dat ze studie fáze III CLEOPATRA, prezentovaná na kongresu ESMO 2014 prokázala, že nemocní, kteří nebyli dříve léčeni pro HER2-pozitivní metastazující karcinom prsu, dosáhli mediánu celkového přežití 56,5 měsíců při léčbě Perjetou, Herceptinem a docetaxelem, ve srovnání se 40,8 měsíci při léčbě Herceptinem a docetaxelem. Režim s Perjetou prodloužil celkové přežití u nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu o 15,7 měsíců, ve srovnání se současným standardem léčby, Herceptinem s chemoterapií.

Tisková zpráva pro odborná média Praha 19. května 2014: Léčivý přípravek Perjeta bude od 1. června 2014 plně k dispozici pro všechny indikované pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu. Všechny zdravotní pojišťovny budou léčbu pacientek hradit výkonově, tedy mimo paušál nemocnic.