Biologická léčba pacientů s RA, kteří netolerují MTX - video

U pacientů, kteří netolerují v léčbě revmatoidní artritidy metotrexát,  můžeme buď podávat biologickou léčbu v kombinaci s jiným chorobu modifikujícím lékem nebo podávat biologickou léčbu v monoterapii.

Biologika v monoterapii dnes dostává téměř třetina nemocných. Rentgenovou progresi v porovnání s metotrexátem prokazatelně zpomalují etanercept, adalimumab a tocilizumab. Konzistentní data o dobré/lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab. Přímé srovnání ve studii ADACTA ukázalo, že tocilizumab je v monoterapii významně účinnější než adalimumab.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý podvečer dámy a pánové. Všichni víte, že podle doporučení EULAR a z nich odvozených doporučení České revmatologické společnosti je methotrexát lék, který by se měl nasadit v okamžiku, kdy je diagnostikovaná revmatoidní artritida. A jedinou výjimkou jsou pacienti, u kterých je kontraindikace nasazení methotrexátu. Methotrexát se proto nazývá potřebným lékem revmatoidní artritidy. A pokud selže léčba, tak klasickým druhým krokem je potom přidání biologického léku k methotrexátu. Jaké jsou vlastně důvody toho výsadního postavení pro methotrexát? Jeden důvod vidíme tady. Toto jsou křivky setrvání na léčbě pro ty klasické chorobu modifikující léky. A vidíte, že setrvání na léčbě u methotrexátu, který je tady nahoře, je výrazně delší než u ostatních chorobu modifikujících léků. A tato křivka samozřejmě v sobě ukazuje zároveň účinnost a bezpečnost léčby. Druhý důvod, proč je methotrexát tak oblíben, vidíme zde. To jsou výsledky dvou studií s biologickou léčbou, s blokátory TNF alfa, adalimumabem a s etanerceptem. Vidíte, že zatímco ta monoterapie adalimumabem ve srovnání s methotrexátem a monoterapie etanerceptem ve srovnání s methotrexátem byla v podstatě stejně účinná, tak teprve když léčba byla podávána v kombinaci, tak se projevila synergie a ty biologické léky měly skutečně dobrou účinnost. Ovšem také všichni moc dobře víme, že u podstatné části pacientů methotrexát dávat nemůžeme. Protože je to lék, který může mít řadu nežádoucích účinků, může být spojený se špatnou gastrointestinální tolerancí, může dělat stomatitidu, způsobovat vypadávání vlasů, je hepatotoxický, může působit útlum kostní dřeně. Jaké máme potom možnosti? V podstatě dvě. Pokud potřebujeme podávat biologickou léčbu u pacienta, tak ji můžeme podávat v kombinaci s jiným chorobu modifikujícím lékem a nebo můžeme podávat biologický lék v monoterapii. Těch studií, které se zabývají kombinací biologické léčby s jiným chorobu modifikujícím lékem, není příliš. A nebo jsou to studie, které jsou velké, ale ta skupina, která dostávala jiný chorobu modifikující lék než methotrexát, byla poměrně malá. Takže určité údaje k dispozici jsou, ale není jich moc. Já jsem vybral několik dat, která se týkají leflunomidu, což je poměrně účinný chorobu modifikující lék. Toto je malá studie, kde sto dvacet pacientů, kteří dostávali methotrexát nebo leflunomid, byli randomizování k léčbě různými TNF blokátory. A vidíte, že ta účinnost té kombinace byla v podstatě obdobná. Tady oranžově je kombinace s methotrexátem a zeleně je kombinace s leflunomidem. Trošku větší incidence nežádoucích účinků při té kombinaci s leflunomidem. Toto jsou údaje z registru RABBIT, německého registru, který už tady byl dnes zmiňován. A ty grafy ukazují setrvání na léčbě při kombinaci biologických preparátů buď s methotrexátem, nebo s leflunomidem. Ten methotrexát je tam červeně, leflunomid modře. Je to rozdělené podle preparátů. A všimněte si, že na ose Y je procento pacientů, kteří ukončili léčbu. Takže čím je ta křivka níže, tím lépe. Vidíte, že z toho srovnání vychází kombinace s methotrexátem o něco lépe. Na druhou stranu je potřeba říci, že většina pacientů měla nějaký důvod, proč dostali leflunomid. A možná to byli pacienti, kteří byli více rezistentní na léčbu. K tomu registru bych ještě podotkl jednu věc. Těch pacientů, kteří měli kombinaci anti-TNF alfa s methotrexátem, bylo téměř čtrnáct set. Pacientů, kteří měli kombinaci s leflunomidem, necelé čtyři stovky. A jedenáct set dvacet pět pacientů v tom registru dostává biologickou léčbu v monoterapii. Toto je registr CERERRA, o kterém jsme také před chviličkou slyšeli, který se zabývá účinností léčby rituximabem. A tady je zajímavé, že když se podíváte na kombinaci rituximabu s methotrexátem, což je standardní léčba, nebo s leflunomidem, tak ten leflunomid vychází lépe. Ať už ve změně DAS 28 a nebo při hodnocení odpovědi EULAR. Můžeme říct, že ty kombinace s jinými chorobu modifikujícími léky než s methotrexátem mají určitá data, ale ta data jsou omezená. Potenciálně se zdá vhodná kombinace rituximabu s leflunomidem. Nesmíme zapomínat, že vždycky máme riziko nežádoucích účinků toho chorobu modifikujícího léku, který kombinujeme s biologikem. A v neposlední řadě tato kombinace je v rozporu s platným SPC, přestože se běžně používá. Druhá možnost je podávat biologický lék v monoterapii. To je možnost, která je poměrně dost využívaná. Vidíte, že ve Spojených státech nebo v Evropě je přibližně třetina pacientů léčena biologickými léky v monoterapii bez methotrexátu. A je důležité si uvědomit, že v současné době tuto možnost připouští vlastně jen čtyři z těch osmi schválených preparátů. Tady jsou vyjmenované. Jsou to adalimumab, certolizumab, etanercept a tocilizumab. Toto je obrázek, který už jste jistě mnohokrát viděli, výsledky studie AMBITION. A ukazuji ho proto, že to je do současné doby jediná studie, která ukazuje, že monoterapie biologickým lékem je účinnější než monoterapie methotrexátem. Předtím jsme si ukazovali, že v té monoterapii ten biologický lék vlastně příliš nepřináší. A to, co skutečně funguje, je kombinace s methotrexátem. Takže studie AMBITION prokázala, že tocilizumab je účinnější, statisticky i klinicky, než monoterapie methotrexátem. A nyní bych chtěl zmínit dvě novější klinická hodnocení, která se týkají monoterapie tocilizumabem. První se jmenuje ACT-RAY a je to klinické hodnocení, které je novodobé. A nově v listopadu byly zveřejněny výsledky z padesátého druhého týdne léčby. A do toho klinického hodnocení je zařazeno pět set padesát šest nemocných po selhání léčby methotrexátem. Aktivita onemocnění musela být alespoň středně vysoká. Ten DAS byl více než čtyři celé čtyři. A pacienti byli randomizováni buď k tomu, že pokračovali v léčbě methotrexátem a do kombinace byl přidán tocilizumab, a nebo dostávali místo methotrexátu placebo a dostávali pouze tocilizumab v monoterapii. Pokud nebyla dostatečná odpověď, tak se dal ještě v open label, v otevřené léčbě přidat další chorobu modifikující lék. Tady jsou výsledky z toho dvacátého čtvrtého týdne a z padesátého druhého týdne. Takže ty výsledky ze dvacátého čtvrtého týdne už byly publikovány časopisecky. Vidíte, že tam je určitý numerický rozdíl v počtu pacientů, kteří dosáhli remise podle DAS 28. Který ovšem nebyl statisticky významný. Ten rozdíl zůstává zachován i po roce léčby, kde již nabývá statistické významnosti. Ale není příliš výrazný. Co se týče dalších hodnocených parametrů, tak změna DAS 28 mezi monoterapií a kombinovanou léčbou nebyla statisticky významná. A počet pacientů, kteří dosáhli stupně nízké klinické aktivity, tam také nebyla statistická významnost. A nebyla ani při hodnocení změny počtu oteklých kloubů nebo citlivých kloubů mezi skupinou léčenou monoterapií nebo skupinou léčenou kombinací. Po tom roce léčby jsme získali ještě jeden důležitý údaj, ten se týká rentgenové progrese. A toto je jeden způsob hodnocení rentgenové progrese, který Vám ukazuje, kolik procent pacientů nemělo vlastně žádnou detekovatelnou progresi, která byla hodnocená pomocí Sharpova skóre modifikovaného Genantem. A v té kombinované léčbě to bylo devadesát dva celých čtyři desetiny procenta. U těch pacientů, kteří byli léčeni monoterapií, to bylo osmdesát pět a půl procenta, přičemž ten rozdíl byl statisticky významný. Pokud se hodnotila průměrná změna toho skóre, tam už ten rozdíl statisticky významný mezi oběma skupinami nebyl. Co se týká nežádoucích účinků, ty byly v podstatě stejně časté v obou skupinách s tou výjimkou, která se ukazuje tady. Že zvýšení transamináz, tady konkrétně ALT, bylo častější při kombinaci tocilizumabu s methotrexátem. Bylo významně méně časté při léčbě monoterapií tocilizumabem. Další důležitý údaj, který může mít souvislost s dlouhodobou účinností léčby, je indukce protilátek proti léčivu. A vidíte, že mezi tou skupinou, která byla léčena tou kombinací, která by teoreticky měla snižovat tvorbu protilátek, a skupinou, která byla léčena tocilizumabem v monoterapii, nebyl rozdíl v indukci těch protilátek. Takže se nezdá, že ta monoterepie by byla spojená se zvýšeným rizikem tvorby protilátek proti tocilizumabu. Na závěr k těm ročním výsledkům studie ACT-RAY si můžeme tedy říci, že v týdnu padesát dva byla ta kombinovaná léčba v některých parametrech účinnější. Nebyl rozdíl v indukci protilátek proti léčivu. Nebyl zásadní rozdíl v bezpečnosti, kromě toho že, ty elevace ALT byly méně časté při monoterapii. Druhá studie, kterou bych chtěl zmínit, je velice zajímavá. Je určitě pro všechny z nás dobrá zpráva, že už se objevují konečně srovnání léků přímo mezi sebou. A nejenom odvozená z různých statistických výpočtů. Toto je klinické hodnocení, které se jmenuje ADACTA. A je to přímé srovnání monoterapie dvěma biologiky. A je tam srovnávaná léčba tocilizumabem, a nebo adalimumabem v běžném dávkování. Pacienti museli mít revmatoidní artritidu alespoň půl roku, vysokou aktivitu a v minulosti nedostávali žádnou biologickou léčbu. Tady vidíte vývoj aktivity onemocnění, který je hodnocený pomocí indexu DAS 28. A vidíte, že už po prvním měsíci léčby se začíná objevovat rozdíl mezi oběma skupinami, přičemž ta aktivita na začátku je v obou skupinách samozřejmě stejná. A klesá významně a výrazně více u pacientů, kteří byli léčeni monoterapií tocilizumabem. Nyní můžete namítnout, že při hodnocení DAS 28 hraje důležitou roli CRP nebo sedimentace, kterou určitě tocilizumab ovlivňuje více než adalimumab, vzhledem k mechanismu účinku. A proto se můžeme podívat na tento obrázek, který používá v post-hoc analýze index CDAI, který nezohledňuje reaktanty akutní fáze. A toto jsou pacienti v remisi, na adalimumabu, na tocilizumabu. A tady jsou pacienti v remisi a s nízkou klinickou aktivitou. Takže vidíte, že ten výrazný rozdíl je zachován, i když se z toho hodnocení vypustí reaktanty akutní fáze. A vrátím se ještě k tomuto obrázku, který ukazuje, že ty rozdíly nejsou jenom při hodnocení změny DAS 28, ale také v počtu pacientů, kteří dosáhli nízkou aktivitu DAS 28 a remisi. Remise dosáhlo čtyřicet procent pacientů na tocilizumabu a deset a půl procenta pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem v monoterapii. Co týče nežádoucích účinků, ty byly v podstatně srovnatelné mezi oběma skupinami. Tocilizumab je spojený s možností elevace transamináz. Ukazuje se, že blokátory TNF alfa to riziko s sebou nesou zřejmě také. A co se týče elevace transamináz v této studii, tak vidíte, že ty velmi výrazné elevace byly extrémně vzácné v obou dvou skupinách. A byl mírný rozdíl u těch nízkých elevací, které nedosahovaly pětinásobku horní hranice normy. Nebyl zaznamenán žádný případ závažného postižení jater. K této studii si můžeme říci, že tocilizumab je v monoterapii významně účinnější než adalimumab. Že celkový bezpečnostní profil je srovnatelný. A nebyly zaznamenány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky. Na závěr bych chtěl říci, že si musíme uvědomit, že téměř třetina pacientů v běžné klinické praxi dostává biologické léky v monoterapii. Co se týče údajů o vlivu na rentgenovou progresi při monoterapii, tak ve srovnání s methotrexátem prokazatelně zpomaluje rentgenovou progresi etanercept, adalimumab a tocilizumab. Ovšem konzistentní data o dobré účinnosti anebo o lepší účinnosti v monoterapii než methotrexát má v podstatě pouze tocilizumab. A my jsme si ukazovali studii AMBITION. Pan profesor Pavelka bude prezentovat výsledky studie ACT-SURE. A já jsem Vám dnes ukazoval ACT-RAY a studii ADACTA. A na základě výsledků studie ADACTA je jednoznačně vidět, že monoterapie tocilizumabem je významně účinnější než monoterapie adalimumabem. Já Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Třeboňské revmatologické dny - webcast.

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.