Léčba RA – šitá na míru podle správného střihu

Biologické léky jednou provždy změnily přístup k léčbě pacientů se systémovými zánětlivými onemocněními, revmatoidní artritidu (RA) nevyjímaje. Otázka kladená dnes a denně v klinické praxi tedy již nestojí tak, zda je k dispozici nějaký biologický lék, ale jak si mezi nimi – a také mezi syntetickými léky modifikujícími chorobu (DMARDs) – správně vybírat podle individuální potřeby konkrétního pacienta.

Zdroj: Kongresový list 6 Příloha Zdravotnických novin 14–15, 2013

Stáhněte si článek ve formátu PDF

To bylo i stěžejním tématem satelitního sympozia pořádaného 14. června v Madridu společností Roche. Jeho předsedající prof. Maxime Dougados z pařížské Université René Descartes, přednosta revmatologické kliniky Paris Hôpital Cochin a v době konání kongresu úřadující prezident EULAR, v úvodu zdůraznil, že pouze individualizovanou terapií lze u pacientů s RA snížit aktivitu onemocnění, zabránit možným nežádoucím událostem spojeným s neúčinnou léčbou, zajistit odpovídající kontrolu komorbidit a současně snížit náklady.

„Zejména výskyt přidružených onemocnění je u pacientů s RA velkou klinickou výzvou. Longitudinální studie prokázaly, že komorbidity jsou u RA silnějším prediktorem mortality než biomarkery nebo aktivita vlastního onemocnění. Bohužel, výsledky studie COMORA prezentované na letošním kongresu EULAR svědčí o tom, že management přidružených onemocnění není u pacientů s RA dostatečný,“ konstatoval prof. M. Dougados.

Ve zmíněné studii COMORA byla na vzorku 4586 pacientů s RA ze 17 zemí 4 kontinentů popsána prevalence nejčastějších přidružených onemocnění – deprese 15 %, astmatu 6,6 %, kardiovaskulárních příhod, tzn. infarktu myokardu a cévních mozkových příhod, 6 %, solidních nádorů 4,5 % a chronické obstrukční plicní nemoci 3,5 %. Jednotlivé země se však lišily jak v dostupnosti prevence přidružených onemocnění – např. ve vakcinaci proti pneumokokovým infekcím od 0 % v Nizozemí po 87 % v Německu –, tak v kvalitě jejich managementu a kontroly. „Například 32 % pacientů s RA, kteří měli v anamnéze prodělanou KV událost, neužívalo žádnou odpovídající antitrombotickou terapii. V rozporu s doporučeními EULAR byla nedostatečná i kontrola dalších komorbidit, prevence infekcí, osteoporózy apod. I to musíme vzít do úvahy, pokud chceme přemýšlet o opravdu personalizované péči o naše pacienty,“ dodal prof. M. Dougados.

Léky a jejich účinek – v čem se mezi sebou liší?

„Strategie léčby RA se v posledních letech rychle rozvíjejí. Chceme-li je správně používat, musíme dobře porozumět velmi heterogenní patologii onemocnění,“ zahájil své vystoupení věnované rozdílným mechanismům účinku různých léků a jejich skupin prof. Ernest Choy z Cardiff University- ’s School of Medicine ve Walesu, Velká Británie.

Zdůraznil, že patogeneze RA je řízena komplexem interakcí imunitních buněk a cytokinů. Za klíčovou označil aktivitu tumor- -nekrotizujícího faktoru TNF – svým působením směrem k makrofágům podporuje rozvoj zánětu, jeho vliv na buňky endotelu podporuje angiogenezi i infiltraci buněk a ve vztahu k synoviálním buňkám se jeho působení projevuje poškozením kloubní chrupavky.

„K rozvoji charakteristických systémových projevů a příznaků RA přispívá svým multiorgánovým působením také interleukin IL- 6. V játrech stimuluje produkci reaktantů akutní fáze, např. CRP, i produkci hepcidinu, jehož důsledkem je anemie. Způsobuje i trombocytózu, systémovou osteoporózu, ale i únavu a změnu nálad u pacientů s RA,“ konstatoval prof. E. Choy.

Nejužívanějším lékem u RA je v současnosti metotrexát – a to navzdory tomu, že jeho mechanismus účinku, jak připomněl prof. E. Choy, není stále ještě zcela objasněn. „Působením na syntézu purinů a pyrimidinů je s metotrexátem dosahováno inhibice proliferace, ovšem za cenu takových nežádoucích účinků, jakými jsou leukopenie a anemie, dále stomatitida či gastrointestinální ulcerace. Stimulací uvolňování adenozinu metotrexát inhibuje zánět, ale zároveň se právě v tomto mechanismu skrývá jeho hepatotoxicita. Při souběžném podávání s biologickými léky navíc metotrexát snižuje jejich imunogenicitu a redukuje tvorbu protilátek proti léku.“

Právě příchod biologických léků znamenal v léčbě systémových zánětlivých onemocnění významný zlom – od dosavadní nespecifické imunomodulace dosahované nesteroidními antirevmatiky a syntetickými DMARDs bylo možno přejít k blokádě specifických cytokinů či regulátorů imunity. V této souvislosti poprvé, ale nikoli naposledy, během sympozia zazněla informace o tocilizumabu (RoActemra, Roche), humanizované protilátce receptoru pro IL-6.

„Rozdíly ve strukturách molekul různých biologických léků mají vliv i na jejich jedinečné mechanismy účinku. Například inhibitory TNF blokují jeho signální dráhy. Naproti tomu tocilizumab se selektivně váže na extracelulární rozpustnou i membranózní část receptorů pro IL-6 a blokuje tím jak jeho klasickou, tak transsignální dráhu. A malé molekuly inhibitorů Janus kinázy cílí pro změnu na řadu intracelulárních signálních drah,“ vysvětlil prof. E. Choy, který zároveň naznačil, jak poznání těchto mechanismů využít v klinické praxi:

„Anti-TNF léčba působí supresi aktivity především monocytů/makrofágů, myeloidních dendritických buněk, fibroblastů, neutrofilů a endoteliálních buněk.. V kombinaci s metotrexátem se projeví synergický efekt v podobě snížení aktivity T buněk a produkce cytokinů a v již zmíněné nižší tvorbě protilátek B buňkami. Pokud je namísto anti-TNF s metotrexátem použit tocilizumab, vedle všech uvedených benefitů je zaznamenán ještě aditivní efekt inhibice diferenciace T buněk a B buněk či suprese aktivity osteoklastů.“

Tocilizumab vs. adalimumab – přímé srovnání v monoterapii

Jak včlenit teoretické poznatky do klinických souvislostí léčby RA a jak díky tomu optimalizovat její výsledky? Nad tím se zamýšlel ve svém vystoupení prof. Paul Emery z University of Leeds, Velká Británie.

„Spolehlivé prediktivní markery odpovědi na biologickou léčbu, ať už na bázi proteinů či molekulární genetiky, nebyly dosud identifikovány. Cesta k individualizaci terapie RA je však možná již dnes – podle platných doporučení EULAR má být založena na sdíleném rozhodování revmatologa a jeho pacienta,“ připomněl prof. P. Emery. Konstatoval dále, že volbu terapie v praxi ovlivňuje řada faktorů – komorbidity, konkomitantní medikace, cena léčby, ale především klinická evidence, nežádoucí účinky a preference samotného pacienta. Právě posledním třem jmenovaným faktorům věnoval svou další prezentaci.

„Základem léčby RA od samého počátku je metotrexát. Nicméně 20–40 % pacientů na jeho podávání neodpovídá dostatečně, popřípadě jej netoleruje pro jeho nežádoucí účinky,“ připomněl prof. P. Emery. „Podle výsledků analýzy vzorku 274 pacientů, kteří ukončili léčbu metotrexátem, byla u 39 % z nich důvodem vysazení neúčinnost a u 38 % nežádoucí účinky. Dalších 12 % pacientů ukončilo léčbu z jiných důvodů a zbylých 11 % ze sledování vystoupilo.“

U pacientů s RA, u nichž selhalo podávání metotrexátu nebo jiného syntetického DMARD, by měla být přidána do kombinace biologická léčba. Klinická evidence se přitom donedávna opírala pouze o výsledky klasických studií fáze III porovnávajících účinnou látku s placebem, popř. s DMARD. „Rozlišovat mezi konkrétními přínosy jednotlivých biologických léků na základě porovnání údajů mezi různými studiemi nelze dostatečně průkazně. Mnohem přesnější a validní informace mohou přinést pouze přímé srovnávací head-to-head studie, které si konečně našly cestu i do revmatologie,“ konstatoval prof. P. Emery.

Jmenoval první dvě, které již byly ukončeny. Studie AMPLE porovnávala podávání abataceptu s adalimumabem, pokaždé v kombinaci s metotrexátem, a dosáhla svého primárního cíle, kterým byla non-inferiorita abataceptu hodnocená ukazatelem ACR20 po roce léčby. Studie ADACTA potvrdila superioritu tocilizumabu oproti adalimumabu, v tomto případě pokaždé v monoterapii, v dosažení změny skóre DAS28 ve 24. týdnu léčby (–3,3 vs. –1,8 ve prospěch tocilizumabu, p < 0,0001). V rameni s tocilizumabem bylo také více pacientů s RA, kteří dosáhli odpovědi hodnocené podle ACR20 (65 % vs. 49,4 %, p = 0,0038), ACR50 (47,2 % vs. 27,8 %, p = 0,0002) i ACR70 (32,5 % vs. 17,9 %, p = 0,0023). Tím ovšem head-to-head studie biologické léčby u RA podle prof. P. Emeryho nekončí. V současnosti probíhá nábor do přímého srovnání účinnosti certolizumabu s adalimumabem, vždy v kombinaci s metotrexátem, v dosažení ACR20 a DAS28 ≤ 3,2, a také etanerceptu s tocilizumabem, tentokrát v kombinaci s některým z DMARDs, přičemž primárním cílem bude porovnání výskytu kardiovaskulárních příhod během léčby.

Jak už bylo řečeno, další pohled prof. P. Emeryho na individualizaci léčby byl věnován preferencím samotných pacientů s RA. „Podstatná část nemocných s kombinovanou terapií není k DMARDs adherentní. Data pocházející od 7074 pacientů s RA sledovaných v USA v rámci tamního plánu zdravotní péče mezi roky 2006 až 2010 ukázala, že vůči DMARDs s výjimkou metotrexátu dosáhlo nižší než 80% adherence k léčbě 52 % nemocných a u 32 % byla adherence nižší než 60procentní. S adherencí k léčbě metotrexátem to bylo obdobné – 56 %, resp.35 %,“ konstatoval prof. P. Emery. „V australském šetření, během nějž mělo celkem 1313 pacientů s RA uvést své největší obavy z léčby metotrexátem, převládal strach z dlouhodobých nežádoucích účinků u 26 % respondentů následovaný obavami z nežádoucích účinků obecně u 18 %, z dopadu na funkci jater u 17 % a ze zvracení a žaludečních potíží u 8 % respondentů. Jedná se o názory, kterým bychom u svých pacientů měli rozhodně věnovat pozornost. Je totiž prokázáno, že právě adherence k léčbě je významným prediktorem její účinnosti,“ zdůraznil prof. P. Emery a zamyslel se nad otázkami, jaký postup zvolit u pacientů s RA, kteří netolerují metotrexát:

  • Změnit podávání metotrexátu z perorálního na subkutánní? „Některá doporučení s tím počítají, ale pouze se silou důkazů D, tzn. že data pocházejí pouze z otevřených a retrospektivních studií.“
  • Snížit dávku metotrexátu? „Pacienti s biologickou léčbou podávanou v kombinaci dosahují lepší odpovědi při středních a vyšších dávkách metotrexátu. Rovněž imunogenicita anti-TNF léčby je účinně eliminována pouze v závislosti na velikosti dávky metotrexátu.“
  • Použít jiný konkomitantníí DMARD? „Klinická evidence užití non-MTX DMARDs v kombinaci s biologickými léky není dostatečná, omezené jsou i zdroje dat z radiografických vyšetření.“
  • Použít biologickou léčbu v monoterapii? „Díky již citované head-to-head studii ADACTA máme k dispozici dostatek dat, která k takovému postupu opravňují,“ konstatoval prof. P. Emery. Ke všemu, co již bylo o této studii řečeno, ještě na podporu svého názoru dodal, že více pacientů v rameni s tocilizumabem dosáhlo v porovnání s adalimumabem jak CDAI remise (17,2 % vs. 9,3 %, p = 0,0389), tak CDAI nízké aktivity onemocnění (30,7 % vs. 19,8 %, p = 0,0211). Závěrem zdůraznil, že správné rozhodnutí v revmatologii je pouze takové, které bylo dostatečně prodiskutováno se samotným pacientem a že komunikace je v tomto oboru naprosto klíčová.

Léčbou RA lze ovlivnit i nejzávažnější komorbidity

„Terapie RA je dlouhodobý proces a pacienty s RA rovněž dlouhodobě provází řada komorbidit. Posouzení okamžitých a i dlouhodobých rizik je proto pro volbu účinné a zároveň bezpečné terapie naprosto nezbytné,“ zdůraznila v úvodu závěrečné prezentace sympozia prof. Andrea Rubbertová-Rothová z německé Universität zu Köln. „Pacienti s RA mají zvýšené riziko mortality a morbidity, jejich průměrná očekávaná délka života je proto o 3 roky až 10 let kratší v porovnání s běžnou populací. K nejzávažnějším komorbiditám u nich patří závažné infekce, KV příhody a zhoubné novotvary.“

ZÁVAŽNÉ INFEKCE

Jejich riziko zvyšuje zejména užívání cyklofosfamidů (až 3,26násobně) a glukokortikoidů (až 2,65násobně) v léčbě RA – oproti např. anti-TNF léčbě (1,93násobně), metotrexátu (1,1násobně) a ostatním DMARDs (0,92násobně). Toto riziko podle věku a pohlaví adjustované na komorbidity bylo spočítáno z dat 23 733 pacientů, kteří během léčby prodělali infekci vyžadující hospitalizaci.

„Užívání glukokortikoidů bylo významným prediktorem závažných infekcí i u pacientů s anti-TNF terapií, jak vyplynulo z analýzy dat 2044 pacientů v registru DREAM. Naopak u metotrexátu data nevypovídají o tom, že by jím léčení pacienti byli infekcí výrazně ohroženi,“ konstatovala prof. Rubbertová-Rothová. „Pokud jde o anti-TNF léčbu, vyšší riziko závažných infekcí pacientům hrozí spíše v prvních 6 měsících od zahájení terapie. Z biologických léků máme k dispozici robustní databázi zahrnující data z více než 16 000 pacientoriků léčených tocilizumabem – riziko u něj zůstává dlouhodobě stabilní a nízké, pohybuje se kolem 4,4/100 pacientoroků. Nejčastější pozorovanou infekcí přitom byla pneumonie.“

Pro snížení rizika závažných infekcí je rovněž důležité, že podle dat studie SPARE-1 prezentovaných v premiéře rovněž během letošního kongresu EULAR umožňuje užívání tocilizumabu snižovat dávky kortikosteroidů. Po 6 měsících od zahájení léčby tocilizumabem vysadilo kortikoidy 9 % pacientů.

KARIOVASKULÁRNÍ PŘÍHODY

„U pacientů s RA je KV riziko srovnatelné s diabetiky 2. typu. Vyšší koncentrace zánětlivých markerů ESR či CRP se projevují ve zvýšení rizika KV úmrtí, srdečního selhání i úmrtí z jakýchkoli příčin,“ uvedla prof. Rubbertová-Rothová a prezentovala data o vztahu léčby RA ke snížení KV rizika:

  • Užívání metotrexátu je asociováno s nízkým rizikem KV úmrtí pacientů s chronickým zánětlivým onemocněním.
  • Anti-TNF léčba podle analýzy dat 10 156 pacientů s RA s mediánem sledování 22,9 měsíce v americkém registru CORRONA statisticky významně snížila riziko KV příhod v porovnání se syntetickými DMARDs (HR 0,39 vs. 0,94).
  • Metaanalýza dat více než 126 000 pacientů prokázala, že signální dráha receptoru pro IL-6 příčinně souvisí s koncentrací zánětlivých markerů a KV onemocněními.
  • Tocilizumab ve studii MEASURE příznivě ovlivnil koncentraci HDL cholesterolu, lipoproteinu a i D dimerů. Naměřeno bylo zvýšení počtu malých částic HDL a snížení počtu těch středních i koncentrace sérového amyloidu A. Zvýšení koncentrace paraoxonázy, enzymu asociovaného s HDL spolu se snížením hladiny sPLA2-II, enzymu, který působí na hydrolýzu fosfolipidů na lipoproteinové částice, naznačují, že v odezvě na léčbu tocilizumabem se prosazuje přestavba HDL z prozánětlivého fenotypu na protizánětlivý. Byl dokumentován pokles cirkulujícího fibrinogenu a D-dimerů a tím i snížení rizika trombózy u pacientů léčených tocilizumabem.
  • Poolovaná analýza více než 16 000 pacientoroků prezentovaná rovněž poprvé letos během kongresu EULAR prokázala stabilně nízký výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě tocilizumabem (např. míra infarktů myokardu v průběhu dvojitě zaslepení fáze pěti registračních studií činila v ramenech s tocilizumabem 0,17/100 pacientoroků, v kontrolních ramenech 0,49/100 pacientoroků).
  • Jak už uvedl prof. P. Emery, v současné době probíhá nábor pacientů do head-to-head studie ENTRACTE – přímého srovnání tocilizumabu s etanerceptem. Primárním cílem bude doba od randomizace do první velké KV události.

ZHOUBNÉ NOVOTVARY

Z registru BSRBR vyplývá, že pacienti s RA jsou některými nádory ohroženi výrazně více než zbytek populace. Zejména se to týká myelo- a lymfoproliferativních nádorů (standardizovaná míra incidence SIR 2,43), konkrétně lymfomu (SIR 3,81), non-Hodgkinova lymfomu (SIR 3,12) a Hodgkinova lymfomu (SIR 12,82). Naopak riziko jiných typů nádorů je u nich oproti většinové populaci nižší, např. kolorektálního karcinomu (SIR 0,96), karcinomu prostaty či ženských pohlavních orgánů (SIR 0,35 pro oba).

Užívání anti-TNF léčby nezvýšilo riziko nádoru oproti obecné populaci, resp. oproti pacientům s RA dosud neléčeným biologickou léčbou. „Analýza kumulativních bezpečnostních dat od 4009 pacientů ukázala, že míra rizika zhoubných nádorů se při užívání tocilizumabu nezvyšuje a je srovnatelná s běžnou populací – pro všechny malignity činí 1,1/100 pacientoroků a SIR je 0,8, pro solidní nádory 0,6/100 pacientoroků, pro kožní nádory s výjimkou melanomu 0,4/100 pacientoroků, pro nádory hematologické a lymfatické < 0,1/100 pacientoroků, stejně jako pro ostatní druhy nádorů,“ zrekapitulovala prof. Rubbertová- -Rothová.

Zmínila se také o potenciálně příznivých účincích tocilizumabu na systémové projevy spojené s RA, jako jsou osteoporóza, inzulínová rezistence a anemie.

Individualizace péče a biologická léčba RA v monoterapii v klinické praxi

Příležitost zrekapitulovat vše podstatné ze satelitního sympozia nabídla účastníkům letošního kongresu EULAR večerní panelová diskuse konaná rovněž 14. června. Předsedal jí prof. John Isaacs z Newcastle University a v panelu spolu s ním zasedli Dr. Maya H. Buchová z University of Leeds, Dr. Andrew Östör z Addenbrook’s Hospital v Cambridge a prof. Cem Gabay z Hôpitaux Universitaires de Genève. Během diskuse zazněly čtyři hlavní otázky:

Které faktory vzít v úvahu při výběru individuální léčby RA?

Dr. Maya H. Buchová:

  • Klíčovými jsou porozumění patogenezi onemocnění, správná identifikace specifických podskupin pacientů a pochopení mechanismu účinku konkrétního léku.
  • Klinické studie, zejména ty přímé srovnávací, jako např. ADACTA, poskytují základní znalostní databázi pro výběr léčby šité na míru potřebám konkrétního nemocného s RA.
  • V souladu s doporučeními EULAR by léčba RA měla být vždy založena na dohodě lékaře a jeho pacienta.
  • V úvahu je třeba vzít i takové faktory, jako jsou intolerance léčby nebo nízká adherence k ní.

Užívají pacienti předepsanou léčbu vždy a správně?

Prof. Cem Gabay:

  • Jak ukazují aktuální přehledy, adherence k léčbě RA, zahrnující správný čas, dávkování a frekvenci užití léku, je v praxi velmi variabilní – pohybuje se v rozmezí od 49,5 % do 98,5 %.
  • Nízká adherence k léčbě může být odpovědí na otázku, proč pacient na terapii dostatečně neodpovídá.
  • U těchto pacientů je nutno volit alternativní léčbu, vždy však s cílem optimalizovat klinické výsledky.

Jaký vliv na volbu léčby má její snášenlivost pacientem?

Dr. Andrew Östör:

  • Metotrexát je tradičním lékem první volby s dlouhodobě prokázaným účinnostním i bezpečnostním profilem.
  • Užití metotrexátu je u řady pacientů limitováno z důvodů nízké tolerance léčby nebo pro výskyt nežádoucích účinků. Nicméně existují postupy managementu intolerance metotrexátu, které by měly být vždy plně využity.

Je pro pacienty intolerantní k metotrexátu účinnou volbou biologická léčba v monoterapii?

Prof. John Isaacs:

  • Aktuální doporučení předepisují u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na DMARDs přidání biologického léku do kombinace.
  • Pro pacienty s nesnášenlivostí metotrexátu nebo pro které je pokračující léčba nevhodná, schválila Evropská léková agentura užití vybraných biologických léků v monoterapii.
  • Data ze studie ADACTA, prvního přímého head-to-head srovnání dvou biologických léků, prokázala, že tocilizumab v monoterapii je superiorní oproti adalimumabu v monoterapii po 24 týdnech léčby pacientů s těžkou revmatoidní artritidou, kteří byli intolerantní k metotrexátu nebo pro něž byla kombinace považována za nevhodnou.
  • Statisticky významně více pacientů v rameni s tocilizumabum dosáhlo DAS28 < 2,6 ve srovnání s adalimumabem. Zároveň byl potvrzen dobrý dlouhodobý bezpečnostní profil obou látek.

Účastníci v diskusi potvrdili že tocilizumab je skutečně lékem, který posouvá hranice personalizace léčby pacientů s RA. Zazněla také informace o tom, že v návrhu aktualizace doporučení EULAR pro léčbu pacientů s RA bude tocilizumab na základě výsledků studie ADACTA, ale i jiných prací uveden jako první preferovaný biologický lék pro monoterapii RA.

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.