Minikazuistiky- pacienti léčení tocilizumabem

Přednáška s přehledem casuistik zazněla pod názvem PRO KTERÉHO PACIENTA JE VHODNÁ ROACTEMRA. A PROČ? na satelitním sympózium konaném u příležitosti Třeboňských revmatologických dnů 7.ledna 2011.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré ráno. Já bych navázal na prezentaci pana profesora Horáka svými dvěma kazuistikami. A chtěl bych Vám představit dvě svoje pacientky. Ty příběhy jsou skutečné, jenom jména jsem změnil. První pacientka je Ludmila, osmašedesátiletá pacientka s agresivní aktivní revmatoidní artritidou, seropozitivní, která byla diagnostikována v roce 2001. V úvodu byla léčena methotrexátem s prednisonem, ovšem pro selhání účinku methotrexátu byla změněna léčba z methotrexátu na leflunomid, který měl určitý účinek, ale ne úplně ideální. A postupně se ten účinek ztrácel, takže v době, kdy jsme jí viděli, v roce 2008, měla veliké kloubní obtíže, které byly způsobené aktivní revmatoidní artritidou, navíc měla gonartrózu a veliké bolesti zad, které byly způsobené těžkou diskopatií bederní páteře s protruzí disku, prokázanou na magnetické rezonanci. Toto hodnocení není obvyklé DAS28, je hodnoceno šedesát osm a šedesát šest kloubů. Takže z těch šedesáti osmi měla oteklých dvaadvacet, citlivých měla pětatřicet. Ta ranní ztuhlost trvala celé dopoledne. Hodnotu DAS28 měla sedm celých devět. HAQ-DI byl dva celé dva. Pacientka nebyla významně anemická, měla vysokou hodnotu CRP sedmdesát pět, segmentaci měla sedmdesát osm milimetrů za hodinu. A z dostupných údajů víme, že vyšší skóre DAS28 je spojeno s rychlejší rentgenovou progresí u pacientů s revmatoidní artritidou. A víme, že počet oteklých kloubů koreluje s poškozením. Víme, že hladiny CRP korelují se závažností zánětu i s aktivitou revmatoidní artritidy. A zároveň, že snížení CRP koreluje s lepšími výsledky jak funkčními, tak s menší rentgenovou progresí. Tocilizumab přímo inhibuje tvorbu CRP v játrech, takže má opravdu veliký vliv na hladiny CRP. A vidíte to, že devadesát šest procent pacientů má významné snížení CRP již za dva týdny po prvním podání. A při tom podávání těch obvyklých dávek, což je osm miligramů na kilogram, to je ta tečkovaná zelená čára tady, vidíte, že už po dvou týdnech klesnou hladiny do normy u většiny pacientů. A po té druhé dávce již zůstávají v normě dlouhodobě. Takže ta normalizace CRP je rychlá, výrazná a dlouhodobá. Neexistuje žádné přímé srovnání biologik mezi sebou, takže jsme vždycky odkázáni jenom na nepřímá srovnání. A toto jsou data dostupná pro ostatní biologické přípravky. Data, která se týkají hladin CRP v týdnu dva, ovšem ne u všech biologických přípravků jsou tato data dostupná, takže pro některé, jak vidíte, jsou dokonce tyto údaje jenom v týdnu dvanáct, šestnáct nebo čtrnáct. A když se podíváte na to snížení CRP, ta tabulka ukazuje vlastně, o kolik procent došlo ke snížení hodnoty CRP v týdnu dva. Tak vidíte, že ten účinek tocilizumabu je výrazně vyšší než vlastně všech ostatních srovnávaných biologik. Léčba tocilizumabem je také spojena s větší pravděpodobností dosažení výrazné klinické odpovědi. Toto jsou opět výsledky nepřímého srovnání mezi tocilizumabem a přípravky blokujícími TNF alfa. A vidíte, že zatímco pro odpověď ACR20 a ACR50 ta účinnost je přibližně srovnatelná, to kde je podstatný rozdíl, je ta odpověď ACR70, což je odpověď, která samozřejmě z klinického pohledu má největší význam, protože se snažíme, aby naši pacienti byli v remisi, aby měli co největší klinickou odpověď na léčbu. Takže si můžeme říci, že u nemocné s agresivní aktivní revmatoidní artritidou léčba tocilizumabem by měla umožnit dosažení rychlé a dlouhodobé normalizace reaktantů akutní fáze. A léčba tocilizumabem je také spojena s větší pravděpodobností dosažení té dobré klinické odpovědi. A pacientka byla léčena tocilizumabem dva roky. Momentálně má DAS28 jedna celých devět. V průběhu léčby tocilizumabem prodělala dvě operace páteře. První nebyla příliš úspěšná, druhá už úspěšná byla. A endoprotézu kolene, všechno proběhlo naprosto bez komplikací. A toto je její fotografie z poslední návštěvy, s léčbou je velice spokojená a přeje si dále pokračovat. Další problém, se kterým se často setkáváme, jsou pacienti, kteří mají anamnézu tuberkulózy v minulosti. Moje pacientka je shodou okolností lékařka, je jí také osmašedesát let, je velice aktivní turistka, pořád pracuje. Byla léčena pro seropozitivní revmatoidní artritidu už od roku 1998. Selhávaly u ní chorobu modifikující léky. A ten podstatný údaj je, že v devatenácti letech prodělala plicní tuberkulózu. Byla léčena glukokortikoidy a methotrexátem, ovšem methotrexát musel být vysazen pro stomatitidu. A nikdy netolerovala dávku methotrexátu větší než deset miligramů týdně. Od roku 2007 začala dostávat současnou kombinaci sulfasalazinu s methotrexátem. Zvažovali jsme nasazení leflunomidu, ale ten se zdál nevhodný pro její anamnézu arteriální hypertenze. A glukokortikoidy nešly zvýšit, protože měla již v této době osteoporózu. Pacientka měla velmi vysokou aktivitu revmatoidní artritidy. Měla artritidy drobných ručních kloubů, gonitidu. Na rentgenu měla rozsáhlé destrukce a subluxace v MCP, MTP kloubech. Navíc tenosynovitidu a momentálně byla na prednisonu, pěti miligramech, methotrexátu, deseti miligramech, a dostávala jeden gram sulfasalazinu denně. Její hodnota DAS28 v době zahájení léčby byla šest celých jedenáct. Nebyla významně anemická, měla samozřejmě zvýšené reaktanty akutní fáze. Provedli jsme screeningové vyšetření tuberkulózy, Mantoux byl nula, quantiferon negativní, takže nebylo potřeba nasazovat žádná preventivní opatření, nedostala isoniasid. Co se týče rizika tuberkulózy u biologické léčby - všichni víme, že biologická léčba blokátory tumor nekrotizujícího faktoru je spojená s významným zvýšením rizika tuberkulózy. A zajímavé je, že ten první případ byl zaznamenán, již v té první klinické studii, kterou prováděl profesor Maini. A víme, že screening před léčbou to riziko snižuje, ale nedokáže ho úplně eliminovat. Tato tabulka je poněkud nepřehledná, nicméně ukazuje dostupné údaje o riziku tuberkulózy při biologické léčbě. Všichni asi známe ten alarmující údaj ze Španělska, kde pacienti měli to riziko zvýšené více než padesátinásobně, před tím než byla prováděná screeningová vyšetření na tuberkulózu. Po tom, co ta vyšetření začala být prováděná, to riziko kleslo. Ovšem nekleslo na jedna, pořád je zvýšené. A vidíte, že ve všech těch skupinách ta léčba blokátorem TNF alfa je spojená se zvýšeným rizikem tuberkulózy. Tocilizumab má jiný mechanismus účinku než léčiva blokující tumor nekrotizující faktor alfa. A z principu věci by jeho podávání nemělo být spojené se zvýšeným rizikem tuberkulózy. A toto jsou data in vitro, kde vidíme, že u pacientů - respektive krev pacientů s tuberkulózou indukuje zvýšenou tvorbu interferonu gama, která je podstatná pro tu imunitní odpověď na tuberkulózu. Ovšem po přidání etanerceptu nebo infliximabu je tato zvýšená produkce interferonu zablokovaná. A tocilizumab k té blokádě nevede. Takže toto vlastně je také další nepřímý důkaz toho, že podání tocilizumabu by nemělo zvýšit riziko tuberkulózy. A z těch klinických studií, ve kterých bylo zařazeno celkem pět tisíc sedm set pacientů a měli kumulativní expozici více než deset tisíc pacientoroků, bylo zaznamenáno pouze šest případů tuberkulózy. Dva byly v Japonsku, jeden ve Španělsku, jeden v Brazílii, Peru a v Mexiku. Z těch šesti případů pět byla plicní tuberkulóza. A víte, že u blokátorů tumor nekrotizujících faktorů je poměrně vysoké procento mimoplicní tuberkulózy. Pět z těch šesti pacientů mělo projevy onemocnění za více než čtyři sta dní po zahájení léčby tocilizumabem. Z toho vyplývá, že je nepravděpodobné, že došlo k reaktivaci, ale spíše se jednalo o novou infekci, protože ten odstup byl delší než jeden rok. Všichni pacienti se vyléčili na odpovídající léčbě. A podstatné je také, že v Japonsku, kde se vyskytli dva případy, nebyl prováděn screening tuberkulózy před zahájením léčby. A u těch dvaceti čtyř nemocných, kteří měli anamnézu tuberkulózy, a u dvaceti osmi nemocných, kteří měli pozitivní Mantouxův test a byli přeléčení, se nevyskytl žádný případ tuberkulózy. To znamená, že z klinických studií se zdá, že to riziko tuberkulózy u pacientů léčených tocilizumabem není zvýšené. A naše pacientka je nyní již rok léčena tocilizumabem v rámci klinického hodnocení a aktivita onemocnění je nízká, nemá žádné citlivé klouby, má jeden oteklý kloub, má normální reaktanty akutní fáze, DAS28 je jedna celá devadesát sedm, takže je v remisi. A nemá žádné plicní ani jiné infekční komplikace. Takže na závěr si můžeme říct, komu dát tocilizumab. Víme, že tocilizumab má velmi dobré výsledky z hlediska účinnosti. A protože v současné době by nás mělo zajímat hlavně, kolik pacientů dosáhne remise, protože remise je cíl léčby revmatoidní artritidy, tak tady jsou ty výsledky shrnuté pro pacienty, kteří dostávají monoterapii tocilizumabem versus methotrexátem ve studii AMBITION. To dosažení remise je u třetiny pacientů. Po selhání chorobu modifikujících léků opět je to třicet procent a jsou to poolovaná data ze studií LITHE, OPTION a TOWARD. A po selhání anti TNF alfa je to opět třicet procent bez ohledu na počet předchozích selhaných TNF alfa blokátorů. Tocilizumab učinkuje dobře a účinkuje také velice rychle. A vidíte tady opět výsledky, odpověď ACR20 tentokrát, po dvou a čtyřech týdnech léčby. A vidíte, že již po dvou týdnech léčby ty rozdíly opět ve všech těch indikačních skupinách byly statisticky i klinicky významné. A po měsíci léčby, to znamená před podáním druhé infúze tocilizumabu, se ty rozdíly ještě zvětšovaly. A tocilizumab funguje nejenom rychle a dobře, ale funguje také dlouhodobě. A tady vidíte při dlouhodobé léčbě, jak u pacientů, kteří zůstávají na léčbě, to procento těch, kteří mají remisi, to znamená ten účinek, který požadujeme podle současných doporučení pro léčbu, jak v čase stoupá. Na závěr tedy můžeme říct, že interleukin 6 hraje důležitou roli v patogenezi revmatoidní artritidy, a jeho blokáda je proto velmi dobrou cestou léčby revmatoidní artritidy. A tocilizumab ve svém největším preregistračním programu pro revmatoidní artritidu prokázal vysokou účinnost. Je to jediný lék, jehož monoterapie je účinnější ve srovnání s methotrexátem. Má tu ojedinělou kombinaci rychlého nástupu účinku, který zůstává zachován dlouhodobě. Inhibuje rentgenovou progresi jak v kombinaci s methotrexátem, tak v monoterapii, jak nám ukázal pan profesor Horák. Významně potlačuje celkové projevy onemocnění. A to, co je také velmi podstatné, má předvídatelný a zvládnutelný profil bezpečnosti. Takže si myslím, že tocilizumab je velmi účinná zbraň proti revmatoidní artritidě. Děkuji Vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Revmatologové se sešli v Třeboni.

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.