Proč monoterapie biologickým DMARD?

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Prosím Vás, proč monoterapie? Já jsem rád, že jsem to takto nazval, protože předtím skončilo Setkání center biologické léčby, kde jsme se dozvěděli, že mohou mít určité problémy s hrazením pojišťovny a řekněme si tedy proč monoterapie? Co svědčí pro to používat kombinaci. Já myslím, že je dostatek důkazů o tom, že kombinace anti-TNF s methotrexátem, potažmo s jinými DMARDs, je účinnější než monoterapie. Zatím není vysvětleno proč tomu tak je, jestli ten aditivní účinek methotrexátu je zcela nezávislý nebo jestli to souvisí se zvýšením biologické dostupnosti nebo snížením tvorby protilátek proti biologickým DMARD, které také bude diskutováno. Nicméně přestože toto víme, tak se ví, že 25-35% pacientů je na monoterapii v běžné klinické praxi, protože netoleruje žádné klasické, konvenční, syntetické DMARD nebo nemá účinnost nebo nepřeje si být léčeno a ví se také, že compliance MTX je špatná, až kolem 35% pacientů neužívá ten lék, přestože jim je doporučován nebo předepisován. Optimální dávka methotrexátu není zatím definována, přestože nějaká data už ze studie CONCERTO existují. A co se týče té úhrady pojišťovnou, tak například u tocilizumabu je nutno zdůraznit, že tam by mohl být problém v hrazení v první linii, kdyby byla monoterapie, tam by muselo být opravdu velmi precizně zdokumentováno, že ten methotrexát nesnáší, ale v druhé linii může být předepisován i podle tedy těch SÚKLovských kritérií. Jak je to v Evropě? Když se díváte na registry, je to opravdu pravda, co jsem říkal, protože je vidět, že až třetina pacientů po celé Evropě je léčena monoterapií. Já mám data starší, párkrát se trošku odlišují od toho, co nám prezentoval Heřman, ale jsou to data, která jsem od nich dostal, mohou být v jiném časovém intervalu, protože jsme to dělali pro potřeby SÚKLu. Vidíte, že to je tak kolem 20-25%, zarážející je tam především poměrně vysoké procento infliximabu, který jediný vlastně povinně by se měl dávat s methotrexátem. Jaké jsou tedy požadavky na monoterapii biologickým DMARD? Já myslím, že autorem tohoto slidu je dokonce Heřman. Samozřejmě měl by být účinnější než placebo, měl by mít srovnatelnou nebo lepší účinnost než methotrexát a alespoň srovnatelnou účinnost s kombinací. První studie, která je důležitá, v historii jich byla celá řada, já tady v tom časovém prostoru mohu vybrat jen některé. Důležitá je tedy studie AMBITION, která měla časné pacienty, MTX-naivní čili v podstatě neléčené, kterým dávala buď methotrexát, nebo RoActemru. A je to vlastně první a zatím v podstatě jediná pořádná studie, která ukazuje, že u těch naivních pacientů jako první lék je účinnější biologický lék než je methotrexát. Z těch dalších potom je zajímavá studie ACT-RAY, kde byli pacienti, kteří měli selhání metotrexátu, poprvé ji prezentoval Maxim Dougados v Londýně, po selhání methotrexátu byly 2 možnosti: buď tomu pacientovi přidat tocilizumab, anebo ten methotrexát skončit a dát toho pacienta na monoterapii. Bylo to dvojitě slepé hodnocení fáze IIIb, zde jsou výsledky, které ukázaly, že toto je primární parametr, že oba tyto režimy byly stejně účinné, i když je tady určitý statistický rozdíl, ale byla zde celá řada dalších sekundárních parametrů, která ukázala, že ta monoterapie byla stejně účinná jako kombinace s methotrexátem a co se týče bezpečnosti - tam byl určitý rozdíl, protože frekvence zvýšení jaterních testů byla samozřejmě větší v té skupině léčené metotrexátem. Další takovou nesmírně důležitou studií, která demonstrovala, dejme tomu, srovnávací účinnost, byla to první studie svého druhu tzv. head-to-head studie srovnávající jeden biologický lék s druhým, byla studie ADACTA u pacientů s revmatoidní artritidou, zatím naivních na biologickou léčbu, kteří byli potom randomizováni do skupiny na tocilizumabu a adalimumabu. Zde byl tedy primární cíl v týdnu 24, pak bylo ještě prodloužení sledování bezpečnosti. Zde, jak už to bývá, už zbývá možnost záchranné terapie. A tato studie, toto není primární parametr, ale sekundární parametr, primárním parametrem byla změna tedy DAS, ale toto je procento pacientů, které docílilo toho, co dnes chceme - tzn. nízkou aktivitu nebo remisi, protože ten slide se mi zdá relativně více demonstrující tu vyšší, jednoznačně vyšší, účinnost tocilizumabu v monoterapii proti adalimumabu. Tou další studií, která se také dělala v Česku, možná jste se někteří participovali, náš ústav určitě, byla studie ACT-SURE, která byla otevřená studie, kde vlastně ti pacienti v jednom rameni byli léčeni a neměli dostatečný efekt klasické léčby nebo byli bez léčby a byl jim poté přidává tedy tocilizumab v dávce 8 mg. A zde jsou potom různí ukazatelé odpovědi: DAS, EULAR atd., které v principu v těch dvou sloupcích ukazují stejnou účinnost kombinace tocilizumabu monoterapie nebo v kombinaci s těmi chorobu modifikujícími léky. Nicméně nutno v zájmu objektivity uvést tuto novou studii, která zatím nebyla publikována, ale ukazovali ji v Burmesteru loni na ACR, která je studií u revmatoidní artritidy časné, u methotrexátu naivních pacientů, kde měli čtyři skupiny, měli tocilizumab 8 - klasická dávka 8mg s methotrexátem, 4 mg s methotrexátem, monoterapie tocilizumabem a monoterapie methotrexátem. A tato studie v tom primárním ukázala, že kombinace tocilizumabu s methotrexátem je účinnější než methotrexát samotný v primárních i sekundárních ukazatelích a také ten tocilizumab v této monoterapii byl účinnější, nicméně ten tocilizumab 4 mg už primárního cíle nedocílil. Závěrem této studie, že z těch tří skupin, které obsahovaly tocilizumab, byly výsledky nejlepší u skupiny kombinace tocilizumabu-methotrexát, to je skupina časné revmatoidní artritidy. Třeba se pak k tomu dostanu k závěru, co to znamená pro praxi. Toto je studie Kaufmanna z Německa, uveřejněná v loňském roce, byla to retrospektivní studie, asi dvacet center, pátral jak je to v Německu s monoterapií a opravdu zjistil tedy, že nejčastěji používaným lékem v monoterapii je tocilizumab, teď si uvědomuji, že i v tom Německu mají infliximab 20% monoterapie, takže je to zvláštní, nemělo by to být, ale je to nejen náš, můžeme diskutovat o tom, jestli je to špatně, my to neregistrujeme třeba, ale je vidět, že tento problém je asi všude. Nicméně tady udělal určité srovnání účinnosti, ale podotýkám, že toto není randomizovaná studie, nebyly ty skupiny vyvážené, je to retrospektivní čili je to orientační údaj, nicméně ukazuje, že ten pokles po tom tocilizumabu, ať už oteklé nebo bolestivé klouby, bylo v této studii řešení těch oteklých kloubů vyšší po tocilizumabu v té monoterapii než po anti-TNF preparátech, tady to pak je vidět - DAS a CRP v sedimentaci, ale potýkám není to srovnávací studie. Čili já bych shrnul monoterapii bez methotrexátu. Když se podíváme na výsledky všech preparátů, tak u tocilizumabu má tedy studie potvrzující, že je účinnější než placebo, alespoň srovnatelná s methotrexátem a srovnatelná v kombinacích, takže má na všech těch úrovních ten tocilizumab pozitivní studie. I v Česku v ATTŘE jsme se na to dívali, srovnávali jsme tedy účinnost monoterapie a kombinace, v naší ATTŘE po 3 až 6 měsících a rovněž jsme mezi těmi skupinami neviděli žádné rozdíly. Nyní tu ukazuji jeden slide, který bych asi neměl, protože je nový, ještě nepublikovaný, který teď byl přijat k prezentaci na ACR. Je to studie CERRETA, 10 evropských registrů, které dávají, dánský třeba, švýcarský a také náš český, který dává dohromady výsledky z registru, a tady byli pacienti, kteří byli léčeni rituximabem a z nejrůznějších důvodů ta léčba byla ukončena a do šesti měsíců byla zahájena jiná léčba, buď anti-TNF preparáty, abataceptem nebo tocilizumabem, tak tady v této studii, opět podotýkám není to randomizovaná studie, jsou to registry, ale nicméně ten pokles aktivity, ať už tedy v DASu nebo v některých jiných kontrolách, byl vyšší po tocilizumabu než po abataceptu i TNF alfa, ale proč toto uvádím v kontextu této přednášky, také bylo možno srovnat tocilizumab v monoterapii nebo s kombinací a zde opět nebyl žádný tedy rozdíl. Zde je stejná studie, pacienti, kteří tedy byli třeba srovnáni s abataceptem, docílili dobré nebo velmi dobré odpovědi, jak vidíte. Čili co tomu říkají EULARská doporučení, tady je napsáno, že biologické DMARD by měly být preferenčně užívány v kombinaci s methotrexátem, pouze tocilizumab opakovaně ukázal větší účinnost, ukázalo se také, že monoterpaie tocilizumabem je účinnější než terapie adalimumabem, nicméně ta poslední studie, u té časné, ukázala tedy superioritu u těch časných v té kombinaci. Čili co říci závěrem - pokud je nucená monoterapie biologickým DMARD, preferována na úrovni doporučení je kombinace, ale pokud je nucená, z důvodu netolerance nebo z jiných důvodů, tak je možné doporučit tocilizumab, ale data silně podporují, tedy pokud je to možné, podat tu kombinaci. Tady je ještě z loňského ACR taková přehledná práce, která se dívala v registrech a observačních studiích, měla přes 40 000 pacientů, která se zaprvé dívala na to, jestli je nějaký trend, jestli se to mění, kolik pacientů je v monoterapii a ukázalo se, že ne, že mezi pěti, tady mezi těmi čtyřmi, lety že ten výskyt té monoterapie byl přibližně stejný, ukázalo se, že také pokud ten lékař už musí dát monoterapii, že preferuje až v polovině případů tocilizumab a že to je tak třeba nejvíce z těch evropských zemí, to bylo v Anglii a v Itálii. Nicméně když se analyzovali ti pacienti, kteří jsou vybírání na tu na monoterapii, tak se zjistilo, že se jedná především o pacienty starší, pacienti, kteří mají trošku mírnější průběh toho onemocnění a mají více komorbidit, třeba kardiovaskulární. Takže monoterapie, závěrem té práce bylo, že zůstává stabilní, že se nemění ten její výskyt a obliba atd. a nejvíce se týká tocilizumabu, ale že jako preferovanou skupinou pro tuto monoterapie jssou starší, poněkud s mírnějším průběhem onemocnění, zatímco kombinovaná terapie je rezervována pro mladší, velmi silně aktivní pacienty. To, že blokáda IL-6 je jaksi výhodná a má své opodstatnění, svědčí i poměrně dramatický výskyt této skupiny, protože tady lze očekávat v nejbližších dvou letech nástup další preparátů. A to je proč? Protože ta monoterapie je účinnější než methotrexát, to jsme ukázali. Ještě bych rád zmínil, že tocilizumab je účinný u systémové formy juvenilní idiopatické artritidy a nyní nové práce ukázaly, že zmírňuje amyloidózu u revmatoidní artritidy. Nevýhody blokády IL-6, že nejsou tedy účinné u ankylozující spondylitidy a idiopatických střevních zánětů. A tady jsou ty preparáty, je jich celá řada, ale tady jsou 4 preparáty, které jsou ve fázi II nebo III klinického zkoušení a například sami víte, že to je zajímavé, že se používají monoklonální protilátky jak proti receptoru, tak proti vlastní protilátce. Některé jsou humánní, některé jsou humanizované. Zatím není jasné, které z nich budou jaksi výhodnější a například sarilumab firmy Novartis si myslím, že bude registrován již v příštím roce. Čili závěrem bych řekl, že přes všechny deklarované výhody kombinované léčby, zůstává téměř třetina pacientů na monoterapii, k indikaci podání monoterapie mají tyto preparáty. Tady je evidence, které zpomalují rentgenovou progresi. A to jsou vlastně závěry, které jsem již řekl. A co se týče registračních studií a observačních studií, tak vlastně ty výsledky těch randomizovaných studií byly potvrzeny například v naší ATTŘE nebo v té aktivitě TOCERRA nebo v té německé i Kaufmannově analýze anebo například nyní jako zajímavost ta nová studie, která ukazuje výhodu z aplikace tocilizumabu po selhání rituximabem. Děkuji vám za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.

Metaanalýza publikovaných studií ukázala, že podávání non-TNF biologických léků, jako rituximab, abatacept a tocilizumab, je v léčbě pacientů s revmatoidní artritidou (RA), u nichž selhala iniciální léčba inhibitorem TNF-α (tumor necrosis factor α), účinnější než přechod na jiný inhibitor TNF-α.