Studie VISARA neprokázala oslabení odpovědi na očkování při léčbě revmatoidní artritidy tocilizumabem

Krátkodobá léčba tocilizumabem významně neoslabila protilátkovou odpověď na očkování polyvalentní pneumokokovou vakcínou (PPV23) ani vakcínou proti tetanu (TTV). Ukázala to randomizovaná multicentrická studie VISARA s 91 dospělými pacienty s revmatoidní artritidou, kteří byli léčeni buď tocilizumabem v kombinaci s methotrexátem, nebo samotným methotrexátem. Odpověď na očkování byla hodnocena podle vzestupu hladiny protilátek za 5 týdnů po podání očkovací látky (po 8 týdnech hodnocené antirevmatické léčby). Účinnost léčby tocilizumabem potvrdil pokles hladiny C-reaktivního proteinu a její bezpečnost odpovídala údajům z předchozích studií. Výsledky byly poprvé publikovány v lednu 2014.

Úvod

Pacienti s revmatoidní artritidou (RA) jsou vystaveni zvýšenému riziku infekcí jak z důvodu svého onemocnění, tak z důvodu léčby. Antirevmatická léčba může také snížit imunologickou odpověď na očkovací látky.

Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti rozpustným i membránovým receptorům pro interleukin 6 (IL-6), schválená k léčbě středně závažné až závažné RA. IL-6 řídí dozrávání B-lymfocytů a diferenciaci plazmatických buněk. Prostřednictvím IL-6 by mohl tocilizumab ovlivňovat také aktivaci T-lymfocytů. Předchozí studie neprokázaly sníženou protilátkovou odpověď na trivalentní inaktivovanou očkovací látku proti chřipce ani na 23-valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu. Cílem autorů studie VISARA bylo přesněji posoudit vliv blokády IL-6 na protilátkovou odpověď na vakcinaci u pacientů s RA při léčbě tocilizumabem. Studie hodnotila tvorbu protilátek po podání očkovací látky nezávislé na T-lymfocytech (PPV23) a očkovací látky závislé na T-lymfocytech (TTV).

Metody

Studie VISARA byla randomizovaná multicentrická otevřená studie IV. fáze s paralelními skupinami. Zahrnovala pacienty z 35 center v USA, kteří měli aktivní RA a byli léčeni methotrexátem. Jednalo se o muže a ženy ve věku 18–64 let s diagnózou RA dle kritérií Americké koleje revmatologů (ACR) z roku 1987, stanovenou nejméně před 6 měsíci. Pacienti museli vykázat nedostatečnou klinickou odpověď na antirevmatickou léčbu zahrnující methotrexát a nedostatečnou klinickou odpověď nebo nesnášenlivost nejméně 1 inhibitoru tumor necrosis faktoru a (TNF-α). Randomizace proběhla v poměru 2:1, přičemž první skupina užívala tocilizumab v dávce 8 mg/kg i.v. každé 4 týdny plus methotrexát 7,5–25 mg/týden (skupina TCZ+MTX), druhá skupina samotný methotrexát (skupina MTX) po dobu 20 týdnů. Po 3 týdnech od zahájení léčby byl proveden odběr krve pro stanovení hladiny protilátek před očkováním a hned poté byla podána očkovací látka PPV23 (Pneumovax, Merck) v i.m. nebo s.c. injekci do ramene a TTV (Adsorbed, Aventis Pasteur) v i.m. injekci do druhého deltového svalu. Po 8 týdnech léčby, tedy za 5 týdnů po očkování, byla odebrána krev na stanovení hladiny protilátek proti pneumokokovému polysacharidu a tetanovému toxoidu po imunizaci. Léčba poté pokračovala do konce 20. týdne.

Primárním sledovaným parametrem byl podíl pacientů z každé terapeutické skupiny, kteří za 5 týdnů po očkování (na konci 8. týdne antirevmatické léčby) vykážou odpověď na nejméně 6 z 12 sérotypů pneumokoků. Za pozitivní odpověď bylo považováno zvýšení hladiny protilátek oproti hodnotě před očkováním na dvojnásobek nebo o více než 1 mg/l. Odpověď na podání TTV byla definována jako nejméně 4násobné zvýšení hladiny protilátek proti tetanovému toxoidu.

Výsledky

Z 91 pacientů bylo 60 randomizováno do skupiny TCZ+MTX a 31 do skupiny MTX. Z důvodu porušení protokolu studie bylo vyloučeno 10 pacientů a do analýzy per protokol (PP) bylo zahrnuto 81 pacientů (54 ve skupině TCZ+MTX a 27 ve skupině MTX). Demografické charakteristiky, charakteristiky choroby, užívání kortikosteroidů ani dávky methotrexátu se mezi terapeutickými skupinami při vstupu do studie významně nelišily.

Podíl pacientů s odpovědí na PPV23 (primární sledovaný parametr) za 5 týdnů po očkování byl numericky vyšší ve skupině MTX (70,8 %) než ve skupině TCZ+MTX (60,0 %), rozdíl mezi skupinami ale nebyl statisticky významný (95% CI –33,7 až 12,0). Podíl pacientů s protilátkovou odpovědí na jednotlivé sérotypy pneumokoků byl u sérotypů 3, 4, 7f, 12f, 14 a 23F v obou skupinách srovnatelný (rozdíl < 10 %) a u sérotypů 1, 6b, 8, 9n, 18c a 19f byl nižší ve skupině TZC+MTX než ve skupině MTX (rozdíl > 10 %). Stratifikace podle věku (18–50 let a 51–64 let) ukázala zhruba o 10 % nižší podíl pacientů s odpovědí ve starší věkové skupině, a to nezávisle na antirevmatické léčbě. V obou věkových skupinách byl numericky nižší podíl pacientů s odpovědí na podání očkovací látky PPV23 při léčbě tocilizumabem + methotrexátem, intervaly spolehlivosti se však také překrývaly.

Odpověď na očkování TTV byla po 5 týdnech zjištěna u podobného počtu pacientů ze skupiny s TCZ+MTX (42,0 %) i ze skupiny MTX (39,1 %) s rozdílem mezi skupinami 2,9 %. I zde se CI překrývaly. Ve skupině s TCZ+MTX neměli při prvním odběru 3 pacienti dostatečný titr protilátek proti tetanu (< 0,1 m.j./ml). Za 5 týdnů po očkování bylo ochranného titru dosaženo u 2 z nich. Podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň dvojnásobného a alespoň čtyřnásobného zvýšení hladiny protilátek proti tetanovému toxoidu, byl vyšší ve skupině TCZ+MTX než ve skupině MTX. Současné podávání kortikosteroidů odpověď na očkování PPV23 a TTV neoslabilo, toto zjištění je však třeba potvrdit ve větších studiích.

Farmakologická účinnost tocilizumabu byla prokázána značným a přetrvávajícím poklesem hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) oproti vstupní hodnotě. Během 8 týdnů léčby odpovídal bezpečnostní profil léčby informacím uvedeným v souhrnu údajů o přípravku každého léku. Výskyt nežádoucích příhod byl vyšší ve skupině TCZ+MTX a jednalo se především o sinusitidu, nauzeu a bolest hlavy. Většina nežádoucích příhod byla mírné až středně závažné intenzity. Závažné nežádoucí příhody byly zjištěny u 1 pacienta ze skupiny MTX a u 2 pacientů ze skupiny TCZ+MTX. Během prvních 8 týdnů přerušil léčbu 1 pacient ze skupiny TCZ+MZX, a to 10. den z důvodu přecitlivělosti a kopřivky. Žádný pacient nepřerušil léčbu z důvodu nedostatečné účinnosti nebo zhoršení RA. V průběhu 20 týdnů léčby se u pacientů léčených tocilizumabem a methotrexátem objevilo 116 nežádoucích příhod u 68,3 % pacientů (infekce horních dýchacích cest, sinusitida, nauzea, bolest hlavy, nazofaryngitida a infekce močových cest) a u 4 pacientů bylo hlášeno 5 závažných nežádoucích příhod. Léčbu vysadilo z důvodu nežádoucích příhod 5 pacientů z této skupiny.

Závěr

Většina pacientů s RA dosáhla imunitní odpovědi na podání očkovací látky PPV23 a TTV i při nejvyšší schválené dávce tocilizumabu 8 mg/kg. Přidání tocilizumabu k methotrexátu významně nesnížilo podíl pacientů s odpovědí na hodnocené očkování při potvrzené protizánětlivé účinnosti antirevmatické léčby (pokles CRP). Snášenlivost byla v souladu s dosavadními údaji. Vzhledem k tomu, že imunitní odpověď na očkovací látku byla měřena po pouhých 2 dávkách tocilizumabu, je třeba potvrdit tyto výsledky při dlouhodobé léčbě pacientů s RA. Výsledky studie VISARA nemění stávající doporučení, že pacienti s RA by měli být očkování podle aktuálních doporučení pokud možno před zahájením léčby tocilizumabem.

Literatura

  • Bingham CO, Rizzo W, Kivitz A, et al. Humoral immune response to vaccines in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab: results of a randomised controlled trial (VISARA). Ann Rheum Dis. Published Online First, January 21, 2014

KOMENTÁŘ

Pacienti s revmatoidní artritidou (RA), ale i s jinými autoimunitními zánětlivými revmatickými chorobami, mají zvýšené riziko infekčních komplikací. Příčinou je jednak dysregulace imunitního systému související s onemocněním, orgánové postižení a rovněž dlouhodobá léčba imunosupresivními a imunomodulačními léky. Léčba glukokortikoidy, syntetickými a biologickými chorobu modifikujícími léky (DMARD), zvyšuje náchylnost pacientů s RA k infekcím, především k běžným infekčním komplikacím, ale zřejmě i k závažným infekcím. RA a její léčba glukokortikoidy, biologickými DMARD ze skupiny inhibitorů TNF-α a některými syntetickými DMARD (leflunomid), představují rovněž rizikový faktor pro rozvoj herpes zoster. V souvislosti s biologickou léčbou je pravděpodobně zvýšeno i riziko reaktivace chronické infekce virem hepatitidy B. V neposlední řadě je známo riziko vývoje aktivní tuberkulózy, zejména v souvislosti s léčbou inhibitory TNF-α. Ve většině případů se přitom jedná o reaktivaci již dříve získané latentní infekce Mycobacterium tuberculosis.

Česká revmatologická společnost publikovala svá doporučení Bezpečnost biologické léčby, která se rovněž zabývá problematikou vakcinace pacientů léčených biologickými DMARD, již v roce 2009.1 Evropská liga proti revmatismu (EULAR) publikovala svá Doporučení k vakcinaci dospělých pacientů s autoimunitními zánětlivými revmatickými chorobami v roce 2011.2

Podle doporučení EULAR by součástí iniciálního vyšetření pacienta s autoimunitním zánětlivým revmatickým onemocněním mělo být vytvoření přehledu o doposud proběhlém očkování a rovněž získání informací o nežádoucích reakcích a případném vzplanutí onemocnění v souvislosti s očkováním. Pacientům s RA je již před zahájením, ale i v průběhu léčby biologickými DMARD, doporučováno provádět očkování některými neživými vakcínami. K doporučovaným patří očkování inaktivovanou sezónní chřipkovou vakcínou, případně vakcínou proti prasečí chřipce, 23-polyvalentní pneumokokovou vakcínou a pravidelné přeočkování proti tetanu. U některých rizikových pacientů je doporučováno zvažovat i očkování proti herpes zoster, hepatitidě A a B, Haemophillus influenzae b a Neisseria meningitidis. Přes tato doporučení stále existují určité obavy týkající se bezpečnosti a účinnosti vakcinace v průběhu léčby biologickými DMARD. Některé údaje hovoří o tom, že právě z těchto důvodů je očkováno méně než 40 % RA pacientů léčených biologickými DMARD.

Očkování živými vakcínami v průběhu biologické léčby by mohlo vést k diseminaci infekčního onemocnění. To se týká například vakcíny proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám, vakcíny proti varicelle/zoster, proti žluté zimnici, perorální vakcíny proti poliomyelitidě, perorální tyfové vakcíny ty21, vakcíny BCG (bacille Calmette-Guerin) a perorální vakcíny proti Rotavirům RIX4414. Vakcinace živými očkovacími látkami je proto v průběhu biologické léčby kontraindikovaná. Pokud je nutné ji provést, je možné očkovat nejméně 3–4 týdny před zahájením biologické léčby nebo 3–6 měsíců po jejím ukončení, případně minimálně po uplynutí doby odpovídající 5 plazmatickým poločasům příslušného biologického léku.

Randomizovaná multicentrická studie VISARA, do které bylo zařazeno 91 dospělých pacientů s RA léčených buď tocilizumabem v kombinaci s methotrexátem, nebo samotným methotrexátem, prokázala, že krátkodobá léčba tocilizumabem významně neoslabila protilátkovou odpověď na očkování polyvalentní pneumokokovou vakcínou (PPV23) ani vakcínou proti tetanu (TTV).3 Odpověď na očkování byla hodnocena podle vzestupu hladiny protilátek za 5 týdnů po podání očkovací látky (po 8 týdnech hodnocené antirevmatické léčby).

V jiné práci byla sledována protilátková odpověď na očkování 7-valentní konjugovanou pneumokokovou vakcínou u pacientů s etablovanou RA, kteří byli léčeni rituximabem, abateceptem nebo tocilizumabem v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem.4 Všichni pacienti byli léčeni biologickým DMARD minimálně po dobu 4 týdnů. Hladina specifických imunoglobulinů (IgG) proti streptokokovým kapsulárním polysacharidům 6B a 23F byla měřena ELISA metodou 4–6 týdnů po vakcinaci. Nejslabší protilátková odpověď byla zaznamenána u pacientů léčených rituximabem a to ve srovnání s pacienty léčenými tocilizumabem, ale i s kohortou RA pacientů léčených pouze methotrexátem a kontrolním souborem pacientů se spondyloartritidou léčených nesteroidními antiflogistiky a analgetiky. 10,3 % pacientů na monoterapii rituximabem a žádný z pacientů na kombinaci rituximab a methotrexát mělo pozitivní protilátkovou odpověď na oba sledované pneumokokové antigeny. Pro srovnání, pozitivní odpověď na oba sérotypy mělo 17,6 % pacientů léčených abataceptem a dokonce 50 % pacientů léčených tocilizumabem. Autoři svoji práci uzavírají konstatováním, že očkování 7-valentní konjugovanou pneumokokovou vakcínou v průběhu terapie tocilizumabem vedlo k dostatečné protilátkové odpovědi. V případě abataceptu a rituximabu tomu tak nebylo, proto doporučuji zvážit očkování touto vakcínou ještě před zahájením léčby těmito biologickými DMARD.

V šestitýdenní, jednostranně zaslepené, placebem kontrolované studii byla hodnocena protilátková odpověď na očkování 23-valentní polyasacharidovou pneumokokovou vakcínou a chřipkovou vakcínou u pacientů s RA během iniciální fáze léčby certolizumab pegolem (2 týdny po zahájení léčby).5 Za pozitivní bylo považováno minimálně dvojnásobné zvýšení titru protilátek proti minimálně 3 ze 6 pneumokokových antigenů a minimálně čtyřnásobné zvýšení titru protilátek proti 2 ze 3 chřipkových antigenů 4 týdny po vakcinaci. V případě obou vakcín nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v protilátkové odpovědi mezi placebovou skupinou a skupinou léčenou certolizumab pegolem. Léčba tímto inhibitorem TNF-α tedy nenarušila imunitní odpověď na očkování polyvalentní pneumokokovou ani chřipkovou vakcínou.

Obdobné výsledky byly zaznamenány i v průběhu iniciální fáze léčby jiným TNF-α inhibitorem adalimumabem.6 V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byla zaznamenána srovnatelná imunitní odpověď na vakcinaci pneumokokovou a chřipkovou vakcínou mezi pacienty s RA léčenými adalimumabem a placebem.

V metaanalýze 12 studií byla hodnocena odpověď na očkování 13-valentní konjugovanou pneumokokovou vakcínou a chřipkovou vakcínou u pacientů s RA léčených methotrexátem a biologickými DMARD.7 Metaanalýza prokázala, že léčba rituximabem a pravděpodobně i methotrexátem ovlivňuje negativně protilátkovou odpověď na očkování těmito vakcínami, zatímco léčba inhibitory TNF-α tuto odpověď významně neovlivňuje.

Polyvalentní pneumokoková vakcína se připravuje z purifikovaných kapsulárních polysacharidových antigenů, získaných ze 23 sérotypů bakterie Streptococus pneumoniae, které zodpovídají přibližně za 90 % všech invazivních pneumokokových infekcí (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F). Imunitní odpověď se objevuje za 2 až 3 týdny po vakcinaci. Očkování touto vakcínou je doporučeno k ochraně před pneumokokovými infekcemi, zejména záněty plic, osobám od 2 let věku, ve vysokém riziku onemocnění pneumokokovou infekcí. Cílovými skupinami jsou zejména osoby starší 65 let, lidé s chronickým onemocněním a imunokompromitované osoby.

Dle doporučení amerického poradního výboru pro očkování ACIP i České vakcinologické společnosti by pacienti s imunosupresivní terapií měli být očkováni jednou dávkou konjugované pneumokokové vakcíny PCV13 s následným přeočkováním jednou dávkou polyvalentní polysacharidové vakcíny PPV23.8,9

Česká revmatologická společnost ve svých doporučeních považuje očkování polyvalentní pneumokokovou vakcínou v průběhu léčby inhibitory TNF-α, ale i biologickými DMARD s jiným mechanismem účinku, za účinné a bezpečné, i když bylo popsáno určité snížení imunitní odpovědi na očkování touto vakcínou v průběhu léčby inhibitory TNF-α a zejména v průběhu léčby rituximabem a abataceptem. Obdobné výsledky přinesla i zmiňovaná studie VISARA. Česká revmatologická společnost současně doporučuje zvážit rutinní očkování pneumokokovou vakcínou již před zahájením biologické léčby, zejména v případě použití rituximabu a abataceptu, spolu s očkováním proti chřipce a infekční hepatitidě B. Očkování by v tomto případě mělo proběhnout minimálně 2 týdny před zahájením biologické léčby.

Vakcína proti tetanu se připravuje z tetanového toxinu, který se inaktivuje formaldehydem a následně purifikuje. V České republice patří očkování proti tetanu mezi povinná očkování. Provádí se většinou aplikací 4 dávek kombinované vakcíny, v případě její kontraindikace aplikací jednosložkové vakcíny, v průběhu prvních osmnácti měsíců života. Následné přeočkování se provádí jednou dávkou v době od dovršení pátého do dovršení šestého roku věku dítěte a v době od dovršení čtrnáctého do dovršení patnáctého roku. Na základě současné příznivé epidemiologické situace schválila v roce 2013 Národní imunizační komise nový postup při přeočkování proti tetanu v dospělosti.9 Přeočkování proti tetanu se tak nově doporučuje provádět u dospělých osob do 60 let věku po 15–20 letech, u osob starších 60 let po 10–15 letech od poslední dávky vakcíny. Optimální věkové hranice pro přeočkování jsou 30, 50, 65, 75 a 85 let. Přeočkování imunokompromitovaných osob je doporučeno nadále provádět po 10 letech. Doporučení pro očkování proti tetanu při úrazech, poraněních nebo nehojících se ranách je prováděno v souladu s Vyhláškou o očkování proti infekčním nemocem.

Česká revmatologická společnost v případě očkování proti tetanu doporučuje řídit se obdobnými principy jako při očkování proti pneumokokům.

Literatura

  1. Vencovský J., a výbor České revmatologické společnosti. Bezpečnost biologické léčby – doporučení České revmatologické společnosti. Čes. Revmatol 2009; 17 (3): 146–160
  2. van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O et al. EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011; 70 (3): 414-22
  3. Bingham CO 3rd, Rizzo W, Kivitz A et al. Humoral immune response to vaccines in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab: results of a randomised controlled trial (VISARA). Ann Rheum Dis 2014 Jan 21. doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-204427. [Epub ahead of print]
  4. Crnkic Kapetanovic M, Saxne T et al. Rituximab and abatacept but not tocilizumab impair antibody response to pneumococcal conjugate vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2013; 15 (5): R171
  5. Kivitz AJ, Schechtman J, Texter M et al. Vaccine Responses in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Certolizumab Pegol: Results from a Single-blind Randomized Phase IV Trial. J Rheumatol 2014; 41 (4): 648-57
  6. Kaine JL, Kivitz AJ, Birbara C et al. Immune responses following administration of influenza and pneumococcal vaccines to patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab. J Rheumatol 2007 Feb;34(2):272-9
  7. Hua C, Barnetche T, Combe B et al. Effect of methotrexate, anti-TNF-α and rituximab on the immune response to influenza and pneumococcal vaccines in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013 Dec 10. doi: 10.1002/ acr.22246. [Epub ahead of print]
  8. CDC.Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine for adults with immunocompromising conditions: recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP) morbidity and mortality weekly report, 2012; 61: 40: 816-19
  9. Doporučení pro pneumokokovou vakcinaci v dospělosti, Česká vakcinologická společnost ČLS JEP, 2012, http://www.vakcina...uceni-a-stanoviska
  10. Doporučení k očkování proti tetanu http://www.mzcr.cz...-_7786_1985_5.html

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.