Studie LITHE – klinická a radiologická remise po 2 letech léčby tocilizumabem

Přednáška Prof. MUDr. Karla Pavelky, DrSc., která je součástí satelitu společnosti Roche, natočeného pro portál MojeMedicína na 54. sjezdu českých a slovenských revmatologů 2010.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené předsednictvo, dámy a pánové. V poslední době se hodně hovoří o rentgenové progresi a proč se vlastně ovlivňuje, ale je v podstatě jasné, že v průběhu času, jak ta choroba probíhá, že aktivita kolísá. Funkce se zhoršuje, ale vlastně v tom dlouhodobém průběhu tím hlavním, co určuje tu disabilitu, je, jak postupuje rentgenová progrese. Představme si, jaké máme následky aktivní nemoci. Poškození funkce. Toto je slide profesora Smolena, který dnes dělí ten HAQ, to postižení funční související tedy s aktivitou, to je reversibilní, to je v těch časných stadiích. A potom už poškození funční, tak zvaný Damage HAQ, to znamená HAQ související už tedy potom s poškozením ireverzibilním. Čili je logické, že je dnes cílem ovlivnit to ovlivnitelné, tu krátkodobou disabilitu, a zabránit progresi strukturální, aby pacient dlouhodobě měl třeba invalidní důchod nebo byl funkčně zhoršen. Uslyšíme tady, už jsme slyšeli, ale uslyšíme stále více, o nutnosti časné léčby, optimální adjustace léčby, senzitivního monitorování. A nutno tedy konstatovat, že zobrazovací metody jsou stále důležitější. Tady bylo perfektně hovořeno o interleukinu šest. Já jsem si ten slide sem dal jenom proto, abych řekl, že ten efekt na rentgenovou progresi je pravděpodobně dvojí - čili nejen tedy přes tu celou zánětlivou kaskádu, přes potom aktivaci RANK, RANKL, ale i přímý vliv interleukinu šest na aktivaci osteoklastů. Já bych Vás rád seznámil tedy se studií Lithe, která byla dvouletá. Šlo primárně o potvrzení zabránění strukturálního poškození, ale samozřejmě byly i další cíle. Zlepšení fyzické funkce, kvality života a potom i bezpečnostní faktory. Zařazeni byli pacienti, kteří selhávali na metotrexátu, kteří měli střední nebo vyšší aktivitu. Ta studie měla tři ramena, tocilizumab v dávce čtyři miligramy, osm miligramů a placebu. Metotrexát potom deset až dvacet miligramů týdně. Tady je zajímavé, že to rozhodnutí i do budoucna, jestli se budou používat čtyři miligramy nebo osm, není ještě úplně uzavřeno a je svým způsobem zvláštní, že například ve Spojených státech FDA doporučuje začínat se čtyřmi miligramy a jenom u pacientů, kde není efekt, dávku zvyšovat, zatímco ta SPC oficielní dávka je těch osm miligramů. Důležitý je také fakt, že ti pacienti měli takzvanou záchrannou medikaci možnou, to známená pokud neměli efekt na placebo, tak byli switchováni na aktivní lék. Zde jsou další zásadní vstupní kritéria, zde bych tedy upozornil na to, že byli také zařazeni pacienti, kteří už byli léčeni anti TNF, ale bylo to definováno, že ta jejich léčba byla přerušena kvůli finančním nákladům nebo diskomfortu a z nějakých těchto důvodů. Tady je vlastní schéma. Všechna ostatní DMARDs byla přerušena, pak pacienti byli randomizováni do té větve čtyři, osm miligramů a na placebo. A tady v ten týden šestnáct, pokuď měl zlepšení, tak už tady byla možnost té záchranné léčby. A v tom druhém roce už pak chtěli všichni v otevřeném sledování tu účinnou dávku těch osm miligramů. Demografická charakteristika neukázala žádné rozdíly mezi skupinami. Šlo tady o pacienty, kteří už měli za sebou léčbu chorobu modifikujícími léky nebo anti TNF. Hodně z nich bralo kortikoidy, devět let trvání choroby, osmdesát procent revmatoidní faktor pozitivní - čili takový vzorek pokročilé těžké revmatoidní artritidy. I aktivita byla vysoká, DAS šest celých pět, HAQ skóre jedna a půl, čili už pacienti postižení, sedimentace průměrná kolem padesáti, CRP kolem dvaadvaceti. Tady je dispozice pacientů. To je na začátku. Vidíte tady, že je placebo. V tom dalším roce už potom to placebo vlastně přestává existovat, protože ti pacienti už jsou potom všichni switchování na účinnou dávku. Čili to je skupina - do budoucna budeme pracovat s barvou červenou, to je ta skupina, která měla původně jenom metotrexát, modrou a skupinu žlutou, kteří mají tu dávku osm miligramů. Toto přeskočím a dostanu se na primární cíl, kterým tedy bylo, jak jsem již řekl, zábrana rentgenové progrese po dvou letech léčby. A zde vidíte samozřejmě vysoce signifikantní rozdíl. Zde je tedy placebo s metotrexátem a zde je účinný lék. V tuto chvíli by mohl někdo vnímavý mi říct, jak můžete hodnotit rentgenovou progresi po dvou letech, když vlastně nikdo dva roky metotrexát neměl, protože v případě nedostatečného efektu ti pacienti byli switchování na účinnou léčbu. Toto jsou srovnání takzvaných těch interpolovaných dat, která umožňují v době ukončení vyhodnotit. A jsou to tedy dopočítaná data. Ale i ti pacienti, kteří měli zpočátku placebo, když pak switchovali na těch osm miligramů, tak i u nich potom v té otevřené části došlo ke zpomalení té rentgenové progrese. To je teď takový moderní způsob, ukázoval už to tady profesor Vencovský, jak hodnotit rentgenovou progresi. To znamená, že tady každá tečička na té křivce představuje jednoho pacienta a ten posun. Vidíte, že ale většina pacientů neprogreduje, že ten rozdíl je právě tady u části těch pacientů a zde to je signifikantní. Myslím si, že každý rozumí velmi dobře ukazateli pacient bez rentgenové progrese vůbec. A zde opět vidíte skupina A, B a C a tady vlastně osmdesát jedna procent pacientů je po dvou letech bez rentgenové progrese u té osmimiligramové dávky. Zde se funkce hodnotila jako plocha pod křivkou čili to hodnotili při všech těch návštěvách a zase je logické, že čím vyšší toto číslo je, tím lepší efekt na funkci. Myslím, že to je jasné včetně signifikancí. Také logický ukazatel je počet oteklých kloubů, kterému každý rozumí. A vidíte, že tady je to placebo a tady byla ta první možnost té rescue medication. A jak pak dochází k poklesu počtu těch oteklých kloubů v průběhu těch dvou let. Další ukazatel, který se dnes cení, je otázka, kolik pacientů bylo buď v remisi, nebo ve stavu nízké aktivity. Zde jsou data z demise. Low disease activity, část zaslepená a otevřená. A zase musíme porovnávat skupinu A a potom skupinu C. Ty žluté sloupce, těch osm miligramů. Do bezpečnostní analýzy byl poměrně slušný počet pacientů. A co vyplynulo z té bezpečnostní analýzy - nevypnulo nic zvláštního nad rámec toho, co jsme věděli třeba už z těch šestiměsíčních studií. Ten počet nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby po těch účinných dávkách byl mírně zvýšen. Jedna z věcí, která je u všech biologik vždy diskutována, je otázka infekcí. Zde u části pacientů byly nalezeny tedy neutropenie, ale při jaksi korelaci těchto neutropenií se závažnými infekcemi nebyla nalezena žádná korelace. Malignity rovněž neukázaly nic zvláštního. Počet závažných infekcí po většině biologik se nachází, že buď není vůbec zvýšen proti metotrexátu, nebo že je lehce zvýšen. Tady lze hovořit o mírném zvýšení závažných infekcí. Dalším takovým momentem možné toxicity, který se diskutuje, je otázka hepatopatie a zvýšených jaterních testů. Zde tedy máme tu placebovou skupinu, čtyři a osm miligramů. Zde tedy vidíme, že mírně častější elevace jaterních testů nastává a je potřeba ji v průběhu léčby tímto preparátem monitorovat. Vyřazení pro tyto nežádoucí účinky bylo v půl procentech po placebu a po tocilizumabu to bylo pět a tři procenta. Další věcí, která je dnes diskutovaná, je otázka lipidových parametrů. To znamená tam tento lék je jeden, který to může vyvolávat, ale zdá se, že to nemusí být ani jediný. Že tam je takový ten mechanismus, jak se snižuje CRP, že naopak dochází potom ke zvyšování některých parametrů lipidového metabolismu. Takže tady je vidět, že je určitý počet pacientů, kde dochází ke zvýšení LDL cholesterolu. V této studii nebyl žádný rozdíl mezi tím druhým rokem a prvním rokem. Nebyl ani žádný rozdíl u pacientů, kteří zvyšovali tu dávku z těch čtyř na osm miligramů. Pacienti byli většinou léčeni statiny s příznivou odpovědí. Závěry. Primární cíl si studie stanovila zpomalení nebo zastavení rentgenové progrese, a toho bylo docíleno u osmdesáti jedna procent pacientů. Byla zlepšena klinická odpověď a fyzická funkce. Bezpečnostní profil byl konzistentní s těmi kratším šestiměsíčními studiemi. Čili když si toto dáme dohromady, tak lze konstatovat, že ten příznivý poměr benefit - riziko pro tocilizumab u u pacientů se středně závažnou RA byl v této studii prokázán. Děkuji Vám.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Videosympósium Léčba revmatiodní artritidy.

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.