Subkutánní tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy

Přehrajte si článek jako podcast

Subkutánní tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy

Tocilizumab – humanizovaná monoklonální protilátka proti receptorům pro interleukin 6 – je v intravenózní formě schválena pro léčbu revmatoidní artritidy v řadě zemí světa. Nová klinická hodnocení prokázala účinnost tohoto léčiva i v subkutánní lékové formě. Jako optimální dávka pro evropské nemocné se jeví aplikace 162mg s. c. jednou týdně.

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Interleukin 6 (IL-6) je glykoprotein o molekulové hmotnosti 26 kDa s helikální strukturou, který je produkován především mononukleáry, fibroblasty a endoteliálními buňkami. Tvorba IL-6 je stimulována interleukinem 1 a 2, tumor nekrotizujícím faktorem α (TNFα) a interferony. IL-6 se významně podílí na regulaci zánětlivé odpovědi a hraje důležitou roli v patogenezi řady autoimunitních a nádorových onemocnění. U nemocných s revmatoidní artritidou (RA) jsou pleiotropní účinky IL-6 zodpovědné jak za celkové (například teplota, únava, anemie), tak lokální (například artritida, periartikulární osteoporóza a vznik erozí) projevy onemocnění. Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6, která se váže s vysokou afinitou na transmembránovou i solubilní formu IL-6R. Vazba zabraňuje vzniku komplexu IL-6/IL-6R a tím blokuje přenos signálu IL-6. K dosažení maximální saturace sIL-6R in vivo dochází při koncentraci tocilizumabu v séru vyšší než 1 μg/ml, ale přenos signálu IL-6 je blokován po celou dobu přítomnosti volného tocilizumabu v séru. Tocilizumab je stejně jako endogenní IgG katabolizován buňkami retikuloendoteliálního systému.

Klinická účinnost – intravenózní forma

Účinnost tocilizumabu v léčbě revmatoidní artritidy byla prokázána v řadě klinických hodnocení u různých populací nemocných, a to jak na klinické projevy onemocnění, tak na rentgenovou progresi. Ve většině klinických hodnocení byl tocilizumab podáván v kombinaci s metotrexátem (MTX), ale asi pětina pacientů jej dostávala v kombinaci s jinými chorobu modifikujícími léky bez zjevného rozdílu v účinnosti. V poslední době přibývá klinických hodnocení zaměřených na posouzení účinnosti tocilizumabu v monoterapii (tab. 1). V současné době je léčba intravenózním tocilizumabem schválena k použití při léčbě středně až vysoce aktivní RA po selhání předchozí léčby chorobu modifikujícími léčivy nebo blokátory tumor nekrotizujícího faktoru v Japonsku, USA, Evropě a řadě dalších zemí. Doporučená dávka přípravku tocilizumab je 8 mg/kg tělesné hmotnosti (maximální jednotlivá dávka je 800 mg) formou intravenózní infuze v intervalu čtyř týdnů. Tocilizumab by měl být podáván v kombinaci s metotrexátem (MTX). V případě intolerance MTX, nebo pokud je pokračování léčby MTX nevhodné, lze tocilizumab podávat i v monoterapii.

Subkutánní aplikace

Intravenózní infuze vyžadují pravidelné návštěvy zdravotnického zařízení, což může být pro některé nemocné omezující. Proto byla provedena klinická hodnocení s cílem ověřit možnost subkutánní aplikace přípravku tocilizumab. Změna způsobu podání s sebou přináší několik problémů. Objem vhodný pro podkožní aplikaci je omezen obvykle na 1 ml. Vzhledem k omezené rozpustnosti tocilizumabu (180 mg/ml) jej nelze podkožně aplikovat ve stejných dávkách jako při intravenózní aplikaci (560 ml pro nemocného s tělesnou hmotností 70 kg). Proto musí být podkožní forma tocilizumabu aplikována častěji než jednou za čtyři týdny. Další otázkou je riziko nežádoucích účinků a možné imunogenicity.

První údaje o farmakodynamice subkutánně aplikovaného přípravku tocilizumab poskytlo klinické hodnocení Zhanga et al. [1]. Celkem 29 nemocných s aktivní RA bylo v nezaslepeném hodnocení s paralelním designem randomizováno k léčbě 162 mg s. c. jednou týdně nebo jednou za dva týdny po dobu dvanácti týdnů. Všichni nemocní zároveň dostávali metotrexát. Kromě hodnocení klinické odpovědi byly nemocným odebírány vzorky k vyšetření hladin tocilizumabu, IL-6, sIL-6R a protilátek proti tocilizumabu. Maximální sérová koncentrace léčiva byla dosažena po 48–72 hodinách po s. c. aplikaci. Po podání poslední dávky byly průměrné hodnoty maximální, minimální koncentrace a plochy pod křivkou výrazně vyšší u nemocných léčených v kratším intervalu jednoho týdne. Pokles aktivity onemocnění hodnocené pomocí kompozitního indexu DAS28 v týdnu 12 byl obdobný v obou skupinách [–2,5 ± 1,2 (–4 až –1); –3,1 ± 1,1 (–5 až –2)]. Bezpečnostní profil odpovídal zkušenostem s i. v. aplikací přípravku tocilizumab.

Úkolem klinického hodnocení fáze I/II MATSURI bylo zjistit optimální dávku pro subkutánní aplikaci tocilizumabu [2]. Celkem 32 nemocných bylo randomizováno k léčbě SC tocilizumabem v dávce 81 mg à 2 týdny (n = 8) nebo 162 mg (n = 12) à 2 týdny nebo 162 mg týdně (n = 12). U 88 % nemocných léčených dávkou 162 mg à 2 týdny a u všech nemocných léčených dávkou 162 mg jednou týdně nedošlo v průběhu léčby k poklesu sérové koncentrace tocilizumabu pod minimální účinnou hodnotu 1 μg/ml. Autoři uzavírají, že optimální dávka pro japonské nemocné je 162 mg s. c. à 2 týdny.

Na základě těchto výsledků proběhla dvě dvojitě zaslepená klinická zkoušení fáze III, ve kterých byla srovnávána účinnost podkožně a intravenózně aplikovaného tocilizumabu. V japonském klinickém hodnocení MUSASHI bylo 348 nemocných randomizováno k léčbě s. c. tocilizumabem v dávce 162 mg každé 2 týdny, v souladu se závěrem studie MATSURI, nebo i. v. 8 mg/kg každé 4 týdny [3]. Nemocní nesměli zároveň dostávat žádné další chorobu modifikující léky. Primárním hodnoceným parametrem byl průkaz non-inferiority klinické odpovědi (hranice stanovena na 18 %) podle ACR 20 v týdnu 24 mezi oběma skupinami. Odpovědi ACR 20 dosáhlo 79,2 % (95% CI: 72,9 až 85,5) v s. c. a 88,5 % (95% CI: 83,4 až 93,5) v i. v. skupině. Rozdíl mezi oběma skupinami byl 9,4 % (95% CI: 17,6 až 1,2), tento výsledek vyhověl předem definovanému požadavku na non-inferioritu s. c. aplikace. Remise podle DAS28 a CDAI dosáhlo 49,7 % a 16,4 % nemocných léčených s. c. a 62,2 % a 23,1 % léčených i. v. tocilizumabem. Incidence nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod byla v obou skupinách obdobná. Protilátky proti tocilizumabu byly zjištěny u 3,5 % nemocných léčených s. c. formou přípravku, žádné závažné hypersenzitivní reakce nebyly hlášeny.

 

Legenda k tabulce:
DMARD – chorobu modifikující léčiva; m – monoterapie; MTX – metotrexát; PL – placebo; TCZ – tocilizumab; TNFi – inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru α
** Publikace pouze formou abstraktu;
† změna celkového Genantem modifikovaného Sharpova skóre, kromě studie SAMURAI, kde bylo použito modifikace podle van der Heijdeové;
†† výsledky z týdne 52.

V evropském hodnocení SUMMACTA bylo celkem 1 262 nemocných randomizováno k léčbě 162 mg tocilizumabu týdně s. c. 8 mg/kg i. v. každé 4 týdny v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léky. Primárním hodnoceným parametrem byl, stejně jako v klinickém hodnocení MUSASHI, průkaz non-inferiority klinické odpovědi (hranice stanovena na 12 %) podle ACR 20 v týdnu 24 mezi oběma skupinami. ACR 20 v týdnu 24 dosáhlo 69,4 % (95% CI: 65,5 až 73,2) pacientů léčených s. c. a 73,4 % (95% CI: 69,6 až 77,1) léčených i. v. tocilizumabem. I v tomto klinickém hodnocení byl predefinovaný požadavek na non-inferioritu splněn (rozdíl mezi skupinami –4,0 %, 95% CI: −9,2 až 1,2). Parametry odpovědi ACR 50, ACR 70, dosažení remise podle DAS28 (obr. 1) a zlepšení fyzických schopností byly v obou skupinách obdobné. Bezpečnostní profil s. c. a i. v. formy tocilizumabu byl obdobný, reakce v místě vpichu byly častější při s. c. podání. Po dobu trvání klinického hodnocení SUMMACTA nebyly zaznamenány žádné anafylaktické reakce.

Závěr

Klinická hodnocení MUSASHI a SUMMACTA prokázala, že podkožní aplikace tocilizumabu je srovnatelně účinná jako i. v. infuze. Optimální dávka pro evropské nemocné je 162 mg jednou týdně s. c. Zavedení subkutánní aplikační formy tocilizumabu umožní vybrat optimální způsob podání léčiva v souladu s preferencemi a možnostmi pacienta.

Tato práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav, Praha).

Literatura

  1. Zhang, X. – Chen, Y. C. – Fettner, S. – Rowell, L. – Gott, T. – Grimsey, P. – Unsworth, A.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tocilizumab after subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. Int J Clin Pharmacol Ther, 2013, 51 (8), s. 620–630.
  2. Ohta, S. – Tsuru, T. – Terao, K. – Mogi, S. – Zuzami, M. – Shono, E. – Ishida, Y. – Táruji, E. – Omak, M.: Mechanism-based approach using a biomarker response to evaluate tocilizumab subcutaneous injection in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to synthetic DMARDs (MATSURI study). J Clin Pharmacol, 2014, 54 (1), s. 109–119.
  3. Ogata, A. – Tanimura, K. – Sugimoto, T. – Inoue, H. – Urata, Y. – Matsubara, T. – Kondo, M. – Ueki, Y. – Iwahashi, M. – Tohma, S. – Ohta, S. – Saeki, Y. – Tahala, T.: Musashi Study Investigators. Phase III study of the efficacy and safety of subcutaneous versus intravenous tocilizumab monotherapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 2014, 66 (3), s. 344–354.
  4. Burmester, G. R. – Rubbert-Roth, A. – Cantagrel, A. – Hall, S. – Leszczynski, P. – Feldman, D. – Rangaraj, M. J. – Roane, G. – Ludivico, C. – Lu, P. – Rowell, L. – Bao, M. – Mysler, E. F.: A randomised, double- blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab versus intravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (SUMMACTA study). Ann Rheum Dis, 2014, 73 (1), s. 69–74.
  5. Schoels, M. M. – van der Heijde, D. – Breedveld, F. C. – Burmester, G. R. – Dougados, M. – Emery, P. – Ferraccioli, G. – Gabay, C. – Gibofsky, A. – Gomez-Reino, J. J. – Jones, G. – Kvien, T. K. – Murakami, M. – Nishimoto, N. – Smolen, J. S.: Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases: systematic literature review and meta-analysis informing a consensus statement. Ann Rheum Dis, 2013, 72, s. 583–589.

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Publikováno s laskavým souhlasem redakce Acta medicinae

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.