Switch z anti-TNF na biologický lék s jiným mechanismem účinku

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne, vážené dámy, vážení pánové, já se v následujících minutách budu zabývat otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké máme možnosti. Jistě není na tomto fóru nutné znovu opakovat, že zavedení anti-TNF terapie bylo obrovským zlomem v léčbě revmatických onemocnění, nicméně i přes tento velký terapeutický pokrok víme, že kolem 30-40% pacientů nedosáhne požadované klinické odpovědi jakou je nízká klinická aktivita nebo přímo remise. Ty důvody pro ukončení anti-TNF terapie, té 1. linie terapie, jsou různé. Buď se jedná o primární selhání, tudíž ten pacient vůbec nedosáhne klinické odpovědi na léčbu, nebo dochází k selhání postupně po prvotním efektu anti-TNF terapie, anebo důvodem můžou být nežádoucí účinky TNF inhibitorů. V ten moment má ošetřující revmatolog v podstatě dvě možnosti volby. První možností je pokračovat v té započaté terapii anti-TNF preparáty a zvolit jiný lék z této skupiny, tzv. cycling strategie, a druhou možností je Switch na biologický preparát s jiným mechanismem účinku. Podíváme-li se na doporučení, máme četná doporučení pro terapii revmatoidní artritidy, která hovoří o té změně biologické terapie, tak vidíte, že tam není žádná specifická cesta, je doporučeno změnit biologiku na kterýkoli z těch dalších, ať už TNF alfa nebo lék s jiným mechanismem účinku, taktéž dle těch akreditovaných doporučení není žádné přesnější doporučení, žádná specifikace v jaké situaci volit jaký lék. Switch na jiný anti-TNF preparát je široce používaná strategie i z historie toho, že anti-TNF preparáty byly první a teď je nejdéle používanou, je překvapivé, že i přesto existuje jen malé množství randomizovaných klinických studií, které by podpořily tuto strategii. Většina z těch dat je z observačních studií nebo jsou to data z registrů. Já jsem uvedla jenom pro ukázku jednu z těch randomizovaných studií. Je to studie Go-AFTER, kde u pacientů po prvotním selhání anti-TNF preparátu byli pacienti s revmatoidní artritidou léčeni golimumabem, ten efekt té terapie byl prokazatelný. My víme, že ta cycling terapie může být účinná, protože z logiky věci anti-TNF preparáty nejsou všechny stejné, mají rozdílný mechanismus účinku, rozdílnou farmako-kinetiku i jiné vlastnosti, tudíž je možné či pokračováním tímto způsobem dosáhnout kýženého cíle. Ale také víme, že je evidence o snižující se účinnosti každého dalšího anti-TNF preparátu, tudíž ti pacienti, kteří jsou na druhém, třetím, eventuálně dalším anti-TNF, už nikdy nedosáhnou toho stejného efektu jako pacienti naivní. Pacienti, kteří byli ukončováni nebo jimž byla ta léčba ukončena z důvodu nežádoucího účinku, mají větší pravděpodobnost dobré klinické odpovědi i na ten druhý TNF preparát. Co se týče té druhé varianty, tedy Switche na biologický lék s jiným mechanismem účinku - k dispozici jsou tři vyjmenovaná biologika. Ten účinek těch nonTNF preparátů v druhé linii byl studován v randomizovaných klinických studiích podstatně více. Já tady zmíním jenom ty nejvýznamnější studie. Studie RADIATE, ta hodnotila účinnost tocilizumabu u pacientů s revmatoidní artritidou po prvotním selhání TNF inhibitoru a většina těch pacientů selhala z důvodu nedostatečného efektu nebo nedosáhla efektu a byl tam velmi zjevný efekt podle hodnocení ACR20, 50% pacientů léčených tocilizumabem dosáhlo této klinické odpovědi. Když se podíváte na zjednodušení, obdobná klinická odpověď byla i při hodnocení dle ACR50. Ta studie RADIATE tedy prokázala účinnost u pacientů s nedostatečnou odpovědí na TNF blokátory a té odpovědi bylo dosaženo bez ohledu na počet a typ předchozích TNF blokátorů použitých u těchto pacientů. Ta data, která jsou zde publikována, jsou ze 24. týdne, nicméně ten efekt terapie byl setrvalý i po déle než 4 letech. Obdobná data jsou k dispozici ze studie REFLEX, která hodnotila rituximab u pacientů po TNF selhání, vidíte opět oproti placebu významný efekt. A taktéž zde nebyl rozdíl u pacientů, kteří měli za sebou více TNF selhání a je to jedna ze studií, kde byla prokázána, jedna z mála randomizovaných studií, kde byla prokázána inhibice strukturální progrese u druhého biologika. Další z těch randomizovaných klinických studií hodnotících nonTNF biologika po selhání TNF alfa je studie ATTAIN, která hodnotila Abatacep a i tam v podstatě ty výsledky byly identické. Teď ovšem otázkou - my víme, že tedy oba ty přístupy jsou funkční, že i anti-TNF terapie pokračování je funkční i nonTNF léky mají svůj efekt. Otázkou ovšem je, jestli je tam nějaká superiorita nebo jestli je některý z těch léků vhodnější v konkrétní situaci. Na toto srovnání nejsou k dispozici randomizované klinické studie, ta data jsou všechny z observačních studií nebo vychází z pacientských registrů nebo z meta-analýz použitím nepřímého srovnání. Toto je jedna z větších observačních studií SWITCH-RA, která hodnotila účinnost terapie tentokráte rituximabem, většina těch observačních studií byla dělána s rituximabem, protože ten byl uveden na trh mnohem dříve než ostatní anti-TNF léky. A bylo hodnoceno DAS28, modifikovaný DAS28, bez pacientské komponenty globálního hodnocení aktivity a pokles hodnoty DAS28 v šestém měsíci byl signifikantně vyšší ve skupině léčené rituximabem oproti těm pacientům, kteří dostali po prvotním selhání TNF druhý anti-TNF lék. Když se ta skupina potom rozdělila, ta kohorta byla rozdělena, na skupinu, která ukončila pro neúčinnost a pacienty, jimž byl první TNF lék vysazen pro nežádoucí účinky, tak ten efekt byl zjevně už pouze v té skupině, která skončila z důvodu nedosažení účinnosti. Data z italského registru hodnotila ne účinnost, ale setrvání na druhé biologické léčbě. Autoři to v podstatě vysvětlovali tím, že délka setrvání je jakýmsi znakem účinnosti té léčby, bylo tam zařazeno 201 pacientů po selhání prvního TNF léku, od roku 2007 ta data byla hodnocena, kdy byl uveden první nonTNF lék na trh a zde ta data ukazují na signifikantně větší setrvání na léčbě u pacientů, kteří byli léčení nonTNF biologickým lékem. Tady nebyl ten rozdíl odlišný ani pokud se ta skupina rozdělila na pacienty, kteří ukončili první TNF lék z důvodu neúčinnosti a na pacienty, kteří ukončili z důvodu nežádoucího účinku. Vidíte zde to pojmenování cycling, to je tedy další terapie TNF preparátem a swap je převod na jiný mechanismus účinku biologika. Obdobná data jsou i z dalších registrů, nebudu je zde všechny jmenovat, jak britský, tak švýcarský, švédský registr prokazovaly účinnější efekt nebo větší efekt při převodu těch pacientů na lék s jiným mechanismem účinku. A toto je asi takový poslední příspěvek k té problematice, to je nedávno publikovaná meta-analýza klinických studií, kdy při nepřímé porovnání účinnosti byla hodnocena účinnost biologických léků opět u pacientů s revmatoidní artritídu a nedostatečnou odpovědí na předchozí TNF lék. Bylo sem zařazeno šest klinických studií s golimumabem, abataceptem, rituximabem a tocilizumabem. Zde už je vidět ten první zádrhel, což jsou samozřejmě slabá místa tohoto, hodnocení byl tam zavzat pouze jediný anti-TNF lék, byla hodnocena klinická odpověď dle ACR a potom také HAQ skóre a v obou dvou těch hodnocených cílech bylo významnějšího klinického efektu dosaženo opět v té skupině pacientů, kteří byli po prvotním selhání TNF převedeni na nonTNF biologický lék. Tady jsou výsledky už i konkrétních preparátů. Vidíte, že ACR20 bylo dosaženo v 62% u pacientů léčených tocilizumabem. Stejná odpověď u ACR50, ve skupině ACR70 byl na tom nejlépe rituximab, ale podívate-li se na tu skupinu těch tří sloupečků, což jsou nonTNF preparáty, tak i takto celkově je ten efekt lepší a totéž se týkalo hodnocení dle pacientů podle HAQ. Jak už jsem zmiňovala, ta meta-analýza má své limitace. Tou první je to, že byl zařazen pouze jeden TNF inhibitor, další je, že bylo zařazeno pouze 6 klinických studií, na začátku té meta-analýzy měli data asi z 800 klinických studií, ale postupným vyřazováním se došlo k použití jenom těchto a také byl hodnocen relativně krátký časový úsek, jen 6 měsíců. Závěrem lze tedy říci, že v současnosti nemáme dostupná data nebo jasná pravidla, která by se zakládala na výsledcích randomizovaných klinických studií, proto zda-li použít druhý TNF lék nebo lék s jiným mechanismem účinku, obě dvě ty alternativy jsou samy o sobě prokazatelně účinné. Data z observačních studií a data z registrů naznačují lepší výsledky při použití nonTNF preparátu u pacientů se selháním TNF inhibitorem, nicméně ta data potřebují ověření ještě dalšími klinickými studiemi. Při tom rozhodování o další terapii z toho jednoznačně vyplývá velká důležitost zhodnocení toho důvodu, proč došlo k selhání prvního TNF inhibitoru a nasnadě je, že by bylo vhodné mít nějaký prediktor klinické odpovědi pro tu či onu skupinou už nejen z pohledu toho, že chceme co nejrychleji dosáhnout klinického efektu, ale i z důvodu finanční náročnosti té terapie. Já jen na závěr - získala jsem z ATTRY tři takové slidy, které nám ukazují, jak jsme na tom my se zastoupením preparátů druhé biologické léčby. Toto je trend časem, kdy tady vidíte od roku 2007, kdy byl uveden rituximab na trh, tak postupně dochází v roce 2010 k větší, kdy byl zaveden tocilizumab. A tady je rozdělení v tom zastoupení, modrá to jsou biologika anti-TNF, ta žlutá jsou ty ostatní biologické léky. Tady je rozdělení podle důvodu ukončení. Když se podíváte, tak tady ta data týkající se pacientů, kteří ukončili tu první TNF alfa terapii z důvodu neúčinnosti, zastoupení nonTNF léků je největší. A toto je obdobný slide jako byl publikován právě v tom italském registru, když se podíváme na setrvání na léčbě toho druhého biologika v případě, že se jednalo o jinou biologickou léčbu, to znamená o biologika s jiným mechanismem účinku než blokáda TNF alfa, setrvání na léčbě v druhé linii je významnější než při pokračování druhým preparátem ze skupiny TNF alfa. Děkuji vám za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Metaanalýza publikovaných studií ukázala, že podávání non-TNF biologických léků, jako rituximab, abatacept a tocilizumab, je v léčbě pacientů s revmatoidní artritidou (RA), u nichž selhala iniciální léčba inhibitorem TNF-α (tumor necrosis factor α), účinnější než přechod na jiný inhibitor TNF-α.

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.