Tocilizumab oproti adalimumabu v monoterapii u RA

ADACTA je první randomizovaná kontrolovaná studie, která má vysokou metodologickou úroveň a umožňuje přímé srovnání dvou účinných biologických léků s různým mechanismem účinku. Výsledky prokazují vyšší účinnost TCZ než ADA u pacientů s vynucenou monoterapií RA.

Zdroj: 6/2013 acta medicinae

Studie ADACTA [1] bude určitě patřit k jedné z nejcitovanějších prací s biologickými léky a není náhodou, že byla publikována v časopisu Lancet, a to přesto, že to není registrační nebo tzv. pivotální studie s novým biologickým lékem, ale studie fáze 4 klinického zkoušení. Je to však nesmírně důležitá studie z hlediska strategie léčby. Jde o rigorózní, přímo srovnávací randomizovanou studii (tzv. head to head) hodnotící dva biologické léky proti sobě u pacientů s revmatoidní artritidou v monoterapii.

Zde se nabízí otázka: Proč se vůbec řeší problém časné biologické léčby revmatoidní artritidy (RA) v monoterapii? Vždyť přece algoritmy léčby aktivní RA hovoří o prvním stupni léčby RA, což znamená aplikaci MTX (alternativně DMARD). V případě nedostatečné odpovědi hovoříme o druhém stupni léčby RA, ve kterém se k metotrexátu přidává podle přítomnosti či nepřítomnosti prognostických rizikových faktorů buď další syntetické DMARD, nebo biologický lék.

Od publikací studií PREMIER a TEMPO [2, 3] se považovalo za prokázané, že kombinace anti-TNF + MTX (DMARD) je účinnější než monoterapie biologickým lékem. V monoterapii také nebyl anti‑TNF preparát účinnější než MTX. Prvním biologickým lékem, který byl účinnější v monoterapii než MTX, byl tocil izumab (TCZ, 4).

V klinické praxi se ale bohužel ukázalo, že existuje početná skupina pacientů s RA, která netoleruje žádný chorobu modifikující lék (DMARD). Podle údajů z registru ATTRA a z jiných literárních zdrojů je těchto pacientů kolem 30 %, například konkrétně v národním registru ATTRA šlo o 29 %. Velmi často se jedná o pacienty například s hepatopatií, někdy o alergiky a někdy o pacienty s GIT intolerancí. Tato skupina pacientů pak je často bez léčby DMARD a alternativně se u nich užívají vysoké dávky glukokortikoidů, což vede k výskytu kumulativních nežádoucích účinků, například osteoporózy.

Z výše uvedených důvodů se zdá plně oprávněná studie s TCZ v monoterapii u pacientů s RA, kteří z nějakých důvodů nemohou být léčeni MTX (buď intolerance, nebo nedostatečná účinnost, nebo jiné důvody pacienta). Jako komparátor byl vybrán adalimumab (ADA). Jde o první, plně humánní, monoklonální protilátku proti TNF, která patří mezi nejužívanější léky a je možné ji aplikovat jak v kombinaci s MTX, tak v monoterapii.

V případě studie ADACTA šlo o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii v paralelních skupinách. Zařazeni byli pacienti s etablovanou, aktivní RA, kteří byli v minulosti neúspěšně léčeni MTX, nebo u kterých byla další léčba MTX vyhodnocena jako nevhodná. U pacientů s jinými DMARD byla léčba ukončena dva týdny před zahájením studie, u leflunomidu pak dvanáct týdnů před zahájením léčby. Pacienti byli léčeni v jedné skupině TCZ 8 mg/kg váhy každé čtyři týdny i. v., nebo ADA 40 mg s. c. každý druhý týden. Pacienti, kteří nedocílili redukce v počtu oteklých a bolestivých kloubů o 20 % v 16. týdnu, dostali všichni ADA 40 mg s. c. týdně + placebo. Do studie bylo zařazeno cekem 163 pacientů v obou skupinách. Podle protokolu studie dokončilo 125 pacientů ve větvi s ADA a 132 pacientů ve větvi TCZ. Charakteristika byla obvyklá pro tento typ studií: převaha žen (80,5 %), průměrný věk 53,85 let, průměrné trvání nemoci 7,3 roku u TCZ a 6,3 roku u ADA, pozitivita RF kolem 74 %, ACPA pozitivní v 75 %. Aktivita onemocnění byla vysoká: DAS 28 v průměru 6,7, počet oteklých kloubů kolem 12, sedimentace kolem 50 mm/h a CRP kolem 25 mg/l. Primárním cílem studie byla změna DAS 28 (užívající FV) mezi začátkem léčby a ve 24. týdnu v populaci ITT. Sekundárními kritérii bylo docílení stavu nízké aktivity DAS 28 ≤ 3,2 nebo remise DAS 28 < 2,6. Dalšími sekundárními cíli byla odpověď ACR 20, 50, 70 a dobrá odpověď dle EULAR.

Primárního cíle bylo dosaženo, když pokles DAS 28 u TCZ byl statisticky významně vyšší než u ADA (–3,3 vs. –1,8), rozdíl –1,5 (95% CI –1,8, –1,1, p < 0,0001). Statisticky významné rozdíly ve prospěch TCZ byly i u všech sekundárních cílů (tab. 1).

Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách identický (cca 82 %). Rovněž počet závažných nežádoucích účinků byl obdobný (10 % u ADA vs. 12 % u TCZ). Jak se dalo očekávat, nejčastějším závažným nežádoucím účinkem byly závažné infekce, jejich výskyt byl v obou skupinách identický (kolem 4 %). Pacienti s TCZ měli oproti ADA častěji zvýšené transaminázy, častěji zvýšený LDL- -cholesterol a větší počet pacientů vyvinul neutropenii, která ale neměla vztah k infekcím.

Výběr biologických léků a jejich sekvence v algoritmu léčby zůstávají stále ne plně objasněným faktorem moderní léčby RA.

ADACTA je první randomizovaná kontrolovaná studie, která má vysokou metodologickou úroveň a umožňuje přímé srovnání dvou účinných biologických léků s různým mechanismem účinku. Výsledky prokazují vyšší účinnost TCZ než ADA u pacientů s vynucenou monoterapií RA. Jde o dobrou zprávu pro čtvrtinu pacientů s RA. Na zcela nedávno ukončeném evropském kongresu EULAR v Madridu byla prezentována nová Doporučení EULAR pro léčbu RA. Je zde uvedeno, že při nutnosti monoterapie biologickým lékem je TCZ nejvýhodnější alternativou [6].

Literatura

  1. Gabay, C. – Emery, P. – Vollenhoven R., et al.: Tocilizumab Monotherapy vs. Adalimumab Monotherapy for the Treatment of Rheumatoid Arthritis (ADACTA): A randomised, double-blind, controlled phase 4 trial, dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60250-0.
  2. Klareskog, L. – van der Heijde, D. – de Jager, J. P., et al. (8. Pavelka, K).: Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. The Lancet 2004, 363, s. 675–681.
  3. Breedveld, F. C. – Weisman, M. H. – Kavanaugh, A. F. – Cohen, S. B. – Pavelka, K. – van Vollenhoven, R. – Sharp, J. – Perez and Spencer- -Green, G. T.: The PREMIER Study. A multicenter, randomized, double- blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheumatism, 2006, 54, 1, s. 26–37.
  4. Jones, G. – Sebba, A. – Gu, J., et al.: Comparison of tocilizumab monotherapy vs. methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe RA. The Ambition study. Ann Rheum Dis, 2010, 69, s. 88–96.
  5. Yazici, Y. – Shi, N. – John, A.: Utilization of biologic agents in rheumatoid arthritis in the US: analysis of prescribing patterns in 16752 newly diagnosed patients and patients new to biologic therapy. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases, 2008, 66, 2, s. 77–85.
  6. Smolen, J., et al.: Eular recommendations for the treatment of RA. EULAR, Madrid, 2013.

Zdroj: 6/2013 acta medicinae

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.