Tocilizumab (RoActemra) – přínos a postavení nového preparátu v léčbě RA

Přednáška Prof. MUDr. Jiřího Vencovského, DrSc., která je součástí satelitu společnosti Roche, natočeného pro portál MojeMedicína na 54. sjezdu českých a slovenských revmatologů 2010.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Ještě jednou dobrý den, dámy a pánové. Já budu mluvit o RoActemře, tocilizumabu a o postavení a vůbec o přínosu tohoto preparátu a co to vlastně znamená, jaká klinická hodnocení byla tímto preparátem provedena a proč ho vlastně používáme - nebo budeme používat, doufejme. Tocilizumab je monoklonální protilátka, humanizovaná IgG1, jejíž základních vlastností je to, že se váže na interleukin šest receptor, a to na solubilní i membránově vázaný. Neaktivuje komplementem zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu ani na protilátkách. To znamená, nevede, není cytotoxická na ty buňky, které na sobě ten interleukin šest receptor mají, ale pouze ho blokuje (jeho účinek). Hned začnu terapeutickými indikacemi, které jsou už odsouhlasené a tocilizumab se - neboli RoActemra - je to lék, který je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří nereagovali na předchozí terapii jedním nebo více tradičními chorobu modifikujícími antirevmatiky anebo antagonisty TNF. RoActemra by se měla podávat v kombinaci s methotrexátem nebo dalšími DMARDs, léčba samotným přípravkem je možná, může být užita pouze ovšem u pacientů, u kterých tato léčba tradičními chorobu modifikujícími léky není vhodná. Doporučené dávkování je 8 mg/kg, podává se jednou za čtyři týdny prostřednictvím intravenózní infuze trvající déle než jednu hodinu. Takže proč blokovat interleukin šest a interleukin šest receptor, který zprostředkovává účinek toho interleukinu šest? Interleukin šest má celou řadu aktivit. Když se podíváte na ten diapozitiv, vidíte, že aktivuje B lymfocyty, T lymfocyty, makrofágy, osteoklasty, aby resorbovaly kost, indukuje adhezní molekuly, potencuje tím tak zánět, potencuje vyzrávání megakaryocytů, zvyšuje proteiny akutní fáze, všechno to, co vidíme u zánětlivých revmatických onemocnění a zejména u revmatoidní artritidy. Tady je to specifikováno pouze na účinky v tom kloubu, to znamená především aktivace osteoklastů a destrukce kosti, aktivace synoviocytů a tvorba růstového faktoru pro endoteliální buňky, a tvorba tedy pannu a zánětlivé tkáně v kloubu, což vede k chronickému... a přitahuje to leukocyty chemotaktickým vlivem a vede to k chronickému zánětu. Interleukin šest má i systémové účinky, které z mnoha hledisek vysvětlují to, co vidíme - systémové efekty nebo systémové projevy, které vidíme u revmatoidní artritidy. Zvýšení proteinů akutní fáze, anémii, systémovou osteoporózu. Interleukin šest signalizuje buď přímo tak, že receptor je vázán na membránu těch buněk, což je v menšině případů, je to omezeno na neutrofily, hepatocyty, některé T buňky, ale on vlastně dokáže signalizovat přes všechny buňky v těle, protože využívá ubikvitérní exprese té další části, gp130, na který se ten komplex interleukinu šest s interleukin šest receptorem váže, čili prakticky každá buňka může být tímto ovlivněna. To byl důvod, proč se začalo zkoušet a inhibovat interleukin šest, a případně interleukin šest receptor, iniciálně starší studie vycházejí z blokády interleukinu šest, což se příliš nedařilo z důvodu afinity těch protilátek a tak dále. Možná, že v budoucnosti se ukáže, že to možné je, trošku jiným způsobem, nicméně v tomhle případě se ten přístup ustálil na blokádě interleukin šest receptoru, nikoliv přímo toho interleukinu šest, nicméně jeho účinek je tím blokován. A první klinické hodnocení, které bylo provedeno, se jmenovalo CHARISMA, a které zkoumalo především kombinaci toho tocilizumabu buď s methotrexátem, a nebo v jednoduchém podání bez kombinace, a zkoumalo různé dávkování. A ukázalo se, že to dávkování, o kterém jsem mluvil na začátku, to znamená 8 mg/kg váhy, a zejména v kombinaci s methotrexátem, je nejúčinnější z těch přístupů, protože když se podíváte na ty sloupce, které ukazují na ACR 20 efekt, 50 a 70, tak tyto tak tyto sloupce jsou nejvyšší v té pravé části grafu a ukazují tedy, že to nejvyšší dávkování a kombinace s methotrexátem je také nejúčinnější a signifikantně lepší nežli placebo. Byla zkoušena i monoterapie tímto preparátem, to znamená bez kombinace s methotrexátem, u poměrně časných pacientů, kteří byli naivní na ten methotrexát, což se v minulosti ukázalo u řady dalších biologických léků, že v těchto případech bývalá ta... ten efekt samozřejmě velmi dobrý, ale porovnatelný mezi methotrexátem a tím biologickým lékem. V tomhle případě se ukázalo, že samotná RoActemra, tocilizumab, je efektivnější nežli ten methotrexát podaný pacientům, kteří jsou naivní na tuto terapii. A vidíte tady opět ty grafy, že jak v těch ACR 20, 50 a 70 ten efekt byl větší pro tocilizumab. Samotný tocilizumab. Ten tocilizumab se zkoušel i u pacientů, kteří měli nedostatečný efekt na basální terapii, buď methotrexát, to byla studie OPTION, nebo jiné bazální léky, studie TOWARD, a nebo se sledoval i efekt na rentgenovou progresi, což zde bude dále přednášeno. To byla tedy studie LITHE. A ve všech těch případech se ukázalo, že ta kombinace buď s methotrexátem nebo jinými DMARDs má efekt na klinické projevy. Opět vidíme v pravých částech těch grafů podstatně vyšší čísla nežli je kombinace methotrexátu s placebem, nebo kombinace DMARDs s placebem. Zejména se to ukazuje v těch nejvyšších účincích, to znamená ACR 70, 22 proti 2 nebo 21 proti 3 procentům, což je výrazný signifikantní efekt. Z těch klinických hodnocení také byly dělané takové nějaké subanalýzy, které zjišťovaly, zda něco někde nefungují... někde funguje ten lék lépe nebo hůře, takže se moc neukázalo. Jediné, co ukázalo, že u pacientů, kteří mají věk nad 75 let, tak ten tocilizumab v této věkové skupině je s určitým otazníkem, i když vizuelně to vypadá lepší, tak přece jenom konfidenční intervaly překračují nulu. Všechno, co je napravo, je lepší pro tocilizumab, a to, co nepřekračuje tu červenou čáru, je signifikantně lepší. Čili, ve všech ostatních okolnostech - muži, ženy, oblasti, rasa, trvání revmatoidní artritidy nebo seropozitivní anebo seronegativní revmatoidní artritida. Ve všech případech ten tocilizumab je efektivnější nežli srovnávaná léčba. RADIATE bylo klinické hodnocení, kde ten tocilizumab byl dáván pacientům, kteří selhali anti-TNF léky, a ukazuju tento diapozitiv proto, abychom si uvědomili, jak ty skupiny vypadaly, že jeden ten anti-TNF lék selhalo něco kolem 50 % pacientů, ale že tam bylo 30 % pacientů, kteří selhali dva, a 15 % procent pacientů, kteří selhali tři anti-TNF léky předtím, než dostali ten tocilizumab. To znamená velmi rezistentní populace, to znamená minimálně polovička z nich selhali alespoň dva anti-TNF léky z různých důvodů. A vidíme, že i u těchto nemocných měla kombinace tocilizumabu s methotrexátem významný efekt pro... ... jak v tom kritériu ACR 20, 50 I 70. Možná, že jsou ta čísla o něco menší, než jsme byli zvyklí z těch předcházejících diapozitivů, kde jsme viděli 77 tady, a tady 40, a tady těch 23 nebo něco takového, ale uvědomme si, že jsou to vysoce rezistentní pacienti, z nichž polovička dostala už minimálně dva anti-TNF preparáty. SAMURAI bylo klinické hodnocení, které se primárně zaměřilo na rentgenovou progresi, to ukazuje ta tabulka na pravé straně diapozitivu, a graf, který znázorňuje kumulativní pravděpodobnost té progrese, to znamená to, co je na této čáře, která prochází nulou, to znamená žádná progrese, co je nad ní znamená progresi, co je pod ní znamená hojení nebo zlepšení toho stavu. A vidíme, že ti pacienti, kteří dostávali tocilizumab, jsou podstatně níže, blíže k té nule, nežli ti nemocní, kteří dostávali ta srovnávaná bazální antirevmatika. A tady je to vyjádřeno číselně, to znamená ti, kteří dostávali bazální antirevmatika, progrese byla 6, progrese na tocilizumabu byla 2,3, čili přibližně třikrát menší. STREAM je dlouhodobé klinické hodnocení, tedy se dívá na přetrvávání těch pacientů, na léčbě, zda tedy tolerují tu léčbu, a zda neodpadají z léčby z důvodu toxických nežádoucích účinků, nebo že by to neúčinkovalo, nebo tak dále. A vidíme, že tady máme pětiletá data, která ukazují na to, že - tady to prochází někde těmi sedmdesáti procenty - že po pěti letech stále ještě je sedmdesát procent těch nemocných na té léčbě, a tady vsazený je ten graf, je zase vlastně účinek té léčby, takže ukazuje, že ten účinek velmi rychle nastoupí a přetrvává. To znamená, že přetrvávají na té léčbě, ale zároveň ten účinek také u nich přetrvává, to znamená kvalitní výsledky. Poslední, o čem bych se chtěl zmínit, je trošku diskutované - nebo ne trošku, docela hodně diskutované - srovnávání... pokus o nepřímé srovnání jednotlivých biologických léků, jejich efektu, a zda je možné říci o tom, zda je některý efektivnější nebo méně efektivní. Existuje jedna publikace, která je tady na diapozitivu ukázána. Je za tím především tedy ten člověk, který se jmenuje Maarten Boers, a Marc Hochberg, ta publikace vyšla zatím ještě v Seminars of Arthritis and Rheumatism, zatím bez stránek, je tedy v tisku, a ukazuje na něco, co se jmenuje... metodu mix treatment comparison, která může být široce diskutována, nicméně tato metoda ukázala určité srovnání, a já na konci ještě vysvětlím, jak vlastně k těm výsledkům došli. Co ukazuje tato metoda? Pokusili se srovnat, jak vychází placebo, léčba tocilizumabem - to je to zelené - TNF alfa inhibitory, abataceptem a rituximabem. A vidíme, že na tom prvním grafu je to přibližně porovnatelné - kromě placeba - na druhém grafu ACR 50 je to taky přibližně porovnatelné, i když tam trošičku vyšší je ten tocilizumab, nicméně konfidenční intervaly jsou poměrně značné. A když se podíváme na ten poslední graf, ACR 70, tak tam vychází větší účinnost pro tocilizumab s nepřekrývajícími se konfidenčními intervaly přes ten průměr. Rozhodně ne s těmi anti-TNF a abataceptem. Toto je ještě jiný pohled na stejnou problematikou, kde eliminují, kde se koukají jenom opravdu na ty pacienty, kteří splní ta kritéria v té příslušné skupině, to znamená, pokud je někdo ACR 50, odpoví jakoby ACR 50, tak jsou tam zařazeni jenom pacienti, kteří mají ACR 50 a méně než ACR 70, takže to je tedy třeba tady, a všechny ty preparáty jsou stejné. Tohle jsou akorát v té skupině ACR 70, je to opět vyšší. Slouží to tomu ukázat, kde vlastně ten rozdíl je, to znamená, zdá se, že jakoby více pacientů reaguje takto významně na tu terapii. A ještě jednou podobný pohled pro jednotlivé preparáty, kde to vypadá, všude, jakoby sestupně... ... akorát ta poslední... placebo, ACR 20, 50, a těch 70 vystoupí nakonec. Jak k tomu došli, k tomuto porovnání. Je to trošku taková - je to jednoduché pochopit - statistická metoda, a můžeme ji diskutovat, zda je správná nebo není správná. Já jsem si to sám zkoušel, v některých aspektech došel jsem někdy k velmi zajímavým výsledkům. Nejsem si úplně jist stoprocentní správností, nicméně ukazuje... já vám se pokusím vysvětlit, jak k tomu došli, ve zbývajícím čase. Pokud se pokusíme porovnat lék A, lék B a lék C, a známe efekt placeba a efekt toho příslušného léku, který, dejme tomu, je tady 59 % a 26 % je placebo, tady je 65 % a 39 % placebo, tady je to 51 % a 18 %... člověk by měl tendenci pokusit se to odečíst, to znamená ten rozdíl mezi placebem, a porovnat rozdíl mezi placebem a tou aktivní látkou. Co oni udělali je to, že vydělili... zkusili zde zjistit násobek, jak... ... kolikrát je ten efekt lepší toho léku nežli placeba. To znamená - vydělili 59/26, vydělili 65/39, a tak dále. Vidíte, že tyto léky je velmi obtížné porovnat, protože to placebo má zcela diferentní efekt v jednotlivých těch skupinách. Takže jak to ujednotit bylo toto, že spočítali tedy poměr, násobek efektu proti placebu, a pokusili se tento násobek vztáhnout k zprůměrovanému efektu toho placeba v jednotlivých klinických hodnoceních, které v tomto případě, když se vrátíme zpátky, tady - když se to sečte a vydělí třema, dělalo 28 %. A jak přišli potom k těm efektům vůči tomuto zprůměrovanému placebu? Jednoduše, násobili to tím poměrem, který vypočítali na začátku, to znamená v prvním případě 2,27, 1,67 v druhém případě a 2,8 ve třetím případě. A došli k výsledkům, které by v tomto případě měly být porovnatelné. To znamená 63 %, 47 % a 78 %. Z tohoto jim tedy vychází, že ten lék číslo 3 by v tomto případě měl být daleko - nebo lék C - by měl být daleko nejúčinnější. A tuto metodu použili na to srovnání, o kterém jsem teď mluvil, a došli k tomu výsledku, který jsem Vám předtím ukazoval. Takže, jaké jsou závěry z těchto klinických hodnocení a z tohoto ... a z tohoto přístupu srovnání biologické léčby? Tak jednak tocilizumab působí odlišným mechanizmem od dosud známých biologických léků u revmatoidní artritidy, tedy tlumí interleukin šest receptor, nebo signalizaci přes IL-6 receptor. Klinická hodnocení prokázala účinnost v monoterapii, v kombinaci s basálními antirevmatiky, především s methotrexatem, ale i jinými basálními antirevmatiky. Efekt se nesnižuje při dlouhodobém léčení a řada těch pacientů přetrvává na té léčbě. Léčba tocilizumabem zpomaluje rentgenovou progresi. A nepřímé porovnání - metodou mix treatment comparison - těchto biologických léků ukazuje výraznější efekt tocilizumabu na dosažení ACR 70 než u ostatních léků. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Videosympósium Léčba revmatiodní artritidy.

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.