Tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy – update 2015

Přednáška přináší aktualizovaný přehled zásadních studií, vč. studií fáze III klinického zkoušení, tocilizumabu, ale i data z registrů biologické léčby revmatoidní artritidy. Přináší komplexní pohled na významné postavení tocilizumabu (RoActemra) v léčbě pacientů s revmatoidní artritidou.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Pane předsedo, dámy a pánové, jen jeden takový úvodní slide. Hovořili jsme o významu interleukinu-6 (IL-6), především tedy v psychiatrii a tak dále, ale vraťme se tedy k té vlastní revmatologii, kdy IL-6 je tedy produkován jednak celou řadou buněk a má řadu vlastností ovlivňující další T buňky, B buňky, v té vlastní zánětlivé fázi ale působí na hepatocyty, stimuluje reaktanty akutní fáze, ale i přímo na osteoklasty čili je zodpovědný za kostní resorpci, takže má velmi důležitou roli. Tocilizumab je inhibitor pro IL-6 receptor, ale o tom, že to je důležité, svědčí fakt, že v současné době je minimálně 4-5 dalších biologických léků, které inhibují IL-6 těsně před registrací. To jsou ty základní studie, které byly provedeny před registrací, dnes ty regulační agentury vyžadují u těch nových léků vlastně celou plejádu, to znamená vždy ta firma musí předložit studii u methotrexát naivních, DMARDS selhávajících a u TNF selhávajících. Čili tocilizumab byl jeden z prvních léků, který měl poměrně velkou databázi pacientů a splňoval všechny tyto atributy. To si jen připomeňme - toto jsou ty 3 skupiny, tady jsou ti methotrexát naivní, tady jsou ti methotrexát selhávající a tady jsou ti TNF selhávající. Normálně by se očekávalo, že ta účinnost bude tady vyšší než u těch TNF selhávajících, ale vidíte, že ten rozdíl tady není tak velký. Dalším tedy aspektem je otázka proč monoterapie biologickými léky? Protože je, bych řekl, vcelku velmi jasné jak ze studií, tak z praxe a všichni to tak cítíme, že ta kombinace TNF+methotrexát nebo potažmo DMARDS je účinnější. Dodnes není úplně přesně vysvětleno, proč tomu tak je, jestli je tam nějaký aditivní účinek toho methotrexátu nezávislý na těch biologických DMARDS nebo jestli tím, že zvyšuje biologickou dostupnost, snižuje tvorbu protilátek proti tomu léku, jestli je to ten mechanismus, to zatím není úplně jasné, ale je to klinicky evidentní. Ale nicméně přestože toto všichni ví, tak když se pak díváte, tak asi čtvrtina pacientů, někdy i více, je na monoterapii biologickými léky, protože netolerují žádné to syntetické DMARDS nebo nemají účinek a nechtějí ho nebo si nepřeje. Mluvili jsme už dneska o tom, že methotrexát je lék s velmi špatnou compliance. Tady je pak mapa Evropy, kde jsou jednotlivé registry a je vidět, že opravdu ta frekvence té monoterapie je relativně konstantní a pohybuje se tak kolem asi 30%. To je studie AMBITION. Já se k ní vracím proto, protože většina revmatologů z nás musela být zpočátku trošku zklamaná biologickými léky v tom smyslu, že dlouho chyběl důkaz, že v monoterapii je TNF účinnější než methotrexát. Když se podíváte na tu studii, ten methotrexát v ní byl skoro stejně účinný v monoterapii jako anti-TNF. Takže když pak se objevily první studie, které ukazovaly, že je účinnější ten biologický lék než methotrexát, tak si řada lidí oddechla. Druhou významnou a často citovanou studií je studie head-to-head, protože dodnes máme extrémně málo nebo téměř žádné studie head-to-head, jeden biologický lék proti druhému, ADACTA byla tady studie, která srovnávala v monoterapii tocilizumab proti adalimumabu a ukázala v této monoterapii vyšší účinnost toho tocilizumabu. Z těch novějších studií, protože jsem říkal update, tak jsou to studie, které buď byly publikovány v loňském roce, nebo některé dokonce ani nebyly. Často diskutovanou je studie ACT-RAY. ACT-RAY, vlastně model, místo toho, abych říkal jednoznačně design studie, tak představte si, že máte pacienta, který vám selhává na methotrexátu a chcete mu dát tocilizumab. Teď váháte, jestli k tomu methotrexátu ten tocilizumab přidáte, anebo jestli ten methotrexát ukončíte a ten pacient bude dál na monoterapii. Čili to byl design fáze IIIb, byl to takový treat to target, protože od toho týdnu 24, pokud ten pacient neměl efekt, tak se dal přidat nějaký jiný chorobu modifikující lék. Toto publikoval Maxime Dougados, to byl ten primární cíl, který tedy ukázal, že v té skupině, říkejme jí add on - jako přidáno - a switch, to je ta skupina, kde byla ta monoterapie, nebyl v tom 24.týdnu rozdíl. Čili toto jsme viděli poprvé tak před 2-3 roky. A teď byla řada nových studií, tedy prodloužených těch ACT-RAY, toto jsou dvouletá data a rentgenová progrese, kde globálně řečeno byla velmi malá progrese, takže v té jedné skupině byl tam určitý numerický nevýznamný rozdíl. V té skupině, která byla add on, tedy v kombinaci, tak 92% neprogredovalo a tady 86%. To je vlastně to samé, jenom ty jednotlivé plots. A tady stále to sice sleduje skupiny add on a switch, kde zase není rozdíl, ale tady je vysazení toho tocilizumabu a tady se ukazuje, že poměrně po tom vysazení ti pacienti většinou flerují a té žádané drug free remise, kdy ten člověk je v remisi bez léčby, bylo tady dosaženo asi jen v 6% případů. To je ještě zase z ACT-RAY, sub-studie u části pacientů s magnetickou rezonancí, kterou dělal v Anglii Philip Conaghan, kde také nebyl mezi tou skupinou add on nebo switch žádný rozdíl. Další studií, která byla publikována letos, které se také zúčastnilo plno center v České republice včetně našeho ústavu, byla taková jednoduchá ACT-SURE, která odrážela takovou běžnou klinickou praxi, všichni byli léčeni buď methotrexátem, nebo chorobu modifikujícími léky, anebo byli bez léčby, to bylo jedno. A všem tedy po screeningu byl přidáván tocilizumab. Zase se ukázalo, že v této studii nebyl tedy žádný rozdíl v odpovědi mezi tou monoterapií nebo kombinací tocilizumabu s biologickým lékem. Nicméně když se toto analyzovalo, tak když jste se podívali na nežádoucí účinky, které byly téměř identické, v té kolonce závažné infekce to bylo stejné, nicméně význačnější neutropenie byly při té kombinaci s methotrexátem a rovněž, jak by se dalo očekávat, elevace jaterních testů byly rovněž častější v té kombinaci. Trošku jiná studie je studie Burmestera, která zatím ještě nebyla publikována, takže pořád existuje ve formě abstraktu, je to první studie s tocilizumabem, která byla u časných pacientů methotrexát naivních čili trošku jiná kategorie pacientů. A zde tedy měly skupiny: tocilizumab 8mg s methotrexátem, 4mg s methotrexátem, tocilizumab 8mg v monoterapii a methotrexát v monoterapii. Tady je hutný text, nicméně bych z toho vybral, že všechny 3 skupiny, které měly tocilizumab, byly účinnější než ten vlastní methotrexát, ale nejúčinnější z nich byla ta kombinace tocilizumabu s methotrexátem. Třeba tady je to numericky, tady vidíte ten methotrexát samotný a tady vidíte ten tocilizumab v těch různých dávkách a tato kombinace, to znamená methotrexát-tocilizumab 8mg, byla nejúčinnější. Tady je to v jiném ukazateli, v HAQu. Takže když se podíváme na výsledky monoterapie u různých biologických léků, tak když se díváme na tocilizumab, tak vidíme, že ve všech těch kategoriích má studie, ať už je to monoterapie účinnější než placebo, monoterapie alespoň srovnatelná s methotrexátem, monoterapie srovnatelná s kombinací biologikum+methotrexát. To je z práce Emeryho, který to sesumíroval. Toto je nová práce z Německa, která si dala za úkol udělat systematický přehled a metaanalýzy 17 randomizovaných kontrolních studií a PRO jsou zkratka patient-reported outcomes čili to jsou takové ty subjektivně vnímané ukazatele. Věnujme se tady, zase je to složitý graf, ale věnujme se třeba bolesti. A tady té skupině jsou monoterapie, tady je evidentní, že v té monoterapii je tocilizumab účinnější než anti-TNF. Pokud se týče kombinací, tak tam žádný rozdíl není, toto méně účinné je anakinra. Čili v těch kombinacích rozdíl není, ale v té monoterapii je tocilizumab účinnější. Toto je bolest, toto je HAQ a to je ve všech stejné. Toto je takový systémový přehled v Německu, který udělal Kaufmann, který se analyzoval, když je pacient v Německu na monoterapii, tak jaký nejčastěji užívá lék. Vidíte, že je jednoznačně, když už musí být monoterapie, tak je nejčastěji používán tocilizumab. Také on se díval, ale musí se to s určitou opatrností interpretovat, nicméně to jsou jaksi data, která on sebral z těchto studií, díval se na pokles DASu, srovnával tedy DAS28, CRP, pokles po anti-TNF a pokles po tocilizumabu, který byl větší. Samozřejmě každý zkušenější revmatolog když toto vidí, tak řekne: ale prosím vás, to je dané tím poklesem reaktantů akutní fáze. Ale tady vidíte, že i v počtu poklesu bolestivých kloubů čili faktoru nezávislém na CRP, ten rozdíl byl větší po tocilizumabu než po TNF inhibitorech. Ale podotýkám - je to trošku srovnávání jablek s hruškami, protože to jsou různé studie, ale nicméně je to analýza více studií. A toto je nová práce, která vyšla nedávno. Udělala ji Marina Backhaus z Německa, vypadá to hrozně, ale já se to pokusím vysvětlit. Měli tam celkem 6 skupin pacientů. Ty první 2 skupiny byli pacienti, kteří selhávali na methotrexátu a byl jim k tomu přidáván buď tocilizumab, nebo anti-TNF. Skupina 3,4 byli pacienti, kteří rovněž selhávali na methotrexátu, ale šli dál na monoterapii buď tocilizumabem, nebo anti-TNF. A skupina 5,6 byli pacienti TNF selhávající, kteří buď měli tocilizumab, nebo anti-TNF. Takže to jsou ty 3 dvojičky horečky, takže ještě jednou připomínám. Toto jsou pacienti, kteří selhávali na methotrexátu a přidal se tocilizumab, anebo anti-TNF. Toto je pak odpověď. Toto je skupina, která také selhávala na DMARDS, tocilizumab a anti-TNF. A toto jsou anti-TNF selhaní. Takže vidíte, že ve všech těchto 3 porovnávaných skupinách byl ten tocilizumab účinnější. Je to zase otevřená nerandomizovaná studie, observační, provedená v Německu. I naše data máme některá z ATTRY, kde jsme se dívali na účinnost tocilizumabu, kde jsme srovnávali monoterapii s kombinací a ani my jsme tedy nenacházeli žádný rozdíl. Tohle je studie docela TOCERRA, tady je taková aktivita - 10 evropských států dává dohromady data, Švýcarsko, skandinávské státy, my, Norsko. Je to jen mírně a nezávisle podporováno firmou Roche. My ta data dáváme dohromady, ta aktivita se jmenuje TOCERRA, to jsou nová data, která teď budou prezentována v Londýně, která srovnávala monoterapii nebo kombinaci s methotrexátem a tady se ukázalo na tom několikatisícovém souboru, že mezi těmi nebyl žádný rozdíl, nicméně pokud jsme se dívali na přežívání na léčbě, tak se zdá zvláště v horizontu 2-3 let, že to přežívání pacientů, kteří mají současně methotrexát, je lepší než u pacientů, co jsou na monoterapii. Takže není tam lepší účinnost, ale je tam delší adherence k léčbě, což je fakt, který se v poslední době objevuje i v kontextu jiných léků a dokonce jiných diagnóz. Takže blížím se k závěru, takže doporučení číslo 7 v EULARu doporučuje, aby biologické léky byly preferenčně používány v kombinaci s methotrexátem, nicméně ten závěr je, pokud je nucená monoterapie, pokud musíme, prostě jinak to nejde, tak je možné doporučit tocilizumab, protože má v tomto smyslu nejlepší data. Ale na druhé straně je známo, že i ten tocilizumab v kombinaci je pravděpodobně účinnější. A závěrem tedy - nová subkutánní forma, už to není nová, ale je to tak zhruba asi rok, co máme k používání, ten tocilizumab byl preparát intravenózní, teď máme k dispozici subkutánní, což svým způsobem zase trošku zjednodušuje ten provoz, ti pacienti nemusí jezdit na měsíční infuze a odpadává tam to intravenózní podávání. A tam byly 2 studie, na základě kterých byla tato nová aplikační forma schválena, tak to byla studie BREVACTA, která zkoumala tocilizumab 162mg subkutánně po 2 týdnech proti placebu čili tady je to schéma a ukázalo se, že ten tocilizumab proti placebu je účinný čili primárně jaksi pilotální studie prokazující účinnost této formy a i vliv na rentgenovou progresi. Druhá studie SUMMACTA, která už neměla placebo, ale která srovnávala tu intravenózní formu s tou subkutánní čili tady byl žádaným výsledkem, aby efekt byl stejný, což se nakonec potvrdilo. Co se týče bezpečnosti, také nebyly mezi oběma formami aplikace žádné rozdíly. Takže na základě toho myslím, že dnes většina těch pacientů u nás byla převedena na tu subkutánní aplikaci. Čili závěrem bych chtěl říci, že prakticky jedna třetina pacientů celosvětově, ale i u nás, je na monoterapii, že oficiálně v SPC mají monoterapii etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Závěrem tedy musím určitě podotknout, že naše pojišťovna zatím preferuje nebo chce, aby pacienti byli léčeni souběžně methotrexátem, a pokud to neuděláte, tak vám hrozí, že nebudou hradit. Ale samozřejmě pokud máte tuto nucenou situaci v dané chvíli, je vhodné požádat pojišťovnu nebo vysvětlit, proč ten pacient bude na monoterapii. A profesor Vencovský tady včera říkal, kdo jste tady nebyl, že se podařilo vyjednat, že toto nebudeme muset prokázat každé 3 měsíce, ale že to stačí na začátku to schválení a že už po tom dál nepůjdou. Ten tocilizumab má lepší účinnost než monoterapie, já jsem ukazoval studii AMBITION, ale vidíte, že tady je potom celá řada dalších studií, máme tu 1 head-to-head studii v té ADACTĚ a tady jsou pak závěry z registrů observačních studií, které zase přináší jiný druh informace, kde řada z nich tedy ukázala, že ta monoterapie je stejně účinná jako kombinace. Nezmínil jsem tady ještě jednou studii, která vyplynula z TOCERRY, kdy jsme analyzovali pacienty, kteří skončili terapii rituximabem a bylo potřeba dát další volbu, tak se v této situaci dával buď tocilizumab, nebo anti-TNF a v této situaci se zdálo, že tocilizumab je výhodnější. A na druhé straně některá data ukazují tedy, že u těch časných forem je lepší použít tedy tu kombinaci. Děkuji vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu XI. Slapské sympozium 2015 - webcast.

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.