Tocilizumab v monoterapii revmatoidní artritidy

Přehrajte si článek jako podcast

Tocilizumab v monoterapii revmatoidní artritidy

Revmatoidní artritida (RA) je chronické autoimunitní zánětlivé onemocnění neznámé etiologie postihující 0,5–1 % dospělé populace. V podobě bilaterální polyartritidy postihuje RA klouby, postupně vede k poškození šlach a ligament a k erozím chrupavky i kosti. Nemocné zároveň trápí systémové projevy plynoucí z dlouhodobého zánětu. Pokud není RA adekvátně léčena nebo se léčba nedaří, nemoc progreduje do invalidizace nemocného a zkrácení jeho života až o 10 let. Vzhledem k tomu, že v patogenezi RA hraje klíčovou roli interleukin-6 (IL-6), právě na jeho signalizační kaskádu se zaměřil vývoj nových léčiv.

Zdroj: Tocilizumab v monoterapii revmatoidní artritidy. ZN Review. 2015, s. 36-38.

V tuto chvíli je na trhu k dispozici monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6 (IL-6R) tocilizumab. Právě o možnostech monoterapie pomocí tocilizumabu hovořil na lednových Třeboňských revmatologických dnech MUDr. Heřman Mann z Revmatologického ústavu, Praha.

Biologická léčba časné RA známá, ale nehrazená

Evropská léková agentura (EMA) dosud schválila pro léčbu RA celkem 8 biologických léčiv. Jenom 4 z nich ale lze podle EMA použít bez metotrexátu (etanercept, adalimumab, certolizumab pegol a tocilizumab). Tocilizumab má přitom studií AMBITION jako jediný v monoterapii prokazatelně doloženou lepší účinnost než metotrexát (MTX).

V rámci dvojitě zaslepené, randomizované, klinické studie AMBITION dostávalo 673 nemocných, kteří nebyli v minulosti léčeni biologiky a nedošlo u nich k selhání léčby MTX, po dobu 24 týdnů buď MTX, nebo tocilizumab v monoterapii. Primárním hodnoceným parametrem byla odpověď ACR20 (20% zlepšení podle American College of Rheumatology Criteria) na konci sledovaného období, kterého dosáhlo téměř 70 % nemocných s tocilizumabem oproti polovině z těch, kteří užívali MTX. Výsledek byl signifikantně lepší také při hodnocení dosažení remise podle DAS28 (skóre pod 2,6 dosáhlo 33,6 vs. 12,1 % ). „Tocilizumab v monoterapii se tak u pacientů s časnou RA ve studii AMBITION ukázal jako výhodnější než monoterapie MTX. Pozorována byla rychlá úprava příznaků a symptomů RA. Pozitivně dopadla v této studii rovněž analýza risk/benefit,“ komentoval MUDr. H. Mann s tím, že v současnosti není v ČR hrazeno jako první léčba časné RA žádné biologikum.

Tocilizumab: vhodný lék pro T2T

Všechna registrovaná biologika by měla být podávána v kombinaci s MTX. Kombinační režim s MTX je podle MUDr. H. Manna výhodný z celé řady důvodů. Kromě prostého aditivního účinku MTX zvyšuje biologickou dostupnost biologika a snižuje tvorbu protilátek, které se proti němu mohou tvořit. Tento efekt popsala například studie s adalimumabem CONCERTO. Podle práce uveřejněné v roce 2011 v časopise Annals of the Rheumatic Diseases se ukázalo, že riziko ukončení léčby inhibitorem TNF-alfa (TNFi) se výrazně snižuje, pokud je přípravek používán v kombinačním režimu. Na druhou stranu se stoupajícím počtem přípravků, které musí nemocný užívat, klesá jeho compliance. Bohužel celá řada nemocných MTX užívat nemůže nebo nechce. Jedná se například o pacienty s komorbiditou (plicní onemocnění), stejně jako nemocné, kteří měli při užívaní MTX závažné nežádoucí účinky. Pacienti také často MTX vysazují svévolně bez vědomí lékaře. Proto existuje nemalá poptávka po klinicky relevantních datech pro použití biologických léků v monoterapii.

Další prací, která pak byla pro samostatně používaný tocilizumab provedena, je studie III. fáze ACT-RAY, která se tentokrát zabývala pacienty, u nichž MTX selhal. Celkem 556 nemocných bylo randomizováno do 2 větví, jedné byl po 2 roky k MTX přidáván tocilizumab, druhá potom pokračovala pouze s tocilizumabem. Primárním endpointem byla proporce pacientů s DAS28 < 2,6. „Ukázalo se, že kombinační léčba byla s monoterapií srovnatelná, pacienti, kteří MTX nadále neužívali, navíc měli méně nežádoucích účinků, zejména jaterního charakteru. Již v letošním roce byla publikována pozdní data z třetího roku studie ACT-RAY v časopise Annals of the Rheumatic Diseases.

Vzhledem k tomu, že se v rámci této studie uplatnil přístup treat-to-target (T2T), byly po 2 letech nasazeny nemocným s nevyhovujícím DAS28-ESR (DAS28 založené na rychlosti sedimentace erytrocytů) konvenční léky modifikující průběh onemocnění (DMARDs), jiné než MTX. Naopak pacientům, kteří během druhého roku dosáhli klinické remise na tocilizumabu, byl tento lék vysazen a byli během třetího roku sledováni každé 4 týdny. Pokud byla remise udržena, tak následovalo vysazení veškeré terapie, včetně MTX. Přerušení terapie tocilizumabem kvůli dosažení remise bylo možné u 50,4 % nemocných a u 5,9 % došlo po přerušení podávání léků dokonce k dlouhodobému udržení remise. Většina pacientů tak zaznamenala po vysazení tocilizumabu opětovné vzplanutí onemocnění, reagovali ale dobře na reintrodukci účinné látky. Také radiologická progrese byla i po vysazení přípravku minimální. Pozdní fáze studie ACT-RAY tak ukázala, že tocilizumab je vhodným lékem pro přístup T2T,“ hodnotí MUDr. H. Mann.

Co říkají klinické studie?

MUDr. H. Mann se dále věnoval také klinické studii ADACTA, publikované v roce 2012 v časopise Lancet, která přímo srovnávala inhibitor TNFα adalimumab s tocilizumabem – 326 biologicky naivních pacientů v ní bylo randomizováno do 2 větví, každá dostávala jiný lék po dobu 24 týdnů, s možností záchranné terapie po týdnu 16. Hlavním sledovaným parametrem byl rozdíl v indexu DAS28, jehož změna byla signifikantně výraznější v tocilizumabové větvi (–3,3 vs. –1,8).

Nízké klinické aktivity, definované jako DAS28 < 3,2, dosáhlo 51,5 % nemocných na tocilizumabu, ale jen 19,8 % z těch, kteří dostávali adalimumab. Analogicky remise (DAS28 pod 2,6) dosáhlo 39,9 % pacientů léčených tocilizumabem ve srovnání s 10,5 % z těch, kterým byl podáván adalimumab. Vážné nežádoucí účinky byly v obou skupinách srovnatelné (12 vs. 10 % ) s tím, že pacienti z tocilizumabové větve měli více komorbidit před zahájením terapie. „Jinou, v tuto chvíli ještě plně nevyhodnocenou prací, která je zaměřena na nemocné s časnou RA, je dvouletá studie FUNCTION – 1157 pacientů naivních pro MTX zde bylo randomizováno do 4 větví, jedna dostávala pouze MTX a placebo, druhá pak tocilizumab a placebo, další 2 větve pak různé dávkování tocilizumabu v kombinaci s MTX.

Data v týdnu 104, prezentovaná na loňském sjezdu American College of Rheumatology, popsala remisi hodnocenou podle DAS28 u více než 48 % nemocných s kombinačním režimem s dávkou 8 mg/kg tocilizumabu. Ti, kteří měli tocilizumab v monoterapii ve stejné dávce, pak dosáhli remise ve 44 % případů. Výsledek monoterapie je tak téměř srovnatelný s kombinačním režimem. Naopak nemocní, kteří dostávali pouze MTX, dosáhli remise jen v 16 % . Tento efekt se odrazil na radiografické progresi, která byla u nemocných, kteří neměli v režimu tocilizumab, podstatně nepříznivější, než u těch, kteří jej dostávali,“ uvedl MUDr. H. Mann.

Dodržování léčebného režimu je komplexní problém

Podle aktuálních doporučení EULAR, aktualizovaných v roce 2013, by měla být u nemocných s RA, léčených biologickými přípravky, jako první zvažována kombinační terapie s MTX. „Všechny dosud registrované biologické léky, podávané nemocným s RA, by měly být užívány v kombinaci s metotrexátem (MTX). Asi třetině našich pacientů na biologikách jsou ale kvůli kontraindikacím a dalším důvodům předepisovány tyto léčivé látky v monoterapii.

Dodržování léčebného režimu je nicméně komplexní problém a řada nemocných neužívá léky tak, jak byly předepsány. Ukazuje se například, že MTX patří mezi látky se spíše nižší compliance, a další nemocní ho tak často bez vědomí lékaře vysazují. Kromě toho existuje velká skupina pacientů, kteří MTX dostávat nemohou. U takových nemocných EULAR doporučuje použít monoterapii biologickým přípravkem s tím, že použití tocilizumabu je podpořeno přesvědčivými klinickými daty. Zároveň je tocilizumab v monoterapii prokazatelně účinnější než MTX či adalimumab,“ uzavřel MUDr. H. Mann.

Zdroj: Tocilizumab v monoterapii revmatoidní artritidy. ZN Review. 2015, s. 36-38.

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.