TOWARD-zhodnocení odborné studie

Cílem studie TOWARD bylo zhodnocení, zda je léčba tocilizumabem efektivní u pacientů , u kterých léčba DMARDs nepřinesla dostatečnou léčebnou odpověď. Souhrn studie v českém překladu společně s komentářem odborníka přináší článek v příloze.

Účinnost a bezpečnost tocilizumabu v léčbě revmatoidní artritidy s nedostatečnou odpovědí na chorobu modifikující léky – studie TOWARD (Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy)

Článek ve
formátu PDF

 

Cílem studie TOWARD bylo zjistit účinnost a bezpečnost tocilizumabu (humanizované protilátky proti receptoru pro interleukin 6) v kombinaci s běžnými chorobu zmírňujícími léky (DMARD – disease-modifying antirheumatic drugs) u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou (RA). Studie TOWARD byla 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem ověřovaná mezinárodní multicentrická studie fáze III. Do studie bylo zařazeno celkem 1 220 pacientů se středně až vysoce aktivní RA trvající alespoň 6 měsíců (s ≥ 6 oteklými klouby, s ≥ 8 citlivými klouby a CRP ≥ 10 mg/l nebo FW ≥ 28 mm/h), kteří již užívali stabilní dávky DMARD alespoň 8 týdnů před zařazením do studie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k léčbě tocilizumabem nebo placebem v kombinaci se stabilní dávkou DMARD. Tocilizumab byl podáván v dávce 8 mg/kg i. v. v 60minutové infuzi každé 4 týdny.
Primárním sledovaným ukazatelem byl počet pacientů s 20% zlepšením kloubní symptomatologie podle kritérií American College of Rheumatology (ACR20) ve 24. týdnu. Sekundárním sledovaným ukazatelem byl počet pacientů s 50% a 70% zlepšením (ACR50/70) a čas dosažení odpovědí ACR20/50/70. Ve 24. týdnu byly také hodnoceny aktivita/remise podle DAS28 a EULAR, změny koncentrace hemoglobinu a ukazatelů fyzické výkonnosti a kvality života (dotazníky HAQ, FACIT-F a SF-36).

Výsledky: Do analýzy „podle léčebného záměru“ (intention-to-treat) bylo zařazeno 803 léčených tocilizumabem a 415 užívajících placebo. V průběhu studie bylo 96 pacientů vyřazeno ze studie, z toho 40 z důvodů bezpečnosti. 751 (93 %) pacientů ve skupině s tocilizumabem a 370 (89 %) ve skupině s placebem ukončilo 24 týdnů léčby. Celkem 76 % pacientů bylo léčeno jedním DMARD a 23 % dvěma a více DMARD. Nejběžněji užívaným DMARD byl methotrexát (průměrná dávka 15 mg/týden).

Účinnost: Ve 24. týdnu byl podíl pacientů s odpovědí ACR20 významně vyšší ve skupině léčené tocilizumabem než ve skupině kontrolní (61 % proti 25 %, P <0,0001). U významně většího počtu pacientů léčených tocilizumabem bylo dosaženo také odpovědí ACR50 a ACR70 oproti kontrolám (38 % proti 9 % pro ACR50, 21 % proti 3 % pro ACR70). Rozdíl mezi oběma skupinami ve frekvenci odpovědí ACR 20 a 50 byl patrný již ve 2. týdnu léčby. Ve 24. týdnu 7 % pacientů léčených tocilizumabem a 2 % užívajících placebo nemělo žádné oteklé ani bolestivé klouby. Průměrná změna skóre DAS (–3,17 a –1,16, P <0,0001) a počty remisí podle DAS28 (30 % proti 3 %) byly vyšší ve skupině s tocilizumabem než ve skupině s placebem. 45 % pacientů léčených tocilizumabem a 6 % pacientů užívajících placebo mělo ve 24. týdnu nízkou aktivitu (DAS28 ≤ 3,2).
Koncentrace zánětlivých markerů poklesla významně více ve skupině s tocilizumabem (průměrná změna CRP –22,0 proti –2,7 mg/l; průměrná změna FW –35,6 proti –4,7 mm/h). Průměrná koncentrace hemoglobinu na konci studie se zvýšila ve skupině s tocilizumabem o 9,8 g/l, zatímco v placebové skupině zůstala prakticky stejná (–1,3 g/l). U 60 % pacientů ve skupině s tocilizumabem bylo dosaženo klinicky podstatného funkčního zlepšení, oproti 34 % v kontrolní skupině (změna v indexu zneschopnění HAQ o ≥ 0,3).

Nežádoucí účinky: V porovnání s kontrolní skupinou byla celková incidence nežádoucích účinků vyšší (73 % proti 61 %) ve skupině léčené tocilizumabem. Více než 90 % nežádoucích účinků v obou skupinách bylo mírně nebo středně závažných. Závažné nežádoucí účinky byly častější ve skupině s tocilizumabem.
Incidence infekcí byla 37 % ve skupině s tocilizumabem a 32 % v kontrolní skupině, ale pouze ve 3 %, resp. 2 % byly tyto hodnoceny jako závažné. Jednalo se především o infekce horních dýchacích cest (9 % proti 7 %), jiné respirační infekce (12 % proti 10 %) a infekce kůže a podkoží (5 % proti 3 %). Nebyly hlášeny žádné případy tuberkulózy.
U vyššího procenta pacientů léčených tocilizumabem byl pozorován pokles v počtu neutrofilů z vysokých počátečních hodnot k normě (5 %) a z fyziologických počátečních hodnot ke sníženým hodnotám (29 %), v porovnání s < 1 %, resp. 4 % u kontrol. Nevyskytla se ale žádná spojitost mezi neutropenií a infekcí.
U více pacientů léčených tocilizumabem byl zjištěn vzestup sérových aminotransferáz (41 % proti 14 %) nebo sérového bilirubinu (9 % proti 1 %) v některém bodě studie, ale většina z těchto hodnot byla menší než trojnásobek normy. Pouze 3 pacienti ze skupiny s tocilizumabem byli kvůli zvýšení jaterních testů vyřazeni ze studie.
Změny v koncentraci plasmatických lipidů byly pozorovány pouze u pacientů léčených tocilizumabem. Celkový cholesterol se v průměru zvýšil o 0,8 mmol/l, HDL-CH o 0,1 mmol/l a LDL-CH o 0,5 mmol/l. Vzestup poměru LDL-CH : HDL-CH o > 30 % byl hlášen u 20 %, resp. 12 % pacientů. U 23 % pacientů došlo k vzestupu celkového cholesterolu nad 6,2 mmol, oproti 5,5 % kontrol. Průměrná koncentrace triglyceridů se zvýšila těsně nad horní hranici normy ve skupině léčené tocilizumabem, k vzestupu nad 5,6 mmol/l došlo u 1,4 % pacientů léčených tocilizumabem a < 1 % pacientů v kontrolní skupině.

Diskuse: Interleukin 6 (IL-6) se podílí na mnoha imunologických procesech, jako je aktivace T-buněk, proliferace B-buněk, spouštění tvorby proteinů akutní fáze a stimulace růstu a diferenciace hematopoetických prekursorů. IL-6 také indukuje diferenciaci osteoklastů a přispívá tak k destrukci kloubů a osteoporóze. Tocilizumab je humanizovaná protilátka proti receptoru pro IL-6 (IL-6R), která váže jak solubilní, tak membránově vázané IL-6R a inhibuje tak prozánětlivé účinky IL-6. Vzhledem k tomu, že sérová koncentrace IL-6 je ve vztahu s aktivitou onemocnění, představuje cílená inhibice jeho účinků tocilizumabem zcela nový přístup v léčbě RA. Výsledky studie TOWARD – dosud největší studie s tocilizumabem – prokázaly, že tato humanizovaná protilátka proti receptoru pro interleukin 6 nabízí účinnou a bezpečnou alternativu k současné skupině biologických DMARD v léčbě revmatoidní artritidy. Léčba tocilizumabem a konvenčními DMARD byla jednoznačně účinnější než léčba ověřovací (tj. placebo + DMARD) a vykázala podobný poměr klinických odpovědí (ACR20/50/70) jako blokátory TNF. Tocilizumab byl v kombinaci s konvenčními DMARD dobře snášen a bezpečnostní profil nebyl ovlivněn typem nebo počtem použitých DMARD. Klinicky významné zlepšení bylo zjistitelné již po 2 týdnech léčby a potlačení systémového zánětu bylo provázeno rychlým a setrvalým poklesem reaktantů akutní fáze. V této souvislosti je však třeba zmínit, že blokádou IL-6 dochází k potlačení tvorby reaktantů akutní fáze včetně CRP, což by teoreticky mohlo komplikovat např. diagnostiku infekčních komplikací, při níž je např. stanovení CRP běžně využíváno. Došlo také k významnému zvýšení koncentrace hemoglobinu. IL-6 totiž stimuluje tvorbu hepcidinu (jaterního peptidu, který tlumí tvorbu hemoglobinu omezením dostupnosti železa) a účinná blokáda receptoru pro IL-6 může snížit koncentraci hepcidinu a zvýšit dostupnost železa pro tvorbu hemoglobinu. Léčba tocilizumabem tak má potenciál zlepšit chronickou anemii pacientů s RA. Při léčbě tocilizumabem docházelo častěji k 3 typům nežádoucích účinků: neutropenii, zvýšení jaterních testů a vzestupu sérového cholesterolu. Tyto laboratorní odchylky však nebyly v rámci 24 týdnů trvání studie spojeny s klinickými projevy. Celková incidence závažných infekcí byla nízká a pouze malé množství pacientů muselo být vyřazeno ze studie kvůli závažné infekční komplikaci. Infuzní reakce v rozmezí do 24 h od podání byly vzácné, většinou nespecifické a neomezující léčbu. U pacientů léčených tocilizumabem byl patrný větší pokles v průměrném počtu neutrofilů, což je v souladu s expresí receptorů IL-6 na neutrofilech a s výrazným poklesem reaktantů akutní fáze. U pacientů, u nichž došlo k poklesu počtu neutrofilů pod 1 000/mm3, byl tento pokles jen dočasný a nebyl ve spojitosti s infekcí. Asi u 45 % pacientů léčených tocilizumabem bylo pozorováno přechodné zvýšení ALT nad horní hranici normy, nedošlo ale k výraznému zvýšení koncentrace bilirubinu ani nedocházelo souběžně ke zvýšení aminotransferáz, a nebyly zjištěny klinické známky hepatitidy či jaterní dysfunkce. Zvýšení jaterních testů také nebylo ve spojitosti s určitým DMARD. Průměrná koncentrace lipidů při léčbě tocilizumabem se zvýšila souběžně s poklesem CRP. Částečně mohlo být příčinou účinné potlačení zánětlivé odpovědi a zvýšené koncentrace lipidů bylo možné úspěšně léčit statiny.
Závěrem lze říci, že v této studii u pacientů se středně až vysoce aktivní RA léčba tocilizumabem v kombinaci s tradičními DMARD významně a rychle snížila aktivitu RA v porovnání s placebem. Nežádoucími účinky byla neutropenie, vzestup transamináz a lipidů, ovšem bez infekčních či jiných klinických následků. Rozhodující odpověď na klinický význam těchto laboratorních odchylek nám přinese teprve zhodnocení údajů z rozšíření současných studií s tocilizumabem.

Literatura:

Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis & Rheumatism. 2008;58(10):2968–2980.

Komentář ke studii

Související články

Je léčba tocilizumabem účinná u nemocných s revmatoidní artritidou, u nichž není dostatečná terapeutická odpověď na methotrexát? Na tuto otázku dává studie OPTION, jejíž zkrácenou přeloženou verzi spolu s komentářem odborníka najdete v přiloženém článku.

Shrnutí a zhodnocení výsledků studie RADIATE.

V České republice se očekává uvedení tocilizumabu do klinické praxe na začátku roku 2010. Bude se podávat v centrech biologické léčby podle indikací ČRS.