Účinnost a bezpečnost nové subkutánní formy tocilizumabu v léčbě revmatoidní artritidy je srovnatelná s intravenózní formou

Klinická hodnocení SUMMACTA a MUSASHI prokázala srovnatelný účinek subkutánního a intravenózního podávání tocilizumabu a studie BREVACTA účinnost subcutánního tocilizumabu a DMARD oproti placebu plus DMARD. Subkutánní aplikace nepřináší nová bezpečnostní rizika, nebyla prokázána vyšší imunogenita, vyskytl se pouze větší počet reakcí v místě vpichu.

Úvod

Zdroj: Farmakoterapie 2014;10(6):613–768

Nedávno publikované výsledky mezinárodní studie SUMMACTA prokázaly noninferioritu subkutánně podávaného tocilizumabu v dávce 162 mg 1x týdně vůči intravenózní formě stejného léku v dávce 8 mg/kg každé 4 týdny v léčbě revmatoidní artritidy (RA). Subkutánní tocilizumab prokázal klinickou účinnost a bezpečnost srovnatelnou s i. v. formou, s výjimkou vyššího výskytu reakcí v místě vpichu s. c. injekce. Subkutánní forma tocilizumabu tak pacientům s revmatoidní artritidou nabízí další, příjemnější způsob podání léku s možností domácí aplikace.

Tocilizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin-6. Původně byl vyvinut v i. v. formě a jeho bezpečnost a účinnost byly již dříve prokázány v monoterapii i v kombinaci s chorobu modifikujícími léky (DMARD) u dospělých pacientů s RA v pěti klinických studiích III. fáze. Intravenózní forma tocilizumabu je schválena v mnoha zemích včetně států EU a USA. Nová s. c. forma nabízí pacientům možnost domácí aplikace tocilizumabu s využitím předplněné injekční stříkačky. Dávka byla odvozena z farmakokinetických a farmakodynamických dat ze studií I. a II. fáze. Cílem studie SUMMACTA bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost s. c. formy tocilizumabu u dospělých pacientů se středně závažnou až těžkou RA s nedostatečnou odpovědí na léčbu DMARD.

Metody

Do dvouleté randomizované dvojitě zaslepené studie III. fáze SUMMACTA kontrolované placebem bylo zařazeno 1 262 pacientů. Před randomizací jim byly vysazeny všechny biologické DMARDs. Byla povolena stabilní dávka glukokortikoidů (odpovídající prednisonu v dávce ≤ 10 mg/den) a nesteroidní protizánětlivé léky. Pacienti užívali po dobu 24 týdnů za dvojitě zaslepených podmínek s. c. tocilizumab v dávce 162 mg 1x týdně + i. v. placebo, nebo i. v. tocilizumab v dávce 8 mg/kg každé 4 týdny + s. c. placebo. Subkutánní injekce v podobě předplněné injekční stříkačky si pacienti mohli po 4 týdnech aplikovat sami doma. Poté následovalo 72 týdnů léčby za otevřených podmínek (výsledky zde nejsou uvedeny).

Primárním sledovaným parametrem byla non-inferiorita s. c. tocilizumabu vůči i. v. tocilizumabu z hlediska podílu pacientů, kteří dosáhnou po 24 týdnech léčby terapeutické odpovědi ACR 20 (20% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology), přičemž jako hranice non-inferiority byla stanovena hodnota 12 %. Sekundární sledované parametry zahrnovaly podíl pacientů ve 24. týdnu, kteří dosáhli ACR 50 a ACR 70, remise dle skóre aktivity choroby u 28 kloubů (DAS28 < 2,6), poklesu indexu disability dle dotazníku hodnocení zdraví (HAQ-DI) nejméně o 0,3, a bezpečnost léčby (nežádoucí příhody, laboratorní parametry, výsledky fyzikálního vyšetření a vyšetření základních životních funkcí). Sledováno bylo také případné vytvoření protilátek proti tocilizumabu.

Výsledky

Účinnost byla hodnocena u populace podle protokolu (bez velkých odchylek od protokolu), čítající 1 095 pacientů (558 s s. c. tocilizumabem a 537 s i. v. tocilizumabem). Bezpečnost byla hodnocena u pacientů, kteří dostali nejméně 1 dávku tocilizumabu s následným vyšetřením bezpečnosti. Vstupní charakteristiky obou skupin byly srovnatelné, včetně předchozí medikace a podílu pacientů s neadekvátní odpovědí na inhibitory TNF.

Studie splnila primární sledovaný parametr a prokázala non-inferioritu s. c. tocilizumabu vůči i. v. tocilizumabu. Podíl pacientů, kteří dosáhli ACR 20, byl 69,4 % u s. c. formy a 73,4 % u i. v. formy, rozdíl mezi skupinami byl –4 %, což odpovídá non-inferioritě. Vážený rozdíl v podílu pacientů, kteří dosáhli ACR 50, byl –1,8 %, ACR 70 –3,8 %, remise dle DAS28 0,9 % a poklesu HAQ-DI –2,3 % (obrázek 1). Výsledky byly podobné i v podskupinách stratifikovaných dle tělesné hmotnosti.

Výskyt nežádoucích příhod (AE), závažných AE a podíl pacientů, jimž byla vysazena léčba pro AE, byl v obou skupinách srovnatelný a odpovídal známému dlouhodobému bezpečnostnímu profilu tocilizumabu. Nejčastějšími AE byly infekce. Reakce v místě vpichu byly častější ve skupině s s. c. tocilizumabem (10,1 %) v porovnání s i. v. formou (2,4 %). Incidence u s. c. formy odpovídá údajům publikovaným u pacientů léčených s. c. formami inhibitorů TNF.

Protilátky proti tocilizumabu byly zjištěny v každé skupině u 0,8 % pacientů. Imunogenita s. c. tocilizumabu je tedy považována za nízkou.

Farmakokinetika obou forem se podle předpokladů liší. I přes vyšší vrcholovou hladinu tocilizumabu při s. c. podání je plocha pod křivkou maximální koncentrace v ustáleném stavu vyšší u i. v. formy.

Závěr

Prokázaná účinnost s. c. tocilizumabu srovnatelná s i. v. formou a podobný bezpečnostní profil s výjimkou většího výskytu reakcí v místě s. c. injekce dávají prostor pro využití pohodlnější s. c. aplikace pomocí předplněných injekčních stříkaček v domácích podmínkách.

Literatura

  1. Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab versus intravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (SUMMACTA study). Ann Rheum Dis 2014;73:69–74

Komentář ke studii

Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na solubilní i membránové receptory pro interleukin-6, a blokuje tak prozánětlivé procesy zprostředkované tímto interleukinem. V řadě studií byla prokázána účinnost a bezpečnost léčby tocilizumabem jak v monoterapii, tak v kombinaci s methotrexátem (MTX) nebo jiným chorobu modifikujícím lékem (DMARD) u pacientů se středně závažnou až těžkou revmatoidní artritidou (RA). Výhodou oproti inhibitorům tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) je jednak jiný mechanismus účinku, jednak skutečnost, že účinnost monoterapie tocilizumabem je pravděpodobně stejná jako účinnost kombinace tocilizumab plus MTX. Ve studii ADACTA prokázal tocilizumab vyšší účinnost oproti adalimumabu (rozdíl v DAS28 po 24 týdnech –3,3 vs –1,8; p < 0,0001), remise bylo docíleno u 39,9% % pacientů při léčbě tocilizumabem vs. 10,5 % při terapii adalimumabem. Vyšší účinnost monoterapie tocilizumabem oproti inhibitorům TNF ve všech měřených ukazatelích po 3 a 6 měsících potvrdila i otevřená Kaufmannova studie v Německu. Analýzou dat z 10 evropských zemí bylo potvrzeno, že tocilizumab podávaný v monoterapii je stejně účinný jako tocilizumab podávaný v kombinaci s DMARDs (TOcilizumab Collaboration of European Registries in RA – TOCERRA). Podle současných doporučení České revmatologické společnosti lze tocilizumab použít jako biologický lék první volby, což dosud nebylo akceptováno z pohledu zdravotních pojišťoven a tocilizumab je hrazen pouze ve 2. linii léčby RA, tj. po selhání léčby inhibitory TNF. Dosud byl tocilizumab podáván intravenózně (i. v.) v dávce 8 mg/kg v intervalu 4 týdnů. Nová subkutánní (s. c.) léková forma tocilizumabu je určena k aplikaci 1x týdně v dávce 162 mg. Subkutánní formu tocilizumabu schválil k léčbě pacientů s RA Úřad pro potraviny a léčiva USA (FDA – Food and Drug Administration) v říjnu 2013 na základě výsledků dvou randomizovaných klinických studií – SUMMACTA a BREVACTA.

SUMMACTA je randomizovaná dvojitě zaslepená (po dobu 24 týdnů) multicentrická klinická studie s aktivní kontrolou, provedená u 1 262 pacientů se středně závažnou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou.1 Výsledky studie dokládají porovnatelnou účinnost (non-inferioritu) s. c. formulace tocilizumabu v dávce 162 mg 1x týdně spolu s tradičními DMARDs v porovnání s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg i. v. každé čtyři týdny s DMARDs u pacientů se středně závažnou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou u DMARD-IR pacientů (včetně 20 % zařazených s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii). V obou skupinách bylo zaznamenáno zlepšení v počtu bolestivých a oteklých kloubů podle American College of Rheumatology u podobného podílu pacientů s revmatoidní artritidou (ACR 20 odpovědí ve 24. týdnu – 69,4 % s. c. vs. 73,4% % i. v.) a tento výsledek vyhověl předem definovanému požadavku na non-inferioritu s. c. aplikace. Analýza bezpečnosti ve 24. týdnu prokázala, že profil nežádoucích účinků byl ve skupině s. c. a i. v. léčby srovnatelný, vyjma reakcí v místě vpichu při podávání s. c.

Podobně byla koncipována i japonská studie III. fáze MUSASHI, ve které bylo 348 nemocných randomizováno k léčbě tocilizumabem s. c. v dávce 162 mg každé 2 týdny, nebo i. v. v dávce 8 mg/kg každé 4 týdny, a to bez další chorobu modifikující léčby.2 Odpovědi ACR 20 dosáhlo 79,2 % ve skupině s. c. a 88,5 % ve skupině i. v. a tento výsledek vyhověl předem definovanému požadavku na non-inferioritu s. c. aplikace. Počet remisí byl numericky o něco nižší v s. c. skupině, remise podle DAS28 a CDAI dosáhlo 49,7 % a 16,4 % nemocných léčených tocilizumabem s. c. a 62,2 % a 23,1 % léčených i. v. Výskyt nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod byl v obou skupinách srovnatelný. Protilátky proti tocilizumabu byly zjištěny u 3,5 % nemocných léčených s. c. formou přípravku, žádné závažné hypersenzitivní reakce nebyly hlášeny.

BREVACTA je randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie, v níž je porovnáván tocilizumab s. c. oproti placebu s. c. v kombinaci s tradičními DMARD u pacientů se středně závažnou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří nedostatečně odpovídali na léčbu DMARD. Ve studii bylo randomizováno 656 pacientů v poměru 2 : 1 do dvou léčebných skupin s tocilizumabem s. c. každé dva týdny podávaným v předplněné injekční stříkačce a placebem s. c. 1x za dva týdny, přičemž všichni pacienti pokračovali v terapii DMARD.3

Pacienti léčení s. c. formou tocilizumabu 1x za dva týdny vykazovali v porovnání s placebovou skupinou (placebo + DMARD) výrazně větší pravděpodobnost dosažení odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu (61 % vs. 32 %), zpomalení rtg progrese podle van der Heijde modifikovaného celkového Sharpova skóre (MTS) (průměrná změna od základní mTSS 0,62 vs. 1,23). Ani v této studii nebyly zaznamenány významné nové bezpečnostní signály, s výjimkou reakce v místě vpichu při s. c. aplikaci.

Závěr

Klinická hodnocení SUMMACTA a MUSASHI prokázala srovnatelný účinek s. c. a i. v. podávání tocilizumabu a studie BREVACTA účinnost s. c. tocilizumabu a DMARD oproti placebu plus DMARD. Subkutánní aplikace nepřináší nová bezpečnostní rizika, nebyla prokázána vyšší imunogenita, vyskytl se pouze větší počet reakcí v místě vpichu.

Literatura

  1. Ogata A, Tanimura K, Sugimoto T, et al; Musashi Study Investigators. Phase III study of the efficacy and safety of subcutaneous versus intravenous tocilizumab monotherapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:344–54.
  2. Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. A randomised, double- blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab versus intravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (SUMMACTA study). Ann Rheum Dis 2014;73:69–74.
  3. Kivitz A, Olech E, Borofsky M, et al. Subcutaneous tocilizumab vs placebo in combination with disease modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014 Jun 18. doi: 10.1002/acr.22384. [Epub ahead of print]

Zdroj: Farmakoterapie 2014;10(6):613–768

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.