Studie EURTAC

Studie EURTAC

První linie léčby evropských pacientů s pokročilým karcinomem plic s aktivační mutací EGFR.

Erlotinib versus standardní chemoterapie v první linii léčby evropských pacientů s pokročilým karcinomem plic s aktivační mutací EGFR: studie EURTAC

Článek sepsán podle: Rosell R. et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology 2012;13(3):239-246

Podívejte se na prezentaci z ASCO 2011, která shrnuje výsledky studie EURTAC.

Základní informace

  • Mutace EGFR (delece exonu 19, nebo bodová mutace L858R v exonu 21) se vyskytuje u 10-26% pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), a je spojena s příznivou odpovědí na léčbu inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) EGFR- gefitinibem a erlotinibem
  • Léčba erlotinibem vedla ve srovnání s chemoterapií k signifikantnímu prodloužení přežití do progrese u asijských pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivační mutací EGFR (studie OPTIMAL): PFS 13,7 měsíce u pacientů léčených erlotinibem vs 4,6 u pacientů léčených chemoterapií (poměr rizik: 0,16 (95% CI: 0,105–0,256) p<0,0001
  • Studie EURTAC- zatím jediná studie fáze III hodnotící tyrozinkinázový inhibitor EGFR u evropských pacientů, hodnotila bezpečnost a účinnost erlotinibu vs chemoterapie v 1.linii léčby pacientů s pokročilým NSCLC s aktivační mutací EGFR.
  • Vstupní kritéria: dospělí pacienti (>18 let) s NSCLC s prokázanou EGFR mutací (delece exonu 19, nebo bodová mutace L858R v exonu 21), bez předchozí léčby. Pacienti byli randomizováni k léčbě erlotinibem 150mg/den p.o., nebo standardní intravenózní chemoterapie každé 3 týdny (cisplatina 75 mg/m2 v den 1 plus docetaxel 75 mg/m2 v den 1; nebo gemcitabin 1250 mg/m2 v den 1 a 8; karboplatina AUC 6 s docetaxelem 75 mg/m2 nebo karboplatina AUC 5 s gemcitabinem 1000 mg/m2 byly podávány pacientům s kontraindikací cisplatiny. Stratifikace podle typu mutace EGFR a ECOG výkonnostního stavu (0 vs 1 vs 2).
  • Primární cíl: přežití do progrese (PFS)
  • Výsledky: Medián PFS byl 9,7 měsíců (95% CI 8,4-12,3) v rameni s erlotinibem, vs 5,2 měsíců (4,5–5,8) u standardní chemoterapie (poměr rizik 0,37; 95% CI 0,25–0,54; p<0,0001).
  • Bezpečnost: Hlavní toxicity stupně 3-4 byly rash u 13% pacientů léčených erlotinibem a neutropenie u 18% pacientů léčených chemoterapií. Závažný nežádoucí účinek v souvislosti s léčbou mělo 6% pacientů léčených erlotinibem, ve srovnání s 20% pacientů léčených chemoterapií.

Uspořádání studie EURTAC

 Vstupní charakteristiky pacientů ve studii EURTAC
    Erlotinib (n=86) Standard. chemoterapie (n=87)
Pohlaví, ženy 58 (67%) 68 (78%)
Věk, roky
  Průměr 63,44 64,15
  Medián (rozmezí) 65 (24–82) 65 (29–82)
Kouření
  Nikdy nekouřil/a 57 (66%) 63 (72%)
  Bývalý kuřák 22 (26%) 12 (14%)
  Současný kuřák 7 (8%) 12 (14%)
ECOG výkonnostní stav
  0 27 (31%) 30 (34%)
  1 47 (55%) 45 (52%)
  2 12 (14%) 12 (14%)
Histologická diagnóza
  Adenokarcinom 82 (95%) 78 (90%)
  Bronchoalveolární adenokarcinom 0 2 (2%)
  Velkobuněčný karcinom 3 (3%) 1 (1%)
  Dlaždicobuněčný karcinom 1 (1%) 0
  Jiný * 0 6 (7%)
Klinické stádium
  N3 (nevhodná torakální radioterapie) 1 (1%) 0
  IIIA 1 (1%) 0
  IIIB (maligní pleurální efuze) 6 (7%) 5 (6%)
  IV 78 (91%) 82 (94%)
Kostní metastázy
  Ano 28 (33%) 29 (33%)
  Ne 58 (67%) 58 (67%)
Mozkové metastázy
  Ano 9 (10%) 11 (13%)
  Ne 77 (90%) 76 (87%)
Typ EGFR mutace
  Delece exonu 19 57 (66%) 58 (67%)
  L858R mutace exonu 21 29 (34%) 29 (33%)

Primární cíl: Přežití do progrese (PFS)

1-roční PFS: u 40% pacientů v rameni s erlotinibem vs 10% pacientů léčených chemoterapií
2-roční PFS: u 11% pacientů v rameni s erlotinibem vs 0% pacientů léčených chemoterapií

Poměr rizik PFS v jednotlivých podskupinách pacientů studie EURTAC

U pacientů ve výkonnostním stavu PS 0, byl odhad mediánu PFS 23,9 měsíců v rameni s erlotinibem, vs 6 měsíců u pacientů s chemoterapií. Velmi příznivé bylo PFS u nekuřáků léčených erlotinibem. V multivariační analýze PFS, která zahrnovala věk, pohlaví, kouření, typ mutace, počet lokalit metastáz, byly pro PFS signifikantními faktory pouze léčebné rameno a výkonnostní stav.

Léčebná odpověď v Intent-to treat (ITT) populaci

Nejlepší dosažená odpověď Erlotinib (N=86) Chemoterapie (N=87)
Úplná odpověď 2 (2,3%) 0 (0%)
Částečná odpověď 48 (55,8%) 13 (14,9%)
Stabilní onemocnění 18 (20,9%) 44 (50,6%)
Progrese nemoci 6 (7,0%) 11 (12,6%)
Nehodnoceno 12 (14,0%) 19 (21,8%)

76% pacientů léčených chemoterapií bylo následně léčeno tyrozinkinázovým inhibitorem, takže celkové přežití mezi léčebnými rameny se signifikantně nelišilo: 19,3 měsíců v rameni s erlotinibem vs 19,5 měsíců v rameni s chemoterapií v 1.linii léčby (HR1,04; p=0,87).

Statistické metody

  • Primární výsledný ukazatel ve studii EURTAC: PFS
  • Sekundární výsledné ukazatele: četnost odpovědí, celkové přežití, analýza EGFR v séru
  • Po interim analýze dat (k datu 2.8.2010), nezávislá hodnotící komise doporučila ukončit nábor pacientů a plné vyhodnocení výsledků a jejich publikaci. Finální analýza dat proběhla k 26.1.2011

Analýza bezpečnosti

  Erlotinib (n=84) Standardní chemoterapie (n=82) p hodnota pro stupně 3–4
  Stupeň 1–2 Stupeň 3 Stupeň 4 Stupeň 1-2 Stupeň 3 Stupeň 4  
Slabost 43 (51%) 5 (6%) 0 43 (52%) 16 (20%) 0 0,0086
Rash 56 (67%) 11 (13%) 0 4 (5%) 0 0 0,0007
Průjem 44 (52%) 4 (5%) 0 15 (18%) 0 0 0,1206
Nechutenství 26 (31%) 0 0 26 (32%) 2 (2%) 0 0,2425
Anemie 9 (11%) 0 1 (1%) 37 (45%) 3 (4%) 0 0,3644
Neutropenie 0 0 0 15 (18%) 12 (15%) 6 (7%) <0,0001
Alopecie 12 (14%) 0 0 13 (16%) 2 (2%) 0 0,2425
Neuropatie 7 (8%) 0 1 (1%) 11 (13%) 1 (1%) 0 1,0000
Artralgie 8 (10%) 1 (1%) 0 4 (5%) 1 (1%) 0 1,0000
Trombocytopenie 1 (1%) 0 0 1 (1%) 6 (7%) 6 (7%) 0,0003
Elevace aminotransferáz 3 (4%) 2 (2%) 0 5 (6%) 0 0 0,4970
Febrilní neutropenie 0 0 0 1 (1%) 1 (1%) 2 (2%) 0,1183
Pneumonitída 0 1 (1%) 0 0 1 (1%) 0 1,0000

Nežádoucí příhody byly hodnocené podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria, verze 3.0

    Erlotinib (n=84) Chemoterapie (n=82)
Nežádoucí příhoda (všechny stupně) 82 (98%) 81 (99%)
  S léčbou související nežádoucí příhoda (všechny stupně) 78 (93%) 78 (95%)
Než. příhoda stupně 3 a 4 38 (45%) 55 (67%)
Redukce dávky kvůli než. příhodě 18 (21%) 23 (28%)
  Redukce dávky kvůli s léčbou související než. příhodě 18 (21%) 21 (26%)
Předčasné ukončení léčby kvůli než. příhodě 11 (13%) 19 (23%)
  Předčasné ukončení léčby kvůli s léčbou související než. příhodě 5 (6%) 16 (20%)
Závažná nežádoucí příhoda 27 (32%) 25 (30%)
  S léčbou související závažná nežádoucí příhoda 5 (6%) 16 (20%)
  Úmrtí v souvislosti s léčbou* 1 (1%) 2 (2%)
Příhody podobné interstic. plicní nemoci 1 (1%) 1 (1%)

*Jeden pacient v rameni s erlotinibem měl hepatotoxicitu a 2 pacienti léčeni chemoterapií měli cerebrovaskulární příhodu (jedna v souvislosti s infekcí stupně 5).

Závěry

  • Studie EURTAC splnila svůj primární cíl, medián PFS byl 9,7 měsíců v rameni s erlotinibem vs. 5,2 měsíců v rameni s chemoterapií.
    • PFS: HR 0,37
    • ORR: 58 % oproti 15 %
  • V celkovém přežití nebyl statisticky významný rozdíl kvůli „crossoveru“. 76% pacientů léčených v 1.linii chemoterapií, bylo ve 2.linii léčeno inhibitory TKI
  • Výsledky studie EURTAC potvrdily významné zlepšení léčebných výsledků erlotinibem u pacientů s aktivující mutací EGFR ve srovnání se standardní chemoterapií.
  • Účinnost léčby erlotinibem u asijských pacientů (studie OPTIMAL), tak byla potvrzena i u evropské populace, a posílila tím význam testování vzorků na přítomnost EGFR mutace.

Zdroj: Rosell R. et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology 2012;13(3):239-246

Podívejte se na prezentaci z ASCO 2011, která shrnuje výsledky studie EURTAC.

Související články

Nejnovější výsledky studií v léčbě karcinomu plic byly prezentovány na kongresu Horizont III ve Stockholmu.  

Prezentace přinášející metaanalýzu klinických studií s nemocnými s mutací EGFR, léčenými inhibitorem tyrosinkinázy EGFR nebo chemoterapií zazněly na WCLC v San Franciscu v roce 2009.

Prezentace ze satelitního sympozia, které proběhlo v rámci evropského kongresu o plicním karcinomu – PILC 2008 – shrnuje poslední výsledky studií cílené léčby v 1. a 2. linii terapie, včetně srovnání účinnosti cílené léčby s chemoterapií.