Klinické zkušenosti s léčbou erlotinibem u nemocných s pokročilým nemalobuněčným bronchogenním karcinomem

Karcinom plic je závažným zdravotnickým a sociálním problémem právě pro svoji vysokou incidenci a mortalitu. Pouze 15-20 % nemocných má v době stanovení diagnózy potenciálně kurabilní onemocnění. Prognóza nemocných s inoperabilním lokoregionálně pokročilým a nebo generalizovaným onemocněním je nepříznivá a to i přes pokroky, kterých bylo v posledních 20 letech dosaženo v oblasti konveční chemoterapie a radioterapie.

Souhrn: Erlotinib patří v současnosti k perorálním nízkomolekulárním inhibitorům tyrozikinázové aktivity, který je v České republice již několik let používán v léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu (NSCLC) napříč všemi liniemi. Kromě teoretických poznatků týkajících se mechanismu účinku jednoho z léků cílené biologické léčby se autoři zabývají vlastními klinickými zkušenostmi v léčbě 170 nemocných s pokročilým NSCLC léčených erlotinibem, léčených na naší klinice od r. 2005 a srovnávají své výsledky s výsledky jiných onkologických center tak, jak byla data o těchto nemocných shromažďována a zpracována v rámci registru Tarceva.

Klíčová slova: erlotinib, cílená biologická léčba, pokročilý nemalobuněčný bronchogenní karcinom, receptor pro epidermální růstový faktor.

Summary: Erlotinib is one of the peroral low molecular-weight tyroxine-kinase inhibitors used in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in Czech Republic. In addition to theoretic data about its mechanism and characteristic we concern with group of 170 patiens with advanced NSCLC treated with erlotinib from the year 2005 in our department. We compare our knowledge and results of treatment with statistical data published from another oncological center from Czech Republic within the framework of Tarceva Register.

Keywords: erlotinib, cell targeted therapy, advanced non-small cell lung cancer, Epidermal Growth Factor Receptor

1. Úvod:

Zhoubný nádor plic je malignita s nejvyšší mortalitou u nás i ve světě. Celosvětově na toto onemocnění umírá ročně přes 1 milion lidí. Česká republika patří v současnosti ve srovnání s ostatními evropskými zeměmi mezi státy s nejvyšší incidencí a mortalitou na ZN plic. Karcinom plic je závažným zdravotnickým a sociálním problémem právě pro svoji vysokou incidenci a mortalitu. Prognóza a délka přežívání je vedle jiných faktorů dána zejména rozsahem onemocnění v době diagnózy. Pouze 15-20 % nemocných má v době stanovení diagnózy potenciálně kurabilní onemocnění.

Prognóza nemocných s inoperabilním lokoregionálně pokročilým a nebo generalizovaným onemocněním je nepříznivá a to i přes pokroky, kterých bylo v posledních 20 letech dosaženo v oblasti konveční chemoterapie a radioterapie6,7,8.

Medián přeživání nemocných s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem plic (NSCLC) v klinickém stádiu IIIB a IV nepřesahuje obvykle 9-10 měsíců.
V případě dobrého stavu výkonnosti (PS 0,1) je u nemocných s pokročilým NSCLC základem léčby systémová chemoterapie v dvojkominaci platinového derivátu a cytostatika III. generace (vinorelbin, gemcitabin, paclitaxel, docetaxel).

Léčebné výsledky posledních let ukazují, že možnosti konnvenční léčby jsou vyčerpány a nepředpokládá se, že by přidání další kombinace cytostatik mohlo zásadně prodloužit život nemocných s inoperabilním nemalobuněčným bronchogenním karcinomem9.

2. Nemalobuněčný karcinom a cílená biologická léčba

V posledních desetiletích došlo k prudkému rozvoji molekulární biologie a s tím i prohloubení a rozšíření poznatků regulačních pochodů fyziologických i maligních buněk . Rozpoznání rozdílů mezi nádorovými a normálními buňkami vyprovokovalo úsilí vědců k nalezení takových léků, které by působily cíleně na nádorovou buňku. U konvenční léčby cytostatiky jsou necíleně poškozovány nukleové kyseliny nádorových, ale i rychle se množících zdravých buněk lidského organismu. Nový typ tzv. cílené biologické léčby (cell targeted therapy) si klade za cíl zasáhnout přímo a cíleně do klíčových procesů, které dominantně poškozují buňku nádorovou s minimálním ovlivněním buňky normální1,2,3.

3. Receptor pro epidermální růstový faktor a jeho postavení v léčbě nemalobuněčného karcinomu

Jedna skupina cílené biologické léčby je tvořena látkami s nevelkou molekulovou hmotností (tzv. small drugs), které dokáží zablokovat aktivní centrum některého regulačně důležitého enzymu. K ní patří inhibitor tyrosinkinázové aktivity receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). EGFR je protein, který zasahuje do řady klíčových procesů buňky. Podílí se na ochraně buňky před apoptózou, na stimulaci proliferace,dále na angiogenezi, buněčné diferenciaci a migraci. EGFR je na membráně nádorových buněk zvýšeně exprimován. Látky, které blokují tyrosinkinásovou aktivitu EGFR se váží na vazebné místo na intracelulární doméně receptoru pro epidermální růstový faktor. To vede k zablokování procesu přenosu signálu do nitra buňky a do buněčného jádra a k inhibici proliferace, migrace, adhese, invaze, angiogeneze nádorových buněk a ke ztrátě ochrany před jejich apoptózou.1,2,3

4. Erlotinib - klinické a farmakokinetické údaje

Erlotinib je nízkomolekulární, synteticky připravený anilinochinazolinový derivát, který působí jako inhibitor tyrozinkinázové domény receptoru pro lidský epidermální růstový faktor (HER1/EGFR). V rozsáhlé randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii fáze III (BR.21) u nemocných s pokročilým nemalobuněčným bronchogenním karcinomem po selhání standartní léčby bylo prokázáno statisticky významné prodloužení přeživání, snížení míry rizika úmrtí a současně zlepšení kvality života.10,11, Jedná se perorální lékovou formu, která se užívá v jednotné dávce 150 mg jednou denně ráno nalačno. Po perorálním užití jsou maximální hladiny erlotinibu dosahovány přibližně po 4 hodinách. Vazba na plasmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na plasmatický albumin a alfa 1 kyselý glykoprotein (AAG). U lidí je metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2, CYP 1A1,CYP1B1. Proto je nutné zvažovat možné lékové interakce s léky, které jsou inhibitory či induktory těchto cytochromů.
V klinické praxi je např. důležitá častější kontrola hodnot INR a PT při současné léčbě Warfarinem. Léky ovlivňující pH horní části gastrointestinálního traktu jako antacida, inhibitory protonové pumpy mohou změnit solubilitu erlotinibu a jeho biologickou dostupnost. Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů stolicí více jak v 90 %, v ledvinách se eliminuje pouze 9 % z perorálně podané dávky.


Nebyl zaznamenán žádný statisticky významný vztah mezi předpokládanou clearence erlotinibu a věkem, hmotností, pohlavím, etnickou příslušností pacienta. S farmakokinetikou erlotinibu koreluje celková koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v době léčby. U kuřáků byla zjištěna vyšší clearence erlotinibu, proto je doporučeno pacientům v době užívání erlotinibu nekouřit, neboť může dojít ke snížení jeho plasmatických hladin. Erlotinib je převážně zpracováván v játrech, ale v současnosti nejsou k dispozici data o vlivu jaterní dysfunkce a nebo jaterních metastáz na farmakokinetiku erlotinibu. Co se týče vylučování erlotinibu ledvinami nebyl prokázán statistický významný vztah mezi clearence erlotinibu a clerance kreatininu.

Nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě erlotinibem je kožní vyrážka (75 %) a průjem (54 %) . Tyto příznaky byly většinou mírné, jen u 9 % , resp. 6 % nemocných dosáhly stupně závažnosti 3 a 4. Přerušení léčby bylo pro nežádoucí účinky nutné u 1 % nemocných. Snížení dávky pro vyrážku a nebo průjem bylo nutné u 6 % , resp. 1 % nemocných. Případy intersticiálního plicního procesu včetně fatálních případů byly ojediněle popsány u nemocných užívajících erlotinib. Proto v případě nových a nebo nevysvětlitelných plicních příznaků jako jsou dušnost, kašel, horečka, by měla být léčba erlotinibem přerušena až do vyhodnocení diagnozy. V případě potvrzení příčinné souvislosti mezi vznikem interscticiálního plicního postižení a léčbou erlotinibem, musí být léčba erlotinibem ukončena. Dalšími méně častými nežádoucími účinky jsou kožní infekce, stomatitida, oční postižení (konjuktivitida, keratokonjuktivitida), svědění kůže, suchost, nauzea, zvracení.
Při závažných nežádoucích účincích může být léčba erlotinibem přechodně přerušena nebo dávka snížena o 50 mg bez prokázaného významného vlivu na účinnost léčby.2,3,12,13 Pro léčbu nemalobuněčného pokročilého bronchogenního karcinomu jsou v České republice schváleny dva inhibitory tyrosinkinázové aktivity. Gefitinib (Iressa
®) je indikován v léčbě pouze u nemocných s prokázanou mutací EGFR napříč všemi líniemi. Erlotinib je schválen pro II. a III. línii u všech nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem po selhání předchozí léčby.

5. Klinické zkušenosti s léčbou erlotinibem na Klinice nemocí plicních a tuberkulózy ve Fakultní nemocnici Brno, Bohunice

Erlotinib je v České republice je schválen pro léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu od konce r. 2005. Původně byl tento lék podáván těmto nemocným jen na některých pracovištích v ČR v rámci pilotního projektu Tarceva. Ale i po registraci a kategorizaci léku v ČR, zůstala tato léčba vyhrazena pro onkologická centra.

Od ledna roku 2008 se naše pracoviště (Klinika nemocí plicních a tuberkulózy ve Fakultní nemocnici v Brně) prospektivně zapojilo do sběru dat v rámci nového projektu Tarceva. Jedná se o klinický registr zaměřený na sběr dat pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic léčených erlotinibem (Tarceva®).

Odbornými garanty tohoto projektu jsou Česká pneumologická a ftizeologická společnost, Česká onkologická společnost ČLS JEP a Institut biostatiky a analýz Masarykovy University v Brně. Cílem projektu Tarceva je sledování bezpečnosti a efektivity této biologické léčby, což umožňuje analýzu epidemiologických charakteristik onkologických pacientů a jejich odpovědi na léčbu, modelování vlivu rizikových faktorů na přežití a detailní rozbor nežádoucích účinků. Tento projekt je také zařazen v rámci Národního onkologického programu mezi projekty hodnocení a monitoringu výsledků a kvality péče, kde se bude svými výsledky podílet na zlepšení kvality života pacientů s karcinomem plic a racionalizaci nákladů na jejich léčbu.

Ke dni 4.5.2010 bylo na Klinice nemocí plicních a TBC v Brně, Bohunicích léčeno erlotinibem 207 pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem. U 170 nemocných jsou k dispozici kompletní data, která byla podrobená statistické analýze. Výsledky analýzy a naše zkušenosti s léčbou erlotinibem jsou předmětem následujícího sdělení.

Soubor 170 nemocných tvořilo 113 mužů (66,5 %) a 57 žen (33,5 %), to znamená, že vzhledem k poměru incidence nemalobuněčného bronchogenního karcinomu v České republice (4:1), byl podíl žen léčených erlotinibem větší.

Věkové rozložení nemocných v době zahájení léčby erlotinibem odpovídá věkové struktuře pacientů s NSCLC ve stádiu III a IV podle incidence v ČR v letech 2001-2007 (data NOR). Průměrný věk byl 64 roků, medián 65 let. Nejmladší zařazený nemocný měl 27 let a nejstarší 90 let.

Erlotinib byl podáván 45 kuřákům (26,5 %) a 86 bývalým kuřákům (50,6 %). Nekuřáci v počtu 39 (22,9 %) vzhledem k rozložení výskytu NSCLC v závislosti na kouření tvořili ve sledovaném souboru významný podíl.
Erlotinibem byli léčení nemocní s NSCLC všech histologických typů. Nemocní s adenokarcinomem a epidermoidním erlotinibem jsou zastoupeni ve srovnatelném počtu.

Obr. č. 1 – Rozložení histologických typů NSCLC v souboru nemocných léčených erlotinibem


Performance status (PS) je u nemocných se zhoubnými nádory považován za významný prognostický faktor, proto byl tento parametr v souboru nemocných podroben statistické analýze. Největší počet - 96 nemocných (56,5 %) mělo PS 1 v době zahájení léčby erlotinibem a pouze 1 nemocný měl v době zahájení léčby erlotinibem PS 3.

Obr. č. 2 – Rozložení PS u nemocných v době zahájení léčby erlotinibem


Jen u malé skupiny nemocných s pokročilým NSCLC byl podáván erlotinib podáván v první línii onkologické léčby, tam kde nebyla možná konvenční chemoterapie. Významná část nemocných (46,5 %) byla léčena erlotinibem v třetí línii, po selhání předchozí onkologické léčby. Ve druhé línii onkologické léčby byl erlotinib podáván u 37,6 % nemocných. V současnosti je erlotinibem léčeno 25 (14,7 %) nemocných . Léčba byla ukončena u 144 (84,7 %) a to z důvodů progrese onemocnění (77,8 %), úmrtí (11,8 %) a jen u 5,6 % pro nežádoucí účinky léčby.


Nežádoucí účinky (NÚ) se v průběhu léčby erlotinibem vyskytly u 110 nemocných, což je poněkud více než je uvedeno v celostátním souboru (64 % vs 52,9 %). Jejich charakter i četnost však odpovídají zkušenostem např. výskyt rashe byl na našem pracovišti 51,8 % vs 55,4 %. 3,4,5,10 U některých nemocných se vyskytovalo i více než jeden NÚ. Většinou byly mírné a jen u 5,6 % případů vedly k předčasnému ukončení léčby erlotinibem.

Obr. č. 3-Výskyt nežádoucích účinků při léčbě erlotinibem


Průměrná délka léčby erlotinibem byla 3,3 měsíce a medián 2,1 měsíců. V našem souboru se však vyskytovali nemocní, kteří měli profit z léčby erlotinibem trvající 21,7 měsíců. Z uvedených dat je patrné, že již v průběhu 1-2 měsíců je léčebný efekt erlotinibu objektivizován a neefektivní léčba ukončena, což odpovídá i zkušenostem z jiných pracovišť 3,4,5. Soubor nemocných (3,5 % ) léčených více jak 14 měsíců erlotinibem jistě zasluhuje další zkoumání a hledání prediktivních faktorů pro tak příznivou léčebnou odpověď.

Obr. č. 4 - rozložení délky léčby erlotinibem


Léčebná odpověď byla u nemocných sledována podle stejných kritérií jako u nemocných léčených konvenční onkologickou léčbou. Ze 170 nemocných byla objektivně zhodnocena u 134 nemocných, u ostatních 36 (21,2 %) nemocných nebylo možno efekt léčby zhodnotit např. pro předčasné ukončení léčby, náhlé úmrtí, odmítnutí léčby a nebo ztrátu z evidence atd. Výsledky jsou srovnatelné s celorepublikovým registrem, kde částečnou odpověď (PR) mělo 7,9 % vs 8,8 % a stabilizaci onemocnění (SD) 43,7 % vs 32,4 %).

Obr. č. 5- Léčebná odpověď u nemocných léčených erlotinibem


Následující graf a údaje zobrazují výsledky přežívání bez známek progrese a celkového přežívání nemocných léčených erlotinibem. Výsledky ukazují, že existuje poměrně významný podíl nemocných přežívajících 6 a více měsíců. Existuje dokonce 14,4 % nemocných, přežívajících od zahájení léčby erlotinibem více jak 2 roky. Tyto výsledky jsou také srovnatelné s výsledky získanými sběrem dat v celorepublikovém registru Tarceva.

Graf. č. 1 - Celkové přežití od data zahájení léčby erlotinibem


Graf.č. 2 Přežití bez známek progrese od data zahájení léčby erlotinibem


Existují určité epidemiologické a klinické faktory, které jsou v odborné literatuře uváděny jako možné prediktivní faktory v léčbě erlotinibem jako jsou ženské pohlaví, adenokarcinom, zvl. bronchioloalveolární podtyp, nekuřáci atd.2,3,4,5,10,11. I tyto faktory byly hodnoceny v našem souboru nemocných.

Graf č. 3 ukazuje výsledky přežívání nemocných léčených erlotinibem dle pohlaví. Rozložení nemocných dle pohlaví je nehomogenní. Přesto se jeví celkové přežívání a přežívání bez progrese u žen léčených erlotinibem delší, i když se jen blíží statistické významnosti.

Graf č.3 – Celkové přežívání nemocných v závislosti na pohlaví


Graf č.4 zobrazuje rozdíl v celkovém přežívání u nemocných dle histologie nádoru. Potvrzuje výsledky našeho i cizích pracovišť3,4,5,10,12,13, že i nemocní s jiným histologickým typem než adenokarcinomem mohou mít z léčby inhibitory tyrosinkinázové aktivity EGFR profit.

Graf.č.4 - Celkové přežívání nemocných léčených erlotinibem v závislosti na histologickém typu


Podíl nekuřáků ve sledovaném souboru je významný, proto pro statistickou analýzu přežívání v závislosti na kouření se zkoumaný soubor jeví relativně homogenní. Ve skupině nekuřáků bylo prokázáno statisticky významně delší přežívání jak do progrese (2,6 měsíců), tak celkové přežívání (8,6 měsíců). Nejhorší výsledky byly dosaženy u současných kuřáků, kde přežívání do progrese bylo pouze 1,3 měsíce a celkové přežívání jen 2,8 měsíce od zahájení léčby erlotinibem.

Graf č. 5 - Přežívání nemocných léčených erlotinibem v závislosti na kouření


V souboru našich nemocných léčených erlotinibem jsme potvrdili pozorování a závěry i z jiných pracovišť, které mají zkušenosti s léčbou erlotinibem u NSCLC. Týkají se statisticky významně delšího přežívání nemocných s výskytem NÚL při léčbě erlotinibem, především kožních vyrážek typu „rash“.2,3,4,10

Graf č.6 – Celkové přežívání nemocných léčených erlotinibem v závislosti na výskytu kožní vyrážky typu “rash“


Nemocní s dobrým performance status (PS 0,1) měli statisticky významně delší přežívání (graf. č. 7) i čas do progrese než pacienti s PS 2. Srovnáme-li však celkové přežívání nemocných od doby stanovení diagnózy v závislosti na PS (graf č.8), pak se tento faktor jeví jako prognostický, což je v souladu s údaji v odborné literatuře.

Graf č.7 –Celkové přežívání nemocných léčených erlotinibem v závislosti na PS


Graf č. 8 – Celkové přežívání nemocných léčených erlotinibem od stanovení diagnózy v závislosti na PS


Tam, kde v první línii byl nemocný léčen systémovou chemoterapií, jsme hodnotili závislost doby do progrese a celkového přežívání u nemocných léčených erlotinibem ve vztahu k efektu první línie léčby. (Graf č.10,11). Naše výsledky podporují předpoklad, že nelze z předchozí léčebné odpovědi na chemoterapii v I.línii predikovat následný léčebný efekt léčby erlotinibem, což je ale v rozporu s některými publikovanými výsledky z jiných pracovišť 11.

Graf č. 10 – Celkové přežívání nemocných léčených erlotinibem v závislosti na léčebné odpovědi po I. línii chemoterapie


Graf č. 11 – Přežívání do progrese u nemocných léčených erlotinibem v závislosti na léčebné odpovědi po I. línii chemoterapie


6. Diskuze

Výsledky sledování nemocných s pokročilým NSCLC léčených erlotinibem v našem souboru ukazují, že cílená biologická léčba má své významné postavení v léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu. Erlotinib (Tarceva®) je v současnosti indikován především v II. a III. línii léčby, tam kde předchozí léčba (chemoterapie) selhala a nebo nemůže být pro riziko závažné toxicity chemoterapie podána. Podle našich výsledků nelze z efektu I. línie chemoterapie predikovat léčebný efekt erlotinibu v následné línii. Jeho užívání je velmi pohodlné a znamená pro nemocného udržení dobré kvality života. Nežádoucí účinky se sice vyskytují i při léčbě erlotinibem (kožní vyrážka, průjem), ale většinou nepředstavují závažný lékařský problém. Jen v malém procentu si vynutí ukončení léčby. Naopak výskyt kožní vyrážky typu „rash“ je spojen se statisticky významně lepším léčebným efektem i celkovým přežíváním nemocných léčených erlotinibem, což je ve shodě s celosvětově publikovanými výsledky. Nekuřáci léčení erlotinibem mají statisticky významně delší přežívání do progrese i celkové přežívání. Nicméně i skupina bývalých kuřáků měla z léčby erlotinibem benefit. Špatné výsledky léčby u kuřáků mohou souviset s vyšší clerance erlotinibu při současném kouření.


Lepší výsledky v obou parametrech přežívání u nemocných s PS 0,1 mohou být spíše na úkor celkově lepší prognozy nemocných s nízkým PS. V našem souboru nebyl statisticky významný profit z léčby erlotinibem ani v závislosti na pohlaví, ani v závislosti na histologickém podtypu. Pokud nebudou nalezeny jednoznačné laboratorní či klinické prediktivní faktory, měla by být léčba erlotinibem zvažována u všech nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem po selhání I. línie systémové chemoterapie nebo po jejím předčasném ukončení pro závažnou toxicitu.

Literatura

  1. Klener P., Některé nové možnosti v protinádorové léčbě, přednáška laureáta“Staškovy ceny“ za rok 2002, Český Krumlov 2002
  2. Erlotinib – jedna z možností léčby nemalobuněčného karcinomu plic ovlivněním receptoru epidermální růstový faktor, Remedia, 2005
  3. Pesek, M.; Krejci, J. Skrickova, J., Zatloukal, P.; Kolek, V.; Salajka, F.; Koubkova, L.; Sixtova, D.; Petruzelka, L.; Roubec, J.; Vyzula, R.; Pavlik, T.: Erlotinib therapy in non small cell lung cancer patients- survival of “poor prognosis patients”. Journal of Thoracic Oncology, 4, 3, suppl 1, 2009, S704
  4. Skřičková, J.; Pešek, M.; Zatloukal, P. Kolek, V.; Koubková, L.; Salajka, F.; Zemanová, M.; Tomíšková, M.; Sixtová, D.; Pavlík, T.: Erlotinib (Tarceva®) in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC): results on 394 patients from Tarceva Register of Czech Republic. Journal of Thoracic Oncology, 4, 3, suppl 1, 2009, S714
  5. Skřičková, J., Pešek M., Zatloukal P, Kolek V., Koubková L., Salajka Fr., Štícha, M., Tomíšková M.,, Kadlec B.,: Erlotinib in patients with advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): Results on 973 patients from Tarceva Register of Czech Republic. Journal of Thoracic Oncology 5, 5, suppl. 1, 2010, S88-S89
  6. Skřičková J., et al. Bronchogenní karcinom In: Z. Adam, J. Vorlíček, J. Vaníček a kol. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob, Praha, Grada Publishing, 2002 33-53.
  7. Zatloukal P., Petrželka L., Karcinom plic, Praha, Grada 2001
  8. Ginsberg RJ, Lung Cancer, London, BC Decker Hamilton, 2002
  9. Bunn PA, Kelly K., New combination in the treatment of Lung Cancer, A Time of Optimism, Chest 2000, 117:138S-143S.
  10. Shepherd F, Pereira J, Ciuleanu E, et al. Molecular analysis of the epidermal growth factor receptor(EGFR) gene and protein expression in patiens treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada. Clinical trials Group (NIC CTG) trial BR.21, Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (post meeting edition), 23, 14S(Abstrakt 7022).
  11. Stinchcombe TE,Socinski MA. Gefitinib in advanced Non small Cell Lung Cancer : Does it deserve a Second Chance? The Oncologict 2008., 13:933-944.www.The Oncologist.com
  12. Felip E, RojoF,Keller A,et al.A phase II study of erlotinib as first –line treatment of advanced non-small cell lung cancor, SCO 2005, abstrakt 7100.
  13. Shepherd F, Pereira J, Ciuleanu E, et al., National Cancer Institute of Canada. Clinical trials Group:A randomized Placebo Controlled Study of Erlotinib (OSI-774,Tarceva) versus Placebo in Patiens with Incurable Non-SmallCell Lung Cancer Who Failed Standart Therapy for Advanced or metastatic Disease, ASCO 2004.

Související články

Nejnovější výsledky studií v léčbě karcinomu plic byly prezentovány na kongresu Horizont III ve Stockholmu.  

Prezentace přinášející metaanalýzu klinických studií s nemocnými s mutací EGFR, léčenými inhibitorem tyrosinkinázy EGFR nebo chemoterapií zazněly na WCLC v San Franciscu v roce 2009.

Prezentace ze satelitního sympozia, které proběhlo v rámci evropského kongresu o plicním karcinomu – PILC 2008 – shrnuje poslední výsledky studií cílené léčby v 1. a 2. linii terapie, včetně srovnání účinnosti cílené léčby s chemoterapií.