Tarceva (erlotinib) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC)

Přednáška prof. MUDr. Skřičkové CSc., která je součástí onkologického videosatelitu natočeného pro portál MojeMedicína.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené kolegyně, vážení kolegové. Dovolte mi, abych Vás seznámila s postavením Tarcevy, erlotinibu, v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu. Na úvod pár údajů o výskytu rakoviny plic v České republice. V České republice je setrvale vysoká incidence rakoviny plic, jak ukazuje zelená křivka u mužů. Je setrvale vysoká v celé populaci a nápadně ta incidence stoupá v ženské populaci. Od roku 1977 do roku 2007 se incidence rakoviny plic u žen ztrojnásobila. Pokud se týká mortality, tak o té se dá říct, že kopíruje tu incidenci. Ta mortalita logicky, když se zvýšila incidence, stoupá u žen, jinak v celé populaci zůstává stále vysoká. Co je pozitivní, je pokles indexu, mortalita incidence v posledních letech. Protože tento sestupný trend ukazuje, že více lidí bylo diagnostikováno, než umírá, což svým způsobem signalizuje prodloužení přežití na toto onemocnění. Věková struktura v České republice nemocných s karcinomem plic vypadá následovně. Na obrázku je vidět, že převažují nemocní mezi 65. a 75. rokem věku. Výjimkou ale nejsou i velmi mladí nemocní, kolem 20 let, a naopak i nemocní nad 85 let, a toto musíme zohledňovat, když volíme léčbu. Co není potěšitelné, je tento koláčový graf, na kterém je patrné, jak jsou rozložena klinická stádia nemalobuněčného karcinomu plic. Ty modré a zelené výseče představují klinická stádia, kdy nemocný má naději na úplné vyléčení po radikálním chirurgickém zákroku. Tady ten žlutý koláč, červený koláč a šedý, ten představuje nemocné, jejichž šance na přežití není tak dobrá anebo o léčbě ani neuvažujeme. Ukázalo se, že v posledních letech, že možnosti takzvané konvenční chemoterapie jsou vyčerpány. To znamená, že konvenční chemoterapií, která poškozuje genetickou informaci, už se nedosáhne dalšího přežití. A byly také poznány regulační pochody normálních a maligní buněk. Bylo zjištěno, že kancerogeneze je složitý pochod, který je podmíněn několikanásobnými genetickými změnami buňky. A to umožnilo vzniku celé nové generace léků. A tyto léky na rozdíl od konvenční cytostatické léčby nezasahují a nepoškozují genetickou informaci buňky, ale zasahují o několik úrovní níže, v oblasti proteinů s regulačními a signálními účinky. Můžeme tedy říct, že ty léky biologické léčby, biologicky cílené léky, jsou všechny léky, jejichž účinek je jiný než necílené poškozování nukleových kyselin. Využíváme léků, které jsou monoklonální protilátky, anebo inhibitorů s velmi nízkou molekulovou hmotností. A mezi takové inhibitory patří právě Tarceva, erlotinib. Receptor pro epidermální růstový faktor je velmi důležitý pro všechny kritické fáze vzniku a růstu nádoru. Ta aktivace toho receptoru zahajuje proliferaci nádorových buněk, zahajuje novotvorbu cév, migraci nádorových buněk, je zodpovědná za nádorovou invazi a následně i za metastazování. Na tomto obrázku je velice hezky vidět, když se aktivuje, co za pochody se rozběhne v nádorové buňce, a naopak tady tím červeným je vidět, které pochody jsou zabržděny, pokud je ten receptor odblokován. A právě na ten receptor toho epidermálního růstového faktoru je zaměřen jeho inhibitor, inhibitor tyrozinkinázové fosforylace intracelulární části tohoto receptoru, a tímto inhibitorem je Tarceva genericky erlotinib. Jedná se o první inhibitor tyrozinkinázové fosforylace toho receptoru pro epidermální růstový faktor, u kterého bylo prokázáno statisticky významné prodloužení přežití ve srovnání s placebem. Podle doporučení České onkologické společnosti je podání Tarcevy indikováno ve druhé a třetí linii léčby nemalobuněčného karcinomu plic, a zcela výjimečně v linii první u nemocných, u kterých je špatný žilní přístup nebo nejsou kandidáty cílené onkologické léčby pro souběžná onemocnění. Podle doporučení amerických, doporučení NCCN, je Tarceva k léčbě nemalobuněčného karcinomu indikována v první linii u nemocných s dobrým stavem výkonnosti, ale i s horším stavem výkonnosti, a to u nemocných, kde byly prokázány aktivační mutace receptoru EGFR. Dále je Tarceva doporučována ve druhé a třetí linii léčby nemalobuněčného karcinomu. Podle souhrnu údajů o přípravku v České republice do konce dubna 2010 jsou pro přípravu... pro léčbu přípravkem Tarceva indikováni pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické léčby. Těm všem údajům, jak z doporučení České onkologické společnosti, tak z doporučení NCCN, i tady z těch údajů, které udávají, za jakých podmínek se může podávat Tarceva v České republice, předcházely studie. Takovou první studií, která umožnila to, že ta Tarceva byla registrována v Evropské unii, je studie BR.21, která prokázala statisticky významné prodloužení života nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic. V této studii byla Tarceva v dávce 50 mg denně podávána do progrese a ve druhé větvi bylo podáváno placebo. Do studie byli zařazeni nemocní s nemalobuněčným karcinomem plic po selhání nejméně jedné linie chemoterapie. Na vedlejším grafu je vidět na té červené křivce, že křivka přežití u pacientů léčených erlotinibem, Tarcevou, má významně příznivější průběh, a ten rozdíl toho průběhu je statisticky významný, jak ukazuje poměr rizik i statisticky významné P. Ten rozdíl se lišil v rozdílu dvou měsíců. Nemocní, kteří byli léčeni placebem, přežívali 4,7 měsíce, kdežto ti, kteří byli léčeni Tarcevou, 6,7 měsíce. Tato studie ale ukázala i další jiná fakta. Ukázala... rozbor podskupin pacientů zařazených do studie ukázal, že Tarceva byla účinná u nemocných s adenokarcinomem, to se předpokládalo, to je vidět na průběhu tady této červené křivky, ale že byla účinná i u nemocných s dlaždicobuněčným karcinomem. Vidíte, že ta červená křivka má příznivější průběh než křivka pacientů, u kterých bylo podáváno placebo. Toto jsou vlastně poměry rizik u té studie BR.21, a je tu pěkně vidět, že to hazard ratio nižší než jedna bylo prakticky u všech skupin, u mužů, u žen, u kavkazské rasy ale i u Asiatů, u nemocných s adenokarcinomem i dlaždicobuněčným karcinomem, u kuřáků, nekuřáků, a u nemocných i s nižším stavem výkonnosti. Na tomto vedlejším obrázku je vidět na základě publikovaných studií, že ve druhé linii léčby nemalobuněčného karcinomu je ta účinnost Tarcevy podle mediánu přežití srovnatelná s doposud užívanými léky jako docetaxel a pemetrexed. Ta studie BR.21 byla takzvaná registrační studie. Pak následovala studie TRUST, do které bylo zařazeno více než 6 000 pacientů, a tam už byli sledováni nemocní, kde se dalo říct, že to užití té Tarcevy odpovídá zvyklostem v běžné klinické praxi. A dokonce v této studii, jejíž výsledek zobrazuje ta zelená křivka, bylo ukázáno, že nemocní v té běžné klinické praxi byli... dosahovali ještě lepšího mediánu přežití bez progrese i ještě lepšího mediánu přežití celkového než v té studii registrační, v té studii BR.21, což nebývá vždycky obvyklé. V současné době se přemýšlí a snaží se najít vhodný preparát pro udržovací léčbu u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic. Současná doporučení jsou taková, že po stanovení diagnózy jsou nemocní s lokoregionálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic léčeni čtyřmi až šesti cykly konvenční chemoterapie, která je založena na bázi platiny, jsou léčeni do odpovědi nebo stabilizace onemocnění, potom jsou sledováni, a v případě progrese jsou léčeni takzvanou druhou linií léčby. Pokud se týká té udržovací léčby, tak principem té aktivní udržovací léčby je oddálení progrese a prodloužení přežití. Samozřejmě, protože se jedná o léčbu dlouhodobou, a o léčbu, která je svým způsobem náročná, podává se až do progrese, tak je ideální, aby ten preparát měl jednoduché užívání a měl nízkou toxicitu. Proto se ukazuje, že vhodným lékem pro tento typ léčby by mohla být Tarceva. A proto byla zahájena studie SATURN, do které byli zařazeni pacienti s neléčeným nemalobuněčným karcinomem plic. Bylo jich téměř 2 000, a byli léčen 4 cykly konvenční chemoterapie, a pokud bylo u těchto pacientů dosaženo odpovědi nebo stabilizace onemocnění, tak byli randomizováni do dvou větví. A v té jedné věci dostávali erlotinib v dávce 150 mg na den a v té druhé věci placebo. A tady už jsou křivky přežití bez progrese a celkového přežití v této studii. Je vidět, že přežití bez progrese 12 týdnů bylo dosaženo u 53 % nemocných léčených Tarcevou, ale pouze 40 %, kteří v té udržovací léčbě dostávali placebo. A stejně statisticky významný výsledek byl i, pokud se týkalo doby 24 týdnů. Stejně tak celkové přežití bylo větší u těch nemocných, kteří dostávali Tarcevu, bylo 12 měsíců, než u těch nemocných, co dostávali placebo. Na této křivce je ještě jednou vidět přežití nemocných. Všech nemocných, kteří byli léčeni Tarcevou, a také nemocných s divokým typem EGFR, čili u nemocných, kteří nemají aktivační mutace, a je vidět, že u těch obou skupin nemocných to přežití ve skupině nemocných léčených Tarcevou bylo lepší. Toto je ještě tabulka, která ukazuje, že Tarceva je účinná u různých podskupin nemocných, včetně nemocných negativitou EGFR, a nemocných s mutací KRAS. Na tomto obrázku je vidět, že hazard ratio vlastně u všech skupin v ohledu na ten mutační statut, byl nižší než jedna. Čili, že všichni nemocní měli zisk z léčby Tarcevou. Tady ještě jednou takový souhrn z těch studií BR.21 a z té studie SATURN. Je vidět, že u nemocných, kteří dostávali Tarcevu, bylo přežití bez progrese delší i bez aktivující mutace EGFR, stejně tak celkové přežití, a totéž se dá říct, že platilo i pro ty nemocné zařazené do studie SATURN. Ta fialová křivka má vždycky příznivější průběh než ta křivka tmavá - nemocných léčených placebem. Ta studie SATURN ukázala ještě jednu významnou věc. Potvrdila vlastně, že ten erlotinib, Tarceva, má velmi příznivý pro nemocného bezpečnostní profil. To znamená, že má velmi přijatelné nežádoucí účinky. Takové příhody, které se objevily u více než 10 % nemocných léčených Tarcevou, ty se daly očekávat. To byl ten rash a potom průjem. Ale těžkého stupně, třetího a čtvrtého stupně, byly pouze u devíti a dvou procent pacientů, což je významné a ukazuje se, že se jedná o velmi dobře snášený lék. Velice dobře tak i při podání té Tarcevy vlastně reagovali i příznaky toho nemocného. Na základě té studie SATURN 27.4. EMEA chválila podávání Tarcevy v monoterapii v udržovací léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic se stabilizací nemoci po podání čtyř cyklů standardní chemoterapie v první linii. Ta konvenční chemoterapie by měla být na bázi platiny. Co bychom tedy mohli říct v samých závěrech? Pro koho je vhodná Tarceva, kde by se dalo u ní uvažovat a u koho není? Dá se říct, že se jedná o preparát vhodný pro nemocné s pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, že podání Tarcevy je vhodné u dlaždicobuněčného karcinomu i u adenokarcinomu, že vhodnými kandidáty jsou muži, ženy, kuřáci i nekuřáci, že nádor s mutací EGFR i nádor bez mutace EGFR, nádor s mutací KRAS i bez mutace je vhodný k podání Tarcevy, že Tarceva je vhodná pro druhou linii po předchozím selhání chemoterapie, ale i pro třetí linii, že v rámci Evropské unie je již registrována pro pokračovací léčbu při stabilizaci, při podání konvenční chemoterapie. Není vhodná u nemocných s malobuněčným karcinomem plic, není vhodná u nemocných, kdy je prokázána přecitlivělost na léčbu, na preparát erlotinib nebo pomocné látky, a zatím nejsou publikovány studie, které by prokazovaly, že Tarcevu lze podávat v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě. Zde vidíte zadopřední skiagram hrudníku nemocné, které pro vysoký věk a pro souběžná onemocnění byla na našem pracovišti Tarceva podána v první linii. V té době se jednalo o více než osumdesátiletou paní. Vidíte rozsáhlý tumor nasedající na pravý hilus a metastázy v obou plicních křídlech. Na druhém snímku vidíte rentgenový nález téže pacientky po dvou měsících podání léčby, který ukazuje výrazné zmenšení nádoru, zmenšení toho metastatického postižení. Tato nemocná - ty snímky jsou z roku 2006 - a tato nemocná přežívala, byť se jednalo o čtvrté klinické stádium, déle než dva roky. V závěru bych chtěla říct, že Tarceva v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic je účinná, bezpečná, výhodné je její perorální podávání, snadné dávkování, dle publikovaných studií je vhodná pro udržovací léčbu po první linii a je také schválena v Evropské unii a je vhodná a má stanovenou úhradu v České republice pro léčbu ve druhé a třetí linii po selhání chemoterapie. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Onkologický videoseminář.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Portál MojeMedicína Vám přináší onkologický videoseminář, připravený na jaře a v létě roku 2010. Seminář obsahuje 11 přednášek od epidemiologie až po biologickou léčbu zhoubných nádorů prsu, kolorekta, plic a pankteratu.

Nejnovější výsledky studií v léčbě karcinomu plic byly prezentovány na kongresu Horizont III ve Stockholmu.  

Prezentace přinášející metaanalýzu klinických studií s nemocnými s mutací EGFR, léčenými inhibitorem tyrosinkinázy EGFR nebo chemoterapií zazněly na WCLC v San Franciscu v roce 2009.