Postavení chemo/radioterapie v léčbě operabilního karcinomu žaludku a gastroesofageální junkce

Léčba lokálně pokročilého nádoru žaludku je svým charakterem multidisciplinární. Nadále platí, že základem kurativní léčby je chirurgická intervence. Současně je ale kladen důraz na zapojení ostatních specializací včetně klinického a radiačního onkologa a nutričního specialisty již do fáze rozhodování o chirurgické léčbě tak, aby mohl být co nejlépe zohledněn stav pacienta a využit potenciál perioperační chemoterapie nebo adjuvantní chemoradioterapie.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Já bych si v úvodu svého sdělení chtěla, já bych chtěla zdůraznit zde tento slide, kdy to je důvod, proč jsme se zde vlastně sešli. Multidisciplinární tým v péči o pacienta s lokálně pokročilým karcinomem žaludku. V tom prvním kontaktu je samozřejmě praktický lékař, poté je stěžejní rychlá diagnóza, za kterou je odpovědný gastroenterolog, ale v tom dalším pracovním týmu by měli vedle sebe stát odbornosti: chirurg, klinický onkolog, radiační onkolog a samozřejmě nutricionista. My víme, že pacienti s nádorem žaludku jsou již iniciálně v malnutrici a ten nutriční specialista by měl vidět pacienta již v úvodu léčby, tak aby vůbec zdárně pacient tou léčbou prošel. Léčba nádoru žaludku, jak již zde zaznělo, nosnou metodou léčby pokročilého nádoru žaludku je chirurgie. Ta role chirurgie úplně u těch nejčastějších stádií, u nejčastějších stádií - tam je možnost i endoskopické mukozální resekce, o té dnes nebudeme mluvit, jen jsem potřebovala, považovala za důležité se o tom zmínit, ale z hlediska TNM klasifikace, kterou zde vidíme před sebou, je chirurgie jedinou léčebnou modalitou v podstatě u nádorů T1b, T2N0, dále už vlastně nastupuje nutnost kombinace léčby, to znamená podle klinických stádií od stádia 1b máme data na to, že kombinovaná léčba, to znamená kombinace chirurgie-chemoterapie nebo chirurgie-chemoterapie-radioterapie, je nejefektivnější léčebnou modalitou v rámci léčby lokálně pokročilého karcinomu žaludku. Ten důvod je prozaický, když se podíváme na tento slide, vidíte, že pacienti s T2 tumory, kteří bez ohledu na to, že mají postižené spádové lymfatické uzliny, tak mají pravděpodobnost přežití padesátiprocentní a u nádoru T3 je pravděpodobnost přežití 25%. To znamená, že ta elementární spolupráce těchto 3 disciplín je nevyhnutelná. A samozřejmě, že nutriční podpora, jak jsem se zmínila v úvodu, je zásadní. Chemoterapie - v rámci se etablovala v paliacii již před dvěma dekádami. Co se týče použití u lokálně pokročilého karcinomu žaludku, tak ta cytostatika napříč klinickými stádii jsou stejná, elementárním zásadním cytostatikem je 5-fluorouracil, který máme k dispozici od padesátých let a v podstatě od té doby hraje zásadní roli u všech gastrointestinálních tumorů vyjma tedy sarkomů. Od devadesátých let nebo od konce devadesátých let minulého století máme k dispozici perorální program kapecitabin, který díky svému metabolismu, v podstatě se metabolizuje cestou tří enzymů, posledním je fosforyláza, díky níž, jejíž obsah je zvýšený v nádoru, díky tomuto můžeme získat vyšší koncentraci účinné látky 5-fluorouracil v nádoru a zároveň expozice vlastně tím, že biologický poločas v plazmě kapecitabinem je hodinu, tak expozice k tomuto léku je nižší čili ten toxický profil by měl být lepší. Druhým zásadním cytostatikem v léčbě je cisplatina, případně derivát oxaliplatina, který v dnešní době nabývá, bývá upřednostňován, i když oficiálně to bude podle SPC a podle možnosti pojišťovny v České republice oxaliplatinu u nádoru žaludku, stejně tak jako kapecitabin, nemůžeme použít. Takže cisplatina s oxaliplatinou, fluorouracilem, alternativně s kapecitabinem, jsou zásadní duplety v léčbě lokálně pokročilého nádoru žaludku. No a třetím, kdo přistupuje do této kombinace, je epirubicin, který je tam historicky, v podstatě od studie, kdy nahrazoval, od studií, kdy nahrazoval mitomycin v kombinaci je jeho role otazná, v tom tripletu, zda vůbec je nutné mít triplet s epirubicinem. No a taxany, jejichž zástupce je docetaxel. Asi hrají docela velkou roli, protože pomocí vlastně režimu DCF jsme dosáhli nejdelšího přežití pacientů s nádorem žaludku a také režimem DCF modifikovaným je možné dostáhnout vyšší četnosti patologických kompletních remisí a to víme, že je vlastně taková brána k tomu, jak docílit delší a zlepšení léčebné odpovědi. Takže shrnutí: dvojkombinace elementární 5-fluorouracil a platinový derivát, trojkombinace, kdy můžeme použít duplet, který jsem zmínila shora plus epirubicin nebo docetaxel. V roce 2010 byla publikována studie REAL-2, která prokázala nově inferioritu těch zmiňovaných cytostatik, to znamená kapecitabin k fluorouracilu a oxaliplatina k cisplatině a v té pravé části grafu, my vidíme, že pokud bychom porovnali z této studie v rámci metastatického onemocnění ty jednotlivé léčebné režimy, že ten režim, ten triplet, kde nahradila oxaliplatina cisplatinu a - tam chybí ta křivka - a kapecitabin a 5-fluorouracil, tak ten režim je nejlepší, dosáhl nejlepších výsledků, takže tudy by asi měla být vedena cesta, co se týče lokálně pokročilého karcinomu žaludku. Nyní se dostáváme ESMO guidelines, z nichž vychází i zde naše česká, vlastně naše modrá kniha. V té levé části tohoto grafu my vidíme, jak dnešní přístup kombinované léčby u lokálně pokročilého karcinomu žaludku klinického stádia 1b a výše. Tam jak je ta šrafovaná čára, vidíte tam vlastně ty části toho grafu. Já bych se prvně zmínila o historicky starším přístupu, který preferuje celý americký kontinent, který je v té pravé části grafu a bohužel nebo konstatuji, že ve větší míře je používaný i v České republice a tím jediným důvodem není to, že bychom preferovali NCCN nebo NCI guidelines a klonili se více k primární operaci radioterapií, jediným důvodem je, že se ten pacient k tomu onkologovi dostává až po té operaci. A proto si myslím, že zde máme možná prostor k tomu, abychom si to tak nějak řekli a ten onkolog opravdu stál současně s tím chirurgem a tím nutricionistou v úvodu té léčby. Čili v České republice spíše léčíme chirurgií a následuje adjuvantní chemoradioterapie, případně chemoterapie, o tom ještě budu hovořit, méně často používáme to druhé rameno, tu perioperační neoadjuvantní a adjuvantní, ten sendvičový triplet, to znamená chemoterapie, operace, následně chemoterapie, ačkoliv v Evropě, v Evropě se více léčí zde tímto léčebným přístupem. Neoadjuvantní chemoradioterapie a následná operace je spíše, pokud hovoříme o distálním jícnu nebo v případě Ameriky o gastroesofageální junkci. Já bych se prvně zmínila o pooperační chemoradioterapii, kterou asi všichni používáme nejčastěji. V roce 2001 publikoval McDonald studii, kdy po operaci pacientů s nádorem žaludku klinického stádia 1b a výše, léčili pacienta kombinací chemoradioterapie, zde je zhruba design té studie a vidíte, já bych jen zdůraznila, že v této studii byla většina pacientů nebo více jak dvě třetiny pacientů pokročilého T-stádia a měli pozitivní lymfatické uzliny, až 90% pacientů. Naopak to klinické stádium nebo T1, T2 tumory byly zastoupeny v menší míře. To znamená i přesto, že tam jsou takto hodně pokročilé nádory, vidíte, že medián přežití byl statisticky signifikantní a vytvářel rozdíl v 9 měsících, tříleté přežití poté, v procentech vyjádřené, bylo 11%, ale to přežití se poté projevilo i v up-datu této studie. Co se týče toxicity radioterapie, tak pozdní toxicita nebyla zaznamenána, rozdíl v pozdní toxicitě v obou těch ramen. Takto vypadal, asi takto vypadalo to schéma, používá se fluoropyrimidinový režim (originál bolusový režim), všichni ho známe, první série se podává před zahájením radioterapie, poté další dvě série bolusové se podávají konkomitantně s radioterapií a následují dvě série po radioterapii, dávka té radioterapie je 45-50,4 graye a září se na anastomosu, lůžko tumoru, regionální svodné lymfatické uzliny. Primárně 35% pacientů nesplnilo zde tento plán radioterapeutický, poté po korekci ta deviace léčebného plánu v celé studii byla 6,5%. A zde již vidíte nežádoucí, v tom pravém sloupci, vidíte z toho strailu Intergroup 0116, o němž mluvím, nežádoucí účinky a vidíte, že grade3 toxicita byla obrovská, až v 41% měli grade3 toxicitu a třetina pacientů měla dokonce grade4 toxicitu, přičemž mortalita v té studii byla 1%. Přestože nedostatky té studie byly takové, že pouze 64% dokončilo terapii, přestože pouze 64% pacientů dokončilo tu terapii, tak to s sebou nese benefit vlastně, takový velký benefit, v přežití těch pacientů,. Kde jsme nezískali data? Nezískali jsme data u časných karcinomů, to znamená T2N0, protože tam byl malý vzorek zastoupen v této studii těchto pacientů a poté nemáme informaci, jestli tento léčebný způsob má v dnešní době význam po D2-lymfadenektomii. Já považuji za nutné zde zmínit, nyní vzhledem k té obrovské toxicitě, co s sebou nese ta léčba pacientů v malnutrici, tak považuji za nutné zmínit up-date nebo aktualizaci v léčebném postupu NCCN, která vyšla v roce 2013, kdy v podstatě bolusový režim 5-fluorouracilu lze považovat za obsolentní, měli bychom používat kontinuální 5-fluorouracil nebo kapecitabin a naše zkušenosti jsou takové, že opravdu větší, od té doby, co používáme tento režim, tak větší procento pacientů dokončí tu léčbu a ta tolerance je úplně jiná. Odpověď na to, co máme dělat po D2-lymfadenektomii, naše pracoviště tedy provádí modifikovanou D2-lymfadenektomii, to asi pan doktor poté ještě nějak, ve vybraných případech, jinak děláme D2-lymfadenektomii. A odpověď na to, co po té D2-lymfadenektomii, se snažila odpovědět studie ARTIST, která byla publikována v roce 2012, kde se zisk té konkomitance projevil statisticky, dosáhl takové statisticky marginální významnosti pouze u skupiny pacientů s N+. Já bych se nyní zmínila o dalším léčebném postupu, nyní jsme se věnovali vlastně tomu postupu, který dominuje v americe, ale i v České republice, nyní ten postup, které je preferován vlastně v anglosaských zemích, to znamená perioperační neoadjuvantní chemoterapie, operace a následně chemoterapie stejným režimem. V roce 2006 byla publikována první studie, Cunninghamova studie, v The New England Journal of Medicine, která léčila tripletem a o pět let později byla publikována francouzská studie, která léčila dupletem. Já se jen krátce o nich zmíním. Zde vidíte design studie, vidíte, že zastoupení těch pacientů bylo poměrně velké na rozdíl od té předchozí studie McDonaldovy, tam byl větší počet i nevýhodou té studie, že ta interpretace té studie, že v tom režimu s chemoterapií byl větší počet těch časných nádorů, to bych viděla jako problematické v této studii. Jinak léči vlastně třemi cykly ECF, následně operovali, poté tři cykly ECF a vidíte, že pětileté přežití bylo zisk vlastně 13%. Signifikantně nejvyšší profit - a to si myslím, že pro praxi má význam - byl ve skupině pacientů s nádory gastroesofageální junkce. Je třeba také zmínit to, že i v této studii dokončilo léčbu v podstatě necelých 50% pacientů a 34% nebylo vůbec po té operaci schopno, schopno s tou léčbou začít a s tímto se také setkáváme. Druhá studie francouzská z roku 2011 léčila dupletem 5-fluorouracilem a cisplatinou a následovala vlastně operace a ti, kteří odpovídali na léčbu, byli léčeni i pooperačně a tento benefit v celkovém přežití je srovnatelný, opět profitovala skupina pacientů, kteří měli nádory gastroesofageální junkce. Odpověď na to, jestli má význam, to byly ty dva postupy, nyní ten třetí. Pokud bychom vypustili radioterapii a léčili jsme vlastně jen chemoterapií, tak jestli má význam léčit jen chemoterapií po operaci. Zatím ty publikované klinické studie, jejich výsledky nebyly konkluzivní a jediná taková přesvědčivá data trojkových velkých studií jsou z Asie, ale asijská populace má určitě jiné nádorové onemocnění než máme my, takže ono se dá těžko tyto výsledky extrapolovat, jestliže v Asii se tedy již roky léčí adjuvancí S1 neboli teysunem, což je derivát fluoropyrimidinu, derivát tegafuru, dva roky zpátky byla publikována studie CLASSIC, kdy používali kombinaci xelox 8x pooperačně a oba dva ty postupy mají v této populaci benefit co se týče přežití, zda budou mít význam i na kavkazské populaci, to je otázka. Snadná extrapolace to není. Já bych se závěrem zmínila jen o posunu v léčbě nádoru žaludku, který se děje hlavně tedy v Evropě, v té Americe je opravdu pořád tím léčebným standardem adjuvantní chemoradioterapie, ale postupem vlastně na základě těch dvou studií, které jsem se zmiňovala, perioperační chemoterapií se vyčlenila jednotka vlastně tumoru gastroezofageální junkce, tyto tumory jeví vlastně benefit, profit z perioperační chemoterapie čili na našem pracovišti my se snažíme léčit perioperační chemoterapií v případě toho, když se jedná o nádor gastroesofageální junkce. Celou dobu zde vlastně hovořím o chemoterapii, chemoterapii a radioterapii v éře vlastně molekulární léčby a je pravdou, že tam ta vlastně na biologickou nebo efekt cílené léčby je založen na biomarkerech, u časného karcionomu žaludku je nemáme. Já jsem si zde dovolila slide, kde nebo kterým chci tak nějak naznačit, že jestli to naše snažení není jako takové již trošku obsolentní. V podstatě my se zaměřujeme, my léčíme žaludek nebo léčíme tlusté střevo a v podstatě bychom asi měli léčit podle toho, jaký ten konkrétní nádor má vlastnosti a také na tomto slidu je docela hezky ukázané, my jsme moc nemluvili o těch typech, o difuzním a distálním, nedifuzním karcinomu nebo adenokarcinomu žaludku, ale je jasné, že difuzní typ nádoru žaludku, u něhož dochází docela k posunu co se týče incidence. K difuznímu typu - je typický spíše pro tu naší západní populaci než pro tu východní, jeho prognóza se zcela zásadně liší co se týče doby přežití, je horší, tak tento difuzní typ se liší a je expresí biomarkerů a tím pádem pravděpodobně i to může být ta odpověď, proč jinak tento nádor odpovídal na léčbu. Takže asi budoucností léčby nádoru žaludku bude tedy léčba na základě molekulárních vlastností té choroby, tím samozřejmě neříkám, že chemoterapie a radioterapie by nebyly stěžejními metodami. Ale dnes už máme data z paliativního podání, kdy například mutace HER-2, antiplikace HER-2, jednoznačně prokázala efekt trastuzumabu, bohužel stále ještě oficiálně máme k dispozici jen výsledky zde této, v rámci první linie, v rámci dispozice v praxi, máme jen trastuzumab. Závěrem mi dovolte shrnutí - lokálně pokročilý nádor žaludku můžeme tedy léčit alternativními postupy, dvěma základními postupy, pominu-li ten střední postup neoadjuvantní chemoradioterapii u distálního jícnu a v Americe gastroesofageální junkci, máme dvě možnosti - buď primárně pacienta operovat, poté použít chemoradioterapii s vědomím toxicity, akutní toxicity a mortality, která v té studii bylo 1%, anebo použít perioperační chemoterapii, režimem modifikací a já bych tedy doporučila modifikaci režimu ECF, kdy kontinuální 5-fluorouracil 3 měsíce z hlediska dnešní doby onkologie je úplně nepřijatelný, takže modifikace, kdy bychom nahradili ten fluorouracil buď tedy asi kapecitabinem, nic jiného se nám zde nyní momentálně nenabízí, cisplatinu bychom nahradili oxaliplatinou, protože tento režim se jednak lépe toleruje a jednak vyšel nejlépe na základě metaanalýzy předchozích studií. A úplně závěrem bych se vrátila k tomu úvodnímu slidu, že zcela zásadní v léčbě lokálně pokročilého karcinomu žaludku jsou všechny tyto odbornosti. Já vám děkuji za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2014 - webcast.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Mezioborová spolupráce v diagnostice a léčbě časného karcinomu žaludku - webcast.

Související články

Kazuistika dokumentuje pozdní regresi primárního nádoru po neoadjuvantní radiochemoterapii. 

Rakovina žaludku je obzvláště agresivním typem zhoubného nádoru. Je čtvrtou nejčastěji diagnostikovanou malignitou na světě a celosvětově druhou hlavní příčinou úmrtí na zhoubné nádory.

Tabletová Xeloda nahrazující 5-FU v režimu s cisplatinou má přinejmenším srovnatelný účinek a příznivější bezpečnostní profil. Tabletová forma léku je pohodlnější jak pro nemocného, tak pro ošetřující personál.