Zelboraf – zkušenosti v léčbě metastatického melanomu s BRAF V600 mutací

Přednáška představuje novou léčbu metastatického melanomu a dokumentuje její účinnost na konkrétních casuistikách pacientů, odléčených v Masarykově onkologickém ústavu v rámci klinické studie.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážení kolegové, dovolte, abych na úvod přestavil kolektiv autorů tady této přednášky. S vemurafenibem se zde uvedení přítomní lékaři také potkali a taky bych vyslovil poděkování našim radiodiagnostikům, doktoru Opletalovi, který trpělivě vybíral některé obrázky, které nám slouží k dokumentaci efektu léčby. Na úvod k metastatickému melanomu. Víme, že metastatický melanom je jedno z nejzhoubnějších onemocnění. Incidence maligního melanomu trvale stoupá, přičemž výsledky, které byly dosaženy v léčbě maligního melanomu chemoterapií, nejsou nikterak optimistické. Medián přežití je dosahován šest až osm měsíců, celkové odpovědi do dvaceti procent. Takto byly výsledky v podstatě udržovány po dobu asi třiceti let, kdy základem léčby maligního melanomu chemoterapií byl dakarbazin. Monoterapie se potom kombinovala různými trojkombinacemi, přidání imunoterapie, ale výsledky se nikterak výrazně nezlepšily. Až v loňském roce s příchodem ipilimumabu a vemurafenibu byla zaznamenána prodloužená přežití. V příkladu vemurafenibu se jedná především o objev mutace genu BRAF, což je cílová struktura této malé molekuly. Řekněme si některé základní údaje o vemurafenibu. Vemurafenib je tedy indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF. Je to perorální preparát, doporučená dávka vemurafenibu je devět set šedesát miligramů, což jsou čtyři tablety dvakrát denně. Zde máme osu. Mechanismus účinku vemurafenibu, jak jsem již řekl, je schopnost blokovat jednu z tyrosinkinázových intracelulárních kináz, je to kináza s označením BRAF. Za normálních okolností extracelulární růstové faktory stimulují jednotlivé kinázy tak, že buněčná proliferace je řízena. Za patologických okolností, a tím myslíme nádorová onemocnění - jsou to především melanomy, kde mutace BRAF je zaznamenávána v padesáti procentech, ale i jiná nádorová onemocnění vykazují tady tyto mutace, jako nádory štítné žlázy, třicet až sedmdesát procent, nebo deset procent kolorektálních karcinomů. Za patologických okolností tato kináza BRAF je konstitučně aktivovaná a vede k nadměrné proliferaci, téměř stálé proliferaci nádorových buněk. Vemurafenib jakožto malá molekula má schopnost tady tuto konstituční aktivaci zastavit a nepřenáší se tento proliferační stimul na populaci nádorových buněk. Když se podíváme na rozložení mutací, které byly zaznamenávány v souboru pacientů, vidíme, že takový ten střední věk, kdy se melanom vyskytuje nejčastěji, se udává, že BRAF mutace bývá zachycována přibližně u čtyřiceti osmi - padesáti procent pacientů. Podíváme-li se na pacienty mladší, pacienti ve věku dvacet až devětadvacet let vykazují téměř stoprocentní mutaci tohoto genu. Na jedné straně je to negativní prognostický faktor pro nádorové onemocnění. Na druhé straně máme ale v ruce cílovou strukturu pro malou molekulu vemurafenib. Vemurafenib prošel klinickými studiemi fáze jedna, dvě i tři. Za registrační studie jsou považovány studie BRIM-2 a BRIM-3. Seznamme se blíže s jednotlivými registračními studiemi. Studie BRIM-2. Jedná se o jednoramennou multicentrickou otevřenou klinickou studii fáze dvě. Cílem této studie bylo potvrdit objektivní četnost odpovědí a protinádorovou aktivitu vemurafenibu u předléčených pacientů s prokázanou BRAF mutací. Do studie byli zařazováni pacienti s generalizovanými onemocněními a s předléčením. Test, který nám stanovuje BRAF mutaci, je standardizován. Máme ho zde uveden. Primárním cílem studie je zjištění celkové odpovědi. Sekundárním cílem potom bylo zjištění doby do progrese onemocnění, celkové přežití, trvání odpovědi a bezpečnost. Co se týče primárního cíle, bylo dosaženo padesáti tří procent celkových odpovědí, z toho pěti procent kompletních remisí. Co se týče sekundárních cílů, doba do progrese onemocnění byla zaznamenána šest celých osm měsíce. Co se týče dalšího parametru, sekundárního ve studii, celkového přežití bylo zaznamenáno téměř šestnáct měsíců. Studie fáze tři už se zabývala pacienty s maligním melanomem, kteří měli zase prokázanou mutaci BRAF, a šlo o srovnání doposud zlatého standardu v léčbě maligního melanomu dakarbazinu s novým lékem vemurafenibem. Všichni pacienti byli tedy nepředléčení. Byly stanoveny dva primární cíle. Celkové přežití a přežití bez progrese. Přežití do progrese onemocnění - vidíme na následujícím grafu, že rameno s vemurafenibem bylo pět celých tři měsíce versus rameno s dakarbazinem jedna celá šest měsíce. Tedy trojnásobné. A co se týče dat o celkovém přežití, vemurafenib vykazoval celkové přežití třináct celých dva měsíce versus devět celých šest měsíce v rameni s dakarbazinem. Šlo ve všech případech o statisticky významné výsledky. Co se týče sekundárních cílů, i tyto byly ověřovány. Jako celková odpověď, u vemurafenibu i dakarbazinu v této randomizované studii třetí fáze - u vemurafenibu bylo dosaženo téměř padesáti procent celkových odpovědí, v rameni s dakarbazinem pět a půl procenta. Zde je takový pěkně ilustrativní graf. Říká se mu vodopádový graf, kde vidíme četnost pacientů, kteří odpověděli na léčbu vemurafenibem, a četnost pacientů, kteří odpověděli na léčbu dakarbazinem. V levé části grafu jsou vlastně primárně rezistentní pacienti. U dakarbazinu je to, dá se říct, většina pacientů, kterým byl dakarbazin aplikován. Nakonec tu máme shrnutí všech tří studií fáze jedna, dvě i tři a můžeme konstatovat, že celkové přežití vykazovalo konzistentní data. Od studií fáze jedna byla získána data o přežití třináct celých osm měsíce, ve studii fáze dvě patnáct celých devět měsíce a ve studii fáze tři třináct celých dva měsíce. Co se týče odpovědí, ty byly taky konzistentní. Byly asi kolem padesáti procent. V České republice prochází v tuto dobu vemurafenib klinickou studií fáze čtyři. Je to bezpečnostní studie, která má prokázat výsledky a bezpečnost léčby vemurafenibem. Zde jsou uvedena pracoviště, na kterých se vemurafenib podává. Do současné doby bylo v této bezpečnostní studii čtvrté fáze v České republice screenováno sto osmdesát dva pacientů. Z toho mutaci BRAF vykazovalo šedesát pacientů, což je třicet šest celých čtyři desetiny procenta. A teď bych přešel k další části. My jsme také jedno z center, která měla tu možnost vemurafenib pacientům podávat. A podělil bych se s Vámi o některé zkušenosti na základě příkladu jednotlivých pacientů. Pacient - ročník narození 1953, s maligním melanomem na zádech, klinické stadium tři A, řešen klasicky chirurgicky, lokoregionálním chirurgickým řešením. A ve své době byl aplikován adjuvantní interferon alfa. Za pět let se objevila progrese v pravém podpaží, byla provedena redisekce. V březnu 2011 potom následovala chirurgická intervence pro metastatické onemocnění, a to thorakotomie s exstirpací plicních metastáz. Pro inoperabilní relaps, který se projevoval vícečetnou plicní generalizací, byly podány tři série vysokodávkovaného dakarbazinu, v období srpen až říjen 2011, s efektem progrese onemocnění. Pacientovi byla navržena možnost studiové léčby s vemurafenibem a tato byla zahájena v lednu 2012. Jako rozsah onemocnění před léčbou bylo stanoveno meta plicní oboustranně, metastázy mediastina, metastázy plicních hilů, podkoží trupu, fluidothorax vlevo. A budeme si demonstrovat hodnocení výsledků léčby na CT snímcích po dvou měsících. Na snímku vlevo vidíme poměrně rozsáhlé metastázy v oblasti dorsální vlevo, menší metastázy potom vpravo a potom v oblasti paramediastinálně vlevo. Po dvou měsících podávání vemurafenibu rentgenologové konstatovali praktické vymizení nálezu. Postižení hilových struktur vpravo, vidíme na dalším snímku, a téměř vymizení tohoto nálezu po dvou měsících léčby vlevo. Rentgenologové popisovali pouze reziduum asi čtyři milimetry. Byly postiženy i hilové struktury uzlinové, vlevo. Zase po dvou měsících podávání vemurafenibu téměř vymizení, rentgenologové popisovali jenom nepatrné reziduum. Co si můžeme říci k charakteristice tohoto našeho pacienta. Pacient byl před léčbou výrazně symptomatický. Měl dráždivý kašel. Tento byl vyvoláván i při změně polohy těla. Měl zřejmě pleurální dráždění, které se projevovalo bolestmi na hrudníku. Měl i námahovou dušnost. Dále pacient udával výraznou slabost. Ta slabost byla dle jeho slov taková, že i když seděl, tak ho to unavovalo a nutilo ho to ulehnout. K tomu všemu se připojilo i výrazné nechutenství. Po nasazení léčby, teď je to vyjádření dle slov pacienta, který na opakovaný dotaz nám potvrdil, že do druhého dne vymizela symptomatologie. Prakticky po několika dnech popisuje normalizaci svého celkového stavu. Vrátil se do normální fyzické aktivity, psychicky výrazně zlepšen. Povzbuzen optimismem z nasazené léčby. Po třech sériích vemurafenibu i přibral na hmotnosti - pět kilogramů. Můžeme uzavřít, že jsme pozorovali rychlý nástup účinku, a to objektivně, jak jsme si to demonstrovali na CT snímcích, tak i subjektivně dle slov pacienta. Co bylo podstatné, zcela vymizela psychastenie, pacient se vrátil dokonce i do svého zaměstnání. Podívejme se, jaká data o rychlosti odpovědi nám poskytovaly registrační studie. V tomto případě studie BRIM-2. Vidíme, že četnosti těch odpovědí skutečně nastává velmi brzy. Je to prakticky do dvou měsíců po nasazení léčby. Trvání odpovědí pak data ze studie BRIM-2 uvádí šest celých sedm měsíce. Co se týče nežádoucích účinků, my upozorňujeme pacienty dopředu především na kožní nežádoucí účinky, se kterými je nutné počítat. Je to výskyt spinocelulárních karcinomů nebo keratoakantomů. V registrační studii fáze tři BRIM-3 byly tady tyto kožní projevy zachyceny v osmnácti procentech. Vedle těchto kožních projevů se vyskytují i závažné celkové nežádoucí účinky jako artralgie, rash, únava, fotosenzitivita nebo zvýšení jaterních testů. Nežádoucí účinky tohoto typu grade tři se vyskytují v minimálních procentech. A zde jsou snímky našich pacientů s některou zachycenou kožní toxicitou. Na dorsu ruky vidíme erytém, který přisuzujeme fotosenzibilitě. Je to vlastně ten stejný pacient z jiného úhlu se zachyceným erytémem. Jiný pacient nám představuje fotosenzibilitu ve výraznějším stupni. Vidíme tam i náznak některých bulózních forem. Nutné je opravdu především v těchto jarních a letních měsících pacienty důrazně upozornit na možnost té fotosenzitivity a nechráněné části těla krýt krémy s ochrannými faktory minimálně třicet, ale i více. Další uváděný vedlejší účinek je indukce spinocelulárního karcinomu. Zde je jeden ze zachycených morf. Na tomto snímku v popředí vidíme dvě morfy, to jsou ale subkutánní metastázy maligního melanomu, a v pozadí na rameni vlevo je typický keratoakantom, jak se také vyskytuje. Stejný pacient z jiného úhlu. A máme zde druhý případ. Pacientka - ročník narození 1962, s melanomem povrchovým v oblasti zad, Breslow jedna celá pět, diagnóza stanovená v únoru 2006. V dubnu 2011 provedena bisegmentectomie plic vlevo pro metastázy melanomu. V listopadu 2011 byl zachycen inoperabilní relaps onemocnění, bilaterálně vícečetná ložiska plicních metastáz. Léčba vemurafenibem byla zahájena koncem prosince 2011. Zase si budeme demonstrovat CT snímky s odstupem nálezu dva měsíce. Vidíme typická ložiska plicních metastáz, vlevo před zahájením podávání vemurafenibu, vpravo po dvou měsících. Ve velikosti lézí, tak jak je zde máme získány, nemůžeme podle RECIST kritérií konstatovat parciální remisi. Další demonstrace některých plicních morf před zahájením léčby a po třech měsících. A opět plicní metastázy před a po třech měsících podávání vemurafenibu. Celkově na všech popisovaných lézích byly popisovány odpovědi, samozřejmě bez nálezu jiných nových ložisek. Co je pro tuto pacientku charakteristické. Pacientka v době diagnózy byla ve velmi dobrém celkovém stavu. Onemocnění bylo zachyceno ve fázi asymptomatického relapsu. Tolerance léčby byla velmi dobrá. U pacientky se vyvinul pouze zřetelný rash ve formě difuzního erytému. Nevyskytly se žádné morfy keratoakantomu či spinocelulárního karcinomu. Tolerance celková léčby velmi dobrá, prakticky bez nežádoucích účinků. Byly zachyceny v průběhu léčby normální parametry hematologické i biochemické. A odpovědi byly rovněž demonstrovány, pacientka pokračuje v léčbě nadále. Zde si zase půjčujeme data z klinických registračních studií. A demonstrujeme si zde, kdy se vlastně vyskytují popisované kožní morfy, a to buď spinocelulární karcinom, nebo keratoakantom. Vidíme, že výskyt těchto morf můžeme očekávat poměrně brzy, také do osmi týdnů. A počet těchto morf na jednoho pacienta je medián jedna. Rozmezí zachyceno klinickou studií jedna až sedm. Třetí případ, pacientka narozena 1945, maligní melanom na zádech, Breslow jedna celá tři, diagnóza v roce 2003. Relaps onemocnění po osmi letech. Fluidothorax vpravo, u pacientky byla diagnostická videoasistovaná thorakoskopie k ověření, o jakou malignitu se vlastně jedná, protože ten melanom byl jistě superficiální a nemusel se chovat jako metastatické onemocnění. Bylo nutné relaps onemocnění řádně verifikovat. Byla tedy provedena videoasistovaná thorakoskopie s odběrem tkáně, talkáž na minimalizaci fluidothoraxu a histologicky byly ověřeny metastázy melanomu. Před zahájením léčby jsme měli před sebou takový netypický obraz generalizace. Dominuje infiltrace mediastinální pleury ve formě nerovných, hrbolatých struktur vtlačujících se do mediastina, přecházející na pleuru velkého interlobia. Dále byly popsány metastázy v oblasti mediastina, v pravém hilu, a fluidothorax vpravo. Typické plicní kulovité metastázy nebyly téměř zachyceny, byla to pouze drobná nespecifická plicní ložiska. Léčba vemurafenibem byla zahájena v řijnu 2011 a tentokrát si budeme demonstrovat sérii CT snímků nejdříve se zachyceným onemocněním, abychom měli přehled, jak to vypadalo před zahájením léčby, teprve později bych ukázat efekt dvou měsíců podávání vemurafenibu. Takže zde jsou ty centrální struktury infiltrace mediastinální pleury, která přechází dorsálně na parietální pleuru, poměrně masivní nádorové postižení. Připomíná snad i centrální formu bronchogenního karcinomu. Zde opět na jiném snímku paramediastinální infiltrace pleury, která přechází na parietální pleuru. A zde vidíme i to zachycení infiltrace interlobia. Požádal jsem radiodiagnostiky, aby pro lepší ilustraci nám udělali frontální rekonstrukci. Vidíme zde ty rozsáhlé masy, které vypadají jako tvar přesýpacích hodin, jedny za druhé přechází kraniokaudálním směrem, a dokonce přechází nejenom na interlobium, ale zde i infiltrují pleuru nad bránicí. A teď vlastně ty stejné snímky si budeme demonstrovat ještě jednou, budou vlevo. A vpravo vidíme výsledky léčby vemurafenibem po dvou měsících. Vidíme na snímku vpravo, že je opravdu velmi výrazná regrese infiltrovaných paramediastinálních mas. Další snímek zachycuje vymizení interlobální infiltrace pleury. A zde je ta rekonstrukce, která nám ozřejmuje to onemocnění v rozsahu jako v celku. Opravdu velmi hluboká regrese onemocnění. Co můžeme řici charakteristického k této třetí pacientce. Pacientka byla s relapsem onemocnění vlastně po osmi letech. Onemocnění bylo poměrně atypické, připomínalo, jak jsem se již zmiňoval, centrální formu bronchogenního karcinomu, bylo i symptomatické, pacientka popisovala dušnost, kašel. Pro objasnění základní diagnózy byla indikována biopsie a byl potvrzen relaps melanomu. Na snímcích jsme si demonstrovali výraznou parciální remisi onemocnění. Pacientka rovněž pokračuje v léčbě. No a poslední případ, nazval jsem jej otevřeným, to znamená s otevřeným koncem. A protože jsme získali které zkušenosti, tak si troufáme nabídnout léčbu pacientům se stále větším a větším rozsahem onemocnění. Onemocnění je také zajímavé svým výskytem a průběhem. Základní diagnóza pacientky, ročník 1943, byla diagnóza superficiální formy melanomu charakterizovanou Breslow nula celá pět v roce 2006. Relaps onemocnění se vyskytnul po šesti letech. Charakter tohoto relapsu byl výskyt pouze viscerální formy. Pro objasnění, o jaký druh malignity se vlastně jedná, byla v únoru 2012 provedena biopsie jater a byly potvrzeny metastázy melanomu. Pacientka vykazovala symptomatologii pokročilého nádorového onemocnění. Její celkový stav byl hraniční, dá se označit téměř jako PS 2. Léčba s vemurafenibem byla zahájena v dubnu 2012. Zde pro demonstraci rozsah viscerálního postižení, jsou zde vícečetné jaterní metastázy. Na dalším snímku opět. A na tomto snímku vidíme infiltraci hilových struktur a infiltraci uzlin v oblasti pankreatu. Z dosavadních zkušeností víme, že vemurafenib dokáže navodit rychle odpovědi na léčbu. Dokázal navodit také významné regrese onemocnění. U symptomatických pacientů dokázal také rychle zlepšit jejich celkový stav a nevykazoval žádnou výraznou toxicitu. Vzhledem k této poslední pacientce si můžeme položit následující otázky. Bude vemurafenib schopen spolehlivě zmírnit symptomy pokročilého nádorového onemocnění? Vyvrátíme tímto novým lékem u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním často pozorovaný jev - čím horší výchozí celkový stav, tím horší tolerance léčby? Převládne rychlý nástup efektu a umožní léčitelnost? Proto příběh s otevřeným koncem a těšíme se, že i tato poslední pacientka bude mít tak výrazný prospěch z léčby jako předchozí demonstrovaní pacienti. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2012 - webcast.

Související články

Dr. Grant McArthur z Peter MacCallum Cancer Centre v Melbourne popisuje na souboru casuistik nové možnosti léčby melanomu v genomické éře.

Kazuistika 62 letého muže, prezentovaná Igorem Puzanovem 24. dubna 2012.

Metastatický melanom: Léčba pacienta a nemoci.

Jaké jsou možnosti léčby metastatického melanomu v roce 2012? Prezentace v českém jazyce.