Dermatologické toxicity u pacientů s metastatickým melanomem

Ačkoli jsou kožní toxicity během léčby vemurafenibem časté, většina pacientů je toleruje a pokračuje v léčbě vemurafenibem, při současné symptomatické léčbě a/nebo lokální léčbě  nežádoucích účinků.  Hodnocení na základě tří probíhajících studií. 

Článek sepsán podle: Mario E. Lacouture et al. Analysis of Dermatologic Events in Vemurafenib-Treated Patients With Melanoma. The Oncologist 2013, 18:314-322. doi: 10.1634/theoncologist.2012-0333

Východiska: Vemurafenib je registrován pro léčbu pacientů s pokročilým melanomem nesoucím mutaci BRAF V600. Tato práce přináší přehled dermatologických nežádoucích příhod, které se vyskytují během léčby vemurafenibem.

Metody: Dermatologické než. příhody byly hodnoceny ze tří probíhajících studií u pokročilého melanomu s prokázanou BRAFV600 mutací. Pro podskupinu kožních spinocelulárních karcinomů bylo provedeno centrální histologické hodnocení a genetická charakteristika.

Výsledky: Celkem bylo hodnoceno 520 pacientů léčených vemurafenibem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly dermatologické než. příhody, vyskytující se u 92 %–95 % pacientů. Nejčastějším byl rash (64 %–75 % pacientů). Rash nekoreloval s léčebnou odpovědí. Fotosenzitivita se vyskytla u 35 %–63 % pacientů a palmoplantární erytrodysestezie (PPE) u 8 %–10 % pacientů. Intenzita vyrážky, fotosenzitivity a PPE byla zejména stupně 1- 2. U 19 %–26 % ze všech pacientů, došlo k rozvoji kožního spinocelulárního karcinomu (cuSCC), nejčastěji ve formě keratoakantomu (KA). Většina pacientů s cuSCC pokračovala v léčbě vemurafenibem, bez nutnosti redukce dávky po resekci. Genetická analýza 29 vzorků cuSCC/KA prokázala HRAS mutaci u 41 % vzorků.

Souhrn: Dermatologické než. příhody spojené s léčbou vemurafenibem byly obecně s použitím podpůrných opatření dobře zvládnutelné. Přerušení léčby a redukce dávky byly nezbytné u NCT01006980), studie fáze II NP22657 (BRIM-2; NCT00949702) a studie fáze I NP25163 (BRIM-4; NCT01107418):

Tab.č.1: Charakteristika studijních populací

Studie Populace Cíl studie Počet center Léčebný režim Poč. pac. Pohlaví (muži/ženy) Věkové rozmezí
BRIM-3 Nepředléčení pacienti s neresekabilním stádiem IIIC nebo IV Účinnost vemurafenibu vs dakarbazinu (DTIC) 104 Vemurafenib 960 mg p.o. 2x denně vs
DTIC 1000mg/m2 ã 3 týdny
336

287
199/137

163/124
21-86

17-86
BRIM-2 Předléčené stádium IV Otevřená jednoramenná studie hodnotící léčebnou odpověď (BORR) 15 Vemurafenib 960 mg p.o. 2x denně 132 81/51 17-82
BRIM-4 Předléčení pacienti s neresekabilním stádiem IIIC nebo stádiem IV Otevřená, jednoramenná studie, farmakokinetická analýza 13 Kohorta 1:240mg p.o. 2x denně
Kohorta 2:480mg p.o. 2x denně
Kohorta 3:720mg p.o. 2x denně
Kohorta 4:960mg p.o. 2x denně
52 26/26 18-85

Výsledky: Celkem 520 pacientů s neresekabilním melanomem stádia IIIC nebo stádiem IV bylo léčeno nejméně jednou dávkou vemurafenibu. Dermatologické než. příhody byly hlášeny nejčastěji a vyskytly se u 93 % pacientů ve studii BRIM-3 (312/336), 95 % pacientů ve studii BRIM-2 (125/132), a 92 % pacientů ve studii BRIM-4 (48/52).

Nejčastěji hlášenými než. příhodami byly vyrážka (rash) a fotosenzitivita (Tab.č. 2).

Incidence vyrážky byla v rozmezí 64 %–75 %, nejčastěji jinak nespecifikovaná (37 %–54 %), erytém (10 %–14 %), makulopapulární vyrážka (4 %–21 %), folikulitída (6 %–9 %), a erupce podobné keratosis pilaris (6 %–10 %).

Fotosenzitivita se vyskytovala u 35 %–63 % pacientů, a palmoplantární erytrodysestezie byla hlášena u 8 %–10 % pacientů.

Kožní spinocelulární karcinomy (CuSCC), včetně keratoakantomů (KA) byly hlášeny u 23,5 % pacientů ve studii BRIM-3; 25,8 % ve studii BRIM-2, a 19,2 % pacientů ve studii BRIM-4. Dalšími často se vysykytujícími než. příhodami (u více než 10% pacientů) byly alopecie (29 %–45 %), pruritus (10 %–32 %), kožní papilom (17 %–31 %), hyperkeratóza (23 %–30 %), a suchá kůže (15 %–19 %). V některých případech se u papilomu vyskytly mnohočetné léze. Vaskulitída, erytema nodosum a panikulitida byly vzácné (vše ≤2 %).

Tab.č.2 Dermatologické toxicity vyskytující se u více než 5% pacientů léčených vemurafenibem

Nežádoucí příhoda BRIM-3 BRIM-2 BRIM-4
% Gr3 (%) % Gr3 (%) % Gr3 (%)
Vyrážka, celkem 64,0   75   63,5  
Vyrážka, dále nespecifikována 36,9 8,3 53,8 6,8 38,5 3,8
Erytém 14,3 0 9,8 0 13,5 0
Makulopapulární rash 8,9 2,4 21,2 6,1 3,8 0
Folikulitida 6,0 0,3 9,1 0,8 5,8 0
Fotosenzitivita, celkem 39,6   62,9   34,6  
Reakce fotosenzitivity 32,7 2,7 52,3 3,0 23,1 1,9
Spálení sluncem 9,8 0 14,4 0 19,2 1,9
Kožní spinocelulární karcinom, celkem 23,5   25,8   19,2  
Spinocelulární karcinom kůže 17,3 16,4 22,7 22,7 19,2 19,2
Keratoakantom 8,9 8,6 4,5 3,8 0 0

Stupeň 4 a 5 nebyl pro tyto než. příhody hlášen. Analýza dat ke: 1.3.2011 pro BRIM-3 a BRIM-4, 31.1.2011 pro BRIM-2

Obr.1. Klinická charakteristika lézí: (A): Makulopapulární vyrážka. (B): Keratosis pilaris. (C): Fotosenzitivita. (D): Palmoplantární erytrodysestesie. (E): Kožní spinocelulární karcinom. (F): Mnohočetné kožní léze: keratoakantom (černá šipka), veruka (bílý kruh), cysta (bílá šipka).

Většina než. příhod (kromě cuSCC) byla stupně 1-2. Pouze jeden pacient předčasně ukončil léčbu vemurafenibem, kvůli vyrážce stupně 3 (BRIM-3). 4 další pacienti ukončili léčbu vemurafenibem kvůli dermatologické než. příhodě: Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická kožní erupce (toxická epidermální nekrolýza, TEN), celulitida stupně 3 a zarudnutí stupně 3. Žádný pacient neukončil předčasně léčbu vemurafenibem ať už pro fotosenzitivitu nebo PPE. Kožní léze SCC byly zvládnuty chirurgickou léčbou a žádný pacient neukončil předčasně léčbu vemurafenibem kvůli rozvoji cuSCC nebo KA. Většina pacientů po resekci pokračovala v léčbě bez redukce dávky.

Většina než. příhod se vyskytla během úvodních 4 měsíců léčby. Medián doby do nástupu prvního cuSCC byl 7,1 týdnů; do nástupu vyrážky 1,6 týdnů a do nástupu fotosenzitivity 1,7 týdnů.

Výskyt nebo intenzita vyrážky zřejmě není v souvislosti s léčebnou odpovědí. Ze 146 pacientů ze studie BRIM-3, s hodnotitelnou léčebnou odpovědí , 72 pacientů s hlášenou než. příhodou vyrážky , jich 49 % odpovědělo na léčbu. Podobně, ze 73 pacientů bez výskytu vyrážky, jich na léčbu odpovědělo 47 %.

Léčebná doporučení pro rash a PPE jsou založeny na zkušenostech autorů, kteří léčili pacienty ve výše zmíněných studiích; doporučení jsou podobná opatřením používaným v běžné dermatologické praxi (Obr.2).

Obr.2: Strategie léčby než. účinků spojených s vemurafenibem: makulární rash, keratosis pilaris a palmoplantární dysestezie. (GABA: kyselina gama-aminomáselná; NSAID: nonsteroidní protizánětlivé léky)

Jako ochranu před fotosenzitivitou by se pacienti měli vyhýbat slunci, a nosit ochranné pomůcky- klobouky, šátky, oděv, slunečné brýle a používat ochranné opalovací krémy s vysokým ochranným faktorem ≥15 a se širokým ultrafialovým spektrem (včetně UV-A).

Kožní spinocelulární karcinomy (cuSCC) a/nebo keratoakantomy (KA) byly hlášeny u 19 %–26 % pacientů; jsou to běžné kožní nádory, které se obvykle vyskytují na slunci exponovaných částech těla. Obvykle je indikována chirurgická léčba. Rizikové faktory pro vznik spinaliomu v souvislosti s léčbou vemurafenibem, jsou podobné jako u běžných spinaliomů, chronická expozice slunci. Odpovídá tomu i distribuce lézí ve studii BRIM-4, 41 % na hlavě a krku, 16 % na horních končetinách, 19 % na trupu/břiše/zádech a 25 % na dolních končetinách na slunci exponovaných částech. I když nebyly hlášeny případy lokálně pokročilých nebo metastatických spinaliomů v souvislosti s léčbou vemurafenibem, doporučuje se postupovat podle doporučených postupů, včetně pravidelných kontrol a excize. U pacientů s mnohočetnými lézemi, kdy je chirurgická léčba nevhodná, by měla být zvážena jiná forma léčby, např. kyretáž, elektrodisekce, kryochirurgie, fotodynamická terapie, topicky fluorouracil, atd.

Pro méně časté reakce (< 2 %), jako jsou primární melanomy, vaskulitidy, erytema nodosum a panikulitida, je doporučený léčebný postup podle individuálních symptomů.

Závěrem: I když jsou kožní toxicity během léčby vemurafenibem časté, většina pacientů je toleruje a pokračuje v léčbě vemurafenibem, při současné symptomatické léčbě (např. vyrážky, fotosenzitivity, PPE) a/nebo lokální léčbě (cuSCC, nebo KA) nežádoucích účinků. Lékař by měl tyto možné toxicity dobře znát, aby mohl edukovat a léčit své pacienty, s minimálním dopadem na kvalitu jejich života.

Související články

Dr. Grant McArthur z Peter MacCallum Cancer Centre v Melbourne popisuje na souboru casuistik nové možnosti léčby melanomu v genomické éře.

Přednáška představuje novou léčbu metastatického melanomu a dokumentuje její účinnost na konkrétních casuistikách pacientů, odléčených v Masarykově onkologickém ústavu v rámci klinické studie.

Kazuistika 62 letého muže, prezentovaná Igorem Puzanovem 24. dubna 2012.