Inhibice mutovaného, aktivovaného BRAF u metastatického melanomu: studie fáze I (BRIM-1)

Vemurafenib v léčbě metastatického melanomu s BRAF V600 mutací ve studii BRIM-1 vedl k úplné nebo částečné léčebné odpovědi u většiny pacientů.

Článek sepsán podle: Keith T. Flaherty et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-19.

Základní informace

  • V randomizovaných studiích s dakarbazinem (dosavadní standardní léčba melanomu) byl medián přežití méně než 8 měsíců, a léčebná odpověď 10-20 %.
  • BRAF kináza je součástí MAPK signální dráhy regulující buněčný růst a přežívání a její mutace vede ke konstituční aktivaci této dráhy, nezávisle na přítomnosti růstových faktorů
  • Mutace BRAF se vyskytuje u 7-8 % všech solidních nádorů, a až u 40-60 % melanomů Vemurafenib je silný inhibitor BRAF s mutací V600.
  • Studie BRIM-1 hodnotila vemurafenib u pacientů metastatickým nádorovým onemocněním.
  • Primárním cílem bylo stanovení bezpečnosti a dávky vemurafenibu, a četnost léčebné odpovědi. Studie měla 2 fáze: dávku eskalující fázi a fázi extenze. Do dávku eskalující fáze bylo zařazeno 55 pacientů, z nichž 49 mělo metastatický melanom. V extenzní fázi bylo 32 pacientů, všichni s metastatickým melanomem.
  • Z 16 pacientů s metastatickým melanomem s prokázanou mutací V600E BRAF v dávku eskalující fázi, kteří byli léčeni minimální dávkou 240 mg vemurafenibu dvakrát denně, mělo 10 pacientů parciální a 1 úplnou odpověď na léčbu, ORR 69 %.
  • Ze 32 pacientů s metastatickým melanomem s BRAF V600E mutací, v extenzní fázi studie, mělo 24 pacientů parciální a 2 úplnou odpověď na léčbu, ORR: 81 %. Medián doby do progrese byl více než 7 měsíců
  • U pacientů bez mutace V600 BRAF nebyla odpověď na léčbu vemurafenibem.
  • Doporučená dávka vemurafenibu pro studii fáze II byla 960 mg dvakrát denně p.o.
  • Nejčastějšími toxicitami stupně 2/3 v souvislosti s léčbou vemurafenibem byly artralgie, rash, nauzea, fotosenzitivita, kožní dlaždicobuněčný karcinom, pruritus a palmo-plantární dysestezie. 89% nežádoucích příhod bylo stupně 1-2.

Uspořádání studie BRIM-1

*Do fáze extenze už byli zařazeni pouze pacienti s metastatickým melanomem s mutací BRAF V600

Vstupní charakteristiky

Dávku eskalující fáze (n=55) Extenzní fáze (n=32)
Věk:
medián
rozmezí
63
23-89
52
23-83
Pohlaví:
muži
ženy
34(62%)
21(38%)
19(59%)
13(41%)
Typ nádoru:
melanom
štítná žláza
rektum
ovariální
zárodečných buněk
49(89%)
3(5%)
1(2%)
1(2%)
1(2%)
32(100%)
0
0
0
0
Stádium melanomu:
M1a
M1b
M1c
7(14%)
6(12%)
36(73%)
6(19%)
2(6%)
24(75%)
LDH
> norm. refer. rozmezí 13(41%)
ECOG PS:
0
1
28(51%)
27(49%)
15(47%)
17(53%)
Počet předchozích linií chemoterapie:
0
1
2
≥3
5(10%)
16(33%)
5(10%)
23(47%)
7(22%)
9(28%)
4(12%)
12(38%)

Výsledky studie BRIM-1

Dávku eskalující fáze

Nejlepší dosažená odpověď u pacientů s metastatickým melanomem s V600E BRAF mutací a dávkou vemurafenibu ≥ 240 mg 2xdenně v dávku eskalující fázi. Sloupce pod 30 % jsou klasifikované podle kritérií RECIST jako minimálně parciální odpověď.

V dávku eskalující fázi u 16 pacientů s metastatickým melanomem s BRAF V600E mutací a léčených minimálně 240mg vemurafenibu 2xdenně byla četnost odpovědi na léčbu 69 %. Odpověď na léčbu se objevovala ve všech lokalitách metastáz. Na obrázku je 85% částečná odpověď pacienta na 720 mg vemurafenibu 2xdenně. Podstatná regrese ve všech postižených orgánech.

Extenzní fáze

Do fáze extenze už byli zařazeni pouze pacienti s metastatickým melanomem s BRAF V600 mutací, a všichni byli léčeni dávkou 960 mg 2x denně. 26 ze 32 pacientů (81 %) mělo odpověď na léčbu, s úplnou odpovědí u 2 pacientů, a částečnou u 24 pacientů. Odpověď byla pozorována také u pacientů se zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy (10 pacientů s odpovědí ze13 pacientů se zvýš. LDH)

Léčebná odpověď byla pozorována ve viscerálních orgánech, kostních metastázách, plicích a lymfatických uzlinách.

PET vyšetření při zahájení léčby a po 15 dnech léčby vemurafenibem. Prakticky u všech pacientů v extenzní fázi došlo k poklesu vychytávání FDG po 15 dnech léčby.

Statistické metody

  • Primární cíl v dávku eskalující fázi: stanovení dávky, bezpečnost, četnost léčebné odpovědi (ORR)
  • Primární cíl ve fázi extenze: ORR

Analýza bezpečnosti

Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami ve studii BRIM-1 byly: artralgie, rash, nauzea, fotosenzitivita, slabost, kožní dlaždicobuněčný karcinom, pruritus a palmo-plantární dysestezie.

Dávka
(2x denně)
<240 mg 240 mg 320
nebo
360 mg
720 mg 960 mg 1120 mg Celkem
n=30 n=4 n=8 n=7 n=32 n=6 n=87
Artralgie (%):
Stupeň 2
Stupeň 3
0
0
1(25)
0
2(25)
0
0
0
10(31)
1(3)
1(17)
1(17)
14(16)
2(2)
Rash (%):
Stupeň 2
Stupeň 3
1(3)
0
0
0
0
0
1(14)
0
7(22)
1(3)
1(17)
3(50)
10(12)
4(3)
Spinaliom, keratoakantom (%):
Stupeň 2
Stupeň 3
0
1(3)
0
2(50)
0
3(38)
0
0
0
10(31)
0
2(33)
0
18(21)
Nauzea (%):
Stupeň 2
Stupeň 3
1(3)
0
0
0
1(11)
0
1(14)
0
4(12)
1(3)
1(17)
0
8(9)
1(1)
Slabost (%):
Stupeň 2
Stupeň 3
0
0
0
0
0
0
0
0
2(6)
2(6)
1(17)
2(33)
3(3)
4(5)
Fotosenzitivita (%):
Stupeň 2
Stupeň 3
0
0
0
0
0
0
1(14)
0
4(12)
1(3)
1(17)
0
6(7)
1(1)
Palmo-plantární dysestezie (%):
Stupeň 2
Stupeň 3
0
0
0
0
0
0
0
0
2(6)
2(6)
1(17)
0
3(3)
2(2)
Svědění (%):
Stupeň 2
Stupeň 3
0
0
0
0
0
0
0
0
4(12)
0
0
1(17)
4(5)
1(1)
Lymfopenie (%):
Stupeň 2
Stupeň 3
0
0
0
0
2(25)
0
0
0
2(6)
0
0
1(17)
4(5)
1(1)

Nežádoucí účinky stupně >2, hlášené u více než 5% z 87 pacientů
Nežádoucí příhody byly hodnocené podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria, verze 3.0
4 pacienti měli než. příhodu stupně 4: u 2 byly zvýšené hladiny GGT, jeden měl slabost a jeden měl reversibilní pancytopenii z nezjištěných příčin. Kožní spinaliomy, resp. keratoakantomy byly automaticky hlášeny jako stupeň 3

Závěry

  • Vemurafenib v léčbě metastatického melanomu s BRAF V600 mutací ve studii BRIM-1 vedl k úplné nebo částečné léčebné odpovědi u většiny pacientů
    • PFS: > 7 měsíců
    • 69% ORR ve fázi eskalace dávky
    • 81% ORR ve fázi extenze
  • Doporučená dávka pro studii fáze II byla 960 mg dvakrát denně p.o.
  • Mezi nežádoucími účinky dominovaly slabost, artralgie a kožní spinaliomy (keratoakantomy)

Zdroj: Keith T. Flaherty et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-19.

Související články

Dr. Grant McArthur z Peter MacCallum Cancer Centre v Melbourne popisuje na souboru casuistik nové možnosti léčby melanomu v genomické éře.

Přednáška představuje novou léčbu metastatického melanomu a dokumentuje její účinnost na konkrétních casuistikách pacientů, odléčených v Masarykově onkologickém ústavu v rámci klinické studie.

Kazuistika 62 letého muže, prezentovaná Igorem Puzanovem 24. dubna 2012.