Léčba vemurafenibem prodlužuje přežití pacientů s metastatickým melanomem s BRAFV600E mutací: studie fáze III (BRIM-3)

Léčba vemurafenibem prodlužuje přežití pacientů s metastatickým melanomem s BRAFV600E mutací: studie fáze III (BRIM-3)

Vemurafenib vedl ve srovnání s dakarbazinem ke snížení rizika úmrtí o 63% a snížení rizika progrese či úmrtí o 74 %. Odhad mediánu přežití bez progrese byl 5,3 měsíců v rameni s vemurafenibem, vs 1,6 měsíce v rameni s dakarbazinem. Celkové přežití bylo ( k datu 3.10.2011) 13,2 měsíců v rameni s vemurafenibem, vs 9,6 měsíců v rameni s dakarbazinem. Léčebná odpověď byla u 48 % pacientů léčených vemurafenibem, a 5 % pacientů léčených dakarbazinem.

Článek sepsán podle: Paul B. Chapman, et al. Improved survival in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Engl J Med 2011;364:2507-16.

Základní informace

  • V randomizovaných studiích s dakarbazinem (dosavadní standardní léčba melanomu) byl medián přežití 6-8 měsíců, a léčebná odpověď 10-20 %.
  • BRAF kináza je součástí MAPK signální dráhy regulující buněčný růst a přežívání a její mutace vede ke konstituční aktivaci této dráhy, nezávisle na přítomnosti růstových faktorů
  • Mutace BRAF je u přibližně 50 % melanomů. Vemurafenib je silný, selektivní inhibitor BRAF kinázy s mutací V600.
  • 81 % pacientů v extenzní fázi studie fáze I (BRIM-1) a 53 % pacientů ve studii fáze II (BRIM-2) mělo objektivní odpověď na léčbu.
  • Medián celkového přežití byl ve studii BRIM-2, u předléčených pacientů s metastatickým melanomem 15,9 měsíců, přežití bez progrese 6,8 měsíců
  • Studie BRIM-3 hodnotila vemurafenib ve srovnání s dakarbazinem v 1.linii léčby 675 pacientů s metastatickým melanomem s BRAF V600E mutací. Měla 2 ko-primární cíle: Celkové přežití a přežití bez progrese. Sekundární cíle: četnost odpovědí, trvání odpovědi a bezpečnost.
  • Interim analýza pro celkové přežití a finální analýza pro přežití bez progrese (k 30.12.2010) prokázala u vemurafenibu ve srovnání s dakarbazinem 63% snížení rizika úmrtí a 74% snížení rizika úmrtí či přežití bez progrese. Po revizi těchto výsledků nezávislou komisí bylo doporučeno umožnit cross-over pacientů léčených dakarbazinem k léčbě vemurafenibem. Léčebnou odpověď dosáhlo 48 % pacientů léčených vemurafenibem, vs. 5 % léčených dakarbazinem
  • Nejčastějšími toxicitami byly artralgie, rash, slabost, alopecie, keratoakantom či spinocelulární kožní karcinom, fotosenzitivita, nauzea a průjem. U 38 % pacientů byla nutná modifikace dávky kvůli toxicitě.

Uspořádání studie BRIM-3

Od ledna do prosince 2010 bylo skrínováno 2107 pacientů, ve 104 centrech 12 zemí celého světa. Nejčastějším důvodem vyřazení ze skríninku byla negativita BRAF V600 mutace. 675 pacientů bylo v poměru 1:1 randomizováno do léčebného ramene s vemurafenibem, nebo dakarbazinem. Léčba byla ukončena při progresi nemoci (případně pokračovala, pokud to bylo v nejlepším zájmu pacienta podle posouzení zkoušejícího a sponzora).

Vstupní charakteristiky pacientů ve studii BRIM-3

Charakteristika Vemurafenib (n=337) Dakarbazin (n=338)
Medián věk, roky 56 52,5
Muži, počet (%) 200 (59) 181 (54)
ECOG PS, počet (%):
0 108 (32) 108 (32)
1 229 (68) 230 (68)
Stádium, počet (%)
Neresekabilní IIIc 20 (6) 13 (4)
M1a 34 (10) 40 (12)
M1b 62 (18) 65 (19)
M1c 221 (66) 220 (65)
LDH >horní refer. rozmezí 142 (42) 142 (42)

Statistická analýza

Původním primárním cílem bylo celkové přežití. Po zveřejnění výsledků studie fáze I a II byl, po dohodě z regulatorními orgány, statistický plán zrevidovaný a byly stanoveny 2 ko-primární cíle: celkové přežití a přežití bez progrese.

Výsledky studie BRIM-3

Prim. Cíl: Celkové přežití (OS)

Prospěch v přežití byl pozorován ve všech předem specifikovaných skupinách: podle věku, pohlaví, výkonnostního stavu, stádia nemoci, hladiny LDH.

Primární cíl: Přežití bez progrese

Sekundární cíle: četnost odpovědí, trvání odpovědi a bezpečnost

Odpověď na léčbu byla hodnotitelná u 439 pacientů (65 %). V rameni s vemurafenibem dosáhlo potvrzené objektivní léčebné odpovědi 48 % pacientů (u 2 pacientů byla odpověď úplná, u 104 parciální). V rameni s dakarbazinem dosáhlo hodnotitelné odpovědi na léčbu pouze 5 % pacientů (všichni parciální). Rozdíl mezi léčebnými rameny byl vysoce statisticky signifikantní (p<0,001).

Bezpečnost léčby vemurafenibem ve studii BRIM-3

Než. příhoda Stupeň 2
Poč. pac. (%)
Stupeň 3
Poč. pac.( %)
Stupeň 2
Poč. pac. (%)
Stupeň 3
Poč. pac. (%)
Artralgie 60(18) 11(3) 1(<1) 2(<1)
Rash 33(10) 28(8) 0 0
Únava 38(11) 6(2) 33(12) 5(2)
Kožní SCC§ - 40(12) - 1(<1)
Keratoakantom 7(2) 20(6) 0 0
Nauzea 25(7) 4(1) 32(11) 5(2)
Alopecie 20(8) - 0 -
Pruritus 19(6) 5(1) 0 0
Hyperkeratóza 17(5) 4(1) 0 0
Průjem 16(5) 2(<1) 4(1) 1(<1)
Bolest hlavy 15(4) 2(<1) 5(2) 0
Zvracení 9(3) 4(1) 14(5) 3(1)
Neutropenie 1(<1) 0 4(1) 15(5)

* V tabulce jsou uvedeny než. příhody stupně 2 a vyšší, které byly hlášeny u více než 5% pacientů v obou léčebných ramenech
Keratoakantomy u 3 pacientů, které byly zkoušejícím ohodnocené jako stupeň 1, jsou v tabulce zahrnuty mezi keratoakantomy stupně 2
§ Kritéria pro diagnózu kožního SCC byla definována protokolem a kožní SCC byly hlášeny jako stupeň 3, podle kritérií NCICTC.

Neutropenie stupně 4 se vyskytla u 1 pacienta (<1 %) v rameni s vemurafenibem, a 8 pacientů (3 %) v rameni s dakarbazinem. Neutropenie stupně 5 se v rameni s vemurafenibem nevyskytla, v rameni s dakarbazinem se vyskytla u 1 pacienta ((<1 %)

Nejčastějšími toxicitami v rameni s vemurafenibem byly kožní toxicity, artralgie a slabost. Fotosenzitivita stupně 2/3 se vyskytla u 12 % pacientů, reakce stupně 3 byly charakterizovány tvorbou puchýřků, lze jí předcházet opalovacími krémy. Než. příhody vedly k úpravě dávky u 38 % pacientů v rameni s vemurafenibem a 16% pacientů léčených dakarbazinem. Kožní SCC, keratoakantom nebo obojí se rozvinuly u 18 % pacientů léčených vemurafenibem. Všechny léze byly zvládnuty prostou excizí.

Závěr

  • Vemurafenib vedl ve srovnání s dakarbazinem ke snížení rizika úmrtí o 63% (HR 0,37;CI 95 % 0,26-0,55) a snížení rizika progrese či úmrtí o 74 % (HR 0,26;CI 95 % 0,20-0,33),p<0,001 pro obě srovnání (k datu 30.12.2010).
  • Odhad mediánu přežití bez progrese byl 5,3 měsíců v rameni s vemurafenibem, vs 1,6 měsíce v rameni s dakarbazinem
  • Celkové přežití bylo ( k datu 3.10.2011) 13,2 měsíců v rameni s vemurafenibem, vs 9,6 měsíců v rameni s dakarbazinem (HR 0,62 95 % CI 0,49- 0,77))
  • Léčebná odpověď byla u 48 % pacientů léčených vemurafenibem, a 5 % pacientů léčených dakarbazinem.
  • Nejčastějšími toxicitami v rameni s vemurafenibem byly: artralgie, rash, slabost, alopecie, keratoakantom nebo kožní spinocelulární karcinom, fotosenzitivita, nauzea a průjem, u 38 % pacientů byla nutná úprava dávky kvůli toxicitě
    - kožní spinocelulární karcinom a/nebo keratoakantom byl diagnostikován u 18 % pacientů

Zdroj: Paul B. Chapman, et al. Improved survival in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Engl J Med 2011;364:2507-16.

Související články

BRIM 2: Otevřená, multicentrická studie fáze II, Vemurafenib (PLX4032, RG7204) u předléčených pacientů s mutací BRAFV600E u metastatického melanomu. Prezentace zazněla na ASCO Annual Meeting 2011

Vemurafenib v léčbě metastatického melanomu s BRAF V600 mutací ve studii BRIM-1 vedl k úplné nebo částečné léčebné odpovědi u většiny pacientů.

Dr. Grant McArthur z Peter MacCallum Cancer Centre v Melbourne popisuje na souboru casuistik nové možnosti léčby melanomu v genomické éře.