Maligní melanom: terapie cílená na BRAF

Přednáška zazněla v rámci sekce Chemoterapie, biologická a hormonální terapie na Brněnských onkologických dnech  21. dubna 2011.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Děkuji předsednictvu, panu profesoru Vyzulovi a i Vám, kteří jste sem přišli, za možnost přednést přednášku o maligním melanomu a terapii cílené na BRAF. Já pracuji na pracovišti Vanderbiltovy Univerzity, což je NCI Comprehensive Cancer Center, kterých je pouze čtyřicet ve Spojených státech, a zabývám se vývojem nových léků a jsem v současné době zástupcem vedoucího výzkumu zkoušek fáze jedna. Můj zájem tedy leží v oblasti vývoje léku pro melanom a renální karcinom. Víme, že melanom je jeden z nejvíce mutovaných nádorů. Když se podíváme na nejrůznější typy nádorů, tak melanom je skutečně ten s nejvíce mutacemi. V roce 2002 vědci v Anglii (Mike Stratton a Davies) objevili, že přestože je to takto heterogenní skupina nádorů, u padesáti až šedesáti procent z nich se nachází mutace v genu BRAF. Dokonce je tak konzervativní, že osmdesát procent těch mutací je změna valinu na isoleucin v kodonu šest set čili říkáme V600E mutace. Další mutace v tom melanomu, které budou důležité například pro zlepšování výsledků, jsou mutace v N-RAS. Dále mutace PTEN (neboli ztráta PTEN) a často ztráta P16. Ale také CKIT, přestože těch mutací pro CKIT je u melanomu asi jenom dvě až tři procenta. Pakliže takto označený melanom léčíte inhibitorem CKIT, tak je tam ta odpověď také u zhruba padesáti procent takto velice specificky vybraných pacientů. Vlevo je Mike Stratton, to je člověk, který tedy skutečně tu mutaci objevil a nadále se zabývá sekvencováním nejrůznějších genomů, tak jak nám to tady přednesl profesor Ryška. To skutečně je asi budoucnost naší práce. A vpravo je Gideon Bollag, jehož rodina pochází z Brna, on ovšem teď působí v Berkeley v Kalifornii. Ten nejenom že tedy syntetizoval jako chemik tu látku PLX4032, o které Vám budu dnes více vyprávět, ale zároveň v minulosti také pro firmu Onyx syntetizoval sorafenib neboli Nexavar. Je to tedy člověk, který už vymyslel dva poměrně významné onkologické preparáty a pokračuje dál. Význam mutace BRAF v onkologii - tam je zajímavé to, že ten BRAF není mutovaný pouze u melanomu, ale u zhruba osmi procent solidních tumorů se nachází tato mutace. Ona nebude asi všude stejně významná, ale slyšeli jsme právě od profesora Ryšky o významu mutace BRAF v kolorektálním karcinomu a další nádory mají tuto mutaci, například nádory ovaria zhruba deset procent, je to asi osm procent nádorů prostaty, ale dokonce mediastinální nádory ze zárodečných buněk, které specificky jsou velice rezistentní na cisplatinu, tak zhruba u dvaceti procent podle databáze COSMIC, což je databáze toho doktora Strattona, tak mají tuto mutaci a my bychom rádi se pokusili toto využít do budoucnosti a zjistit, jestli by ty inhibitory nebyly užitečné i u jiných typů nádorů, než je například melanom. Ten BRAF pakliže je mutován, tak samozřejmě naprosto neregulovaně vysílá signál k dalším tyrozinkinázám, k dalším proteinům v té kinázové řadě, které se říká MAP kinase pathway. Je to zejména tedy MEK, který je fosforylován, dále ERK, který je fosforylován a dochází tedy k abnormální buněčné proliferaci. Hypotéza byla, že pakliže my blokujeme tento signál, blokujeme tento mutovaný BRAF, tak budeme blokovat i tu abnormální buněčnou proliferaci. Léky, které se v současné době studují nebo studovaly se zaměřením na BRAF - začínalo se sorafenibem, který byl neúčinný, RAF-265, který se studuje od roku 2007 a zatím nejsou žádné výsledky, pravděpodobně nic. XL281 měl nějaké odpovědi, ale pak právě došlo k těmto dvěma lékům - RG7204 nebo to je ten PLX? dnes vemurafenib a firma Glaxo, GSK36, má také lék, který je ve vývoji a vypadá velice slibně. Tady vidíte, že ten vývoj je poměrně rychlý. To, co si vždycky říkáme, že to trvá velice dlouhou dobu, než se stane z látky lék, tak bylo poměrně zkráceno. Zde v roce 2002 byla objevena mutace BRAF, v roce 2005 došlo k prvním pokusům se sorafenibem, které v roce 2008, tedy 2009 byly negativní a v roce 2006 začal výzkum právě s látkou PLX4032. Naše pracoviště bylo třetí, které s touto látkou začalo pracovat. První dva roky jsme na ní pracovali bez výsledku, protože nejde jenom o tom mít správnou látku, ale je také dobré mít ji správně chemicky zformulovanou, aby byla rozpustná, aby se dostávala do krevního oběhu toho pacienta a k tomu nádoru, což se právě ty první dva roky nedařilo. Přesto jsme museli ten pokus dělat dobře tak, abychom zjistili, co se vlastně nedaří a proč to tedy nefunguje. Po těch dvou letech se spojila firma Plexxikon, která začala výzkum, s firmou Roche a tam ti inženýři změnili tu chemickou formulaci, tu chemickou mixturu (co se k té látce dávalo) a v podstatě na konci roku 2008 došlo k pozorování prvních odpovědí. 2009 byla studie reportována na ASCO jako velice zajímavá studie fáze jedna. Začala studie fáze dvě a zároveň studie fáze tři a jak vidíte, tak studie fáze tři v podstatě posledního pacienta dala na tuto studii zhruba v listopadu, prosinci roku 2010 a v únoru tohoto roku jsou data pozitivní, protože v té studii byla inkorporována velice rychlá interim analýza. Tato tedy ukázala, že ta data jsou pozitivní. Jak moc jsou pozitivní? I kdybych to věděl, tak bych to říct nemohl, ale bude to na ASCO 2011 pravděpodobně jako plenární zasedání schůze. Zde vidíte, že o rok později začal vývoj podobného preparátu firmy Glaxo, který je nyní ve fázi tři a očekáváme ta data v podstatě každý měsíc. Toto je tedy chemická struktura PLX4032. Je to malý inhibitor, je to velice malá jednoduchá molekula, která zapadá do toho aktivního centra mutovaného BRAF a blokuje ho. Toto je takzvaný kinom. Každá ta větvička představuje jednu tyrozinkinázu, které se nacházejí v buňkách, a tam kde je ta větší červená tečka, to znamená, že tam je ta blokace velmi silná. Tam, kde je menší červená tečka, je méně silná a tam, kde není žádná, tak tam ten lék žádným způsobem tu tyrozinkinázu neovlivňuje. Vidíte, že přestože se jedná o víceméně selektivnější BRAF inhibitor, tak inhibuje i některé jiné kinázy a z toho samozřejmě potom plynou i vedlejší účinky těch léků. Studie fáze jedna byla poměrně jednoduchá, my jsme se snažili eskalovat ty dávky tak, abychom dospěli k hladinám, které jsou účinné a zároveň toxické pro zhruba jednu třetinu pacientů. To je standardní definice té maximální tolerovatelné dávky. Zároveň jsme chtěli sledovat farmakokinetiku, to znamená, jak tělo pacienta ovlivňuje tu látku, jak se vylučuje. Naším sekundárním cílem potom bylo sledovat farmakodynamické změny a změny markerů v nádorových biopsiích a změny FDG PET. Na této studii bylo zhruba šedesát pacientů (padesát pět) a z toho dvacet nebo třicet bylo v té první fázi a třicet v té druhé fázi. Vidíte, že byli velmi předléčeni a většina z nich měla takzvané čtvrté C stadium melanomu, to znamená, že ty metastázy byly v játrech, v kostech nebo měli zvýšené LDH. Zároveň také v té první fázi tam byli i pacienti se štítnou žlázou, kteří též odpovídali na tuto látku. A tady vidíte, co se stalo v té první fázi. My jsme neměli tu správnou látku, a tudíž jsme se nemohli dostat, přestože jsme pacientům dávali šestnáct set miligramů dvakrát denně, což bylo zhruba dvacet prášků dvakrát denně, tak jsme se nemohli dostat na ten cíl pro regresi tak, jak byl definován z preklinických studií. Zatímco, když došlo k té nové formulaci, velice rychle jsme se dostali přes ten cíl pro regresi, dospěli až k toxickým dávkám a nakonec se ustálili na doporučené dávce devět set šedesát miligramů dvakrát denně. To bylo doprovázeno změnamy v biopsiích. Před léčbou a patnáct dnů na léčbě, vidíte, že pERK, který je zde fosforylovaný, tzn. že dochází k aktivaci té dráhy, není inhibována a vidíte Ki67, což je marker proliferace. Tento tumor proliferuje, po patnácti dnech je proliferace významně zmenšena, a to více než devadesát procent. Co bylo zajímavé též, že přestože jsme u některých těch pacientů na začátku inhibovali tuto dráhu šedesát, sedmdesát i osmdesát procent, neviděli jsme, že by se ty tumory zmenšovaly. Bylo třeba dosáhnout inhibice přes devadesát procent, až téměř sto procent, abychom skutečně začali vidět nějaké klinicky významné výsledky. A toto je takzvaný vodopádový graf, kde každý pacient začíná na nule a podle toho, jestli se nádor zvětšuje nebo zmenšuje, je tam u každého čárka nahoru nebo dolů. Vidíte, že devadesát pacientů na té fázi jedna mělo zmenšení nádoru, z toho osmdesát jedna procent bylo částečných odpovědí nepotvrzených, po radiografickém potvrzení padesát devět procent. Nejenom tedy V600E pacienti měli odpověď, ale dokonce i V600K, tam je několik dalších mutací a většinou odpovídají na tento lék. Přežití bez progrese nebylo navždycky, bylo sedm celých šest měsíců, ale v porovnání s kontrolní skupinou, kde pacienti neměli mutaci nebo nedostávali dostatečné látky, bylo více než trojnásobné. Pacienti s mozkovými metastázemi nebyli zařazeni, protože u jednoho pacienta po ozáření mozku došlo k nějakým CNS změnám a my jsme nevěděli, jestli je to proto, že byl ozářen, nebo proto, že ten lék má nějaký účinek. Tak jsme pacienty s mozkovými metastázemi z této studie vyřadili a budeme je studovat separátně. Tady vidíte jednu z odpovědí, je to stejný pacient, játra, střevo, kost. Zde vidíte například, jak tato kostní metastáza naprosto ničí tuto část pánve. Po dvou měsících dochází k dorůstání té kosti a po třech měsících je ta kost v podstatě dorostlá. Totéž vidíte u nádoru ve střevě, který je o mnoho zmenšen, i u nádoru v játrech. To je samozřejmě doprovázeno zlepšením pocitu pacienta. Toto je jedna ze zajímavých PET studií, kde vidíte, že po patnácti dnech podávání této látky u pacientů s mutací dochází k naprostému zastavení metabolismu těchto nádorů. Ne že by to zmizelo, jenom ty nádory přestanou být metabolicky aktivní, což je zajímavě doprovázeno například zvýšením up-takeu té glukózy do mozku a pacienti popisují, jako kdyby vystupovali jaksi z mlhy. My jsme se snažili to popsat nějak více, ale nevíme. Je možné, že tento fenomén souvisí s tím, že naši pacienti popisují, že s nádorem nedokáží přesně přemýšlet, že nádor odebírá tolik glukózy, že se nedostává pro jejich mozek - ale to je samozřejmě jen spekulace. Samozřejmě jsou i vedlejší účinky. Asi nejvýznamnější vedlejší účinek je vývoj takzvaných keratoakantomů neboli neinvazivních kožních skvamózních karcinomů. Podle posledních studií se ukazuje, že zejména u pacientů, kteří mají solárně poškozenou kůži s mutací HRAF. Takže pakliže se u nich nachází mutace HRAF v kůži, protože se například hodně opalovali nebo chodili do solária, tak mají zvýšený výskyt těchto kožních skvamózních karcinomů. Už se zdá, že dokonce máme i data, která ukazují, jak tomuto zabránit, a že bude možné v kombinaci s jiným lékem tomuto vývoji zabránit. Další účinky byly velice nevýznamné - únavnost, fotosenzitivita, artralgie. Vidíte, že stupeň větší než tři byl u minima pacientů. Studie fáze dvě, která následovala velice rychle, byla jednoduchá a jejím účelem bylo, abychom vyzkoušeli tento lék v té definované dávce u více pacientů, kteří už byli předléčeni alespoň jedním léčivem. Tady vidíte, že šlo o sto třicet dva pacientů a primárním cílem bylo dosáhnout objektivní odpovědi větší než třicet procent. Dosáhli jsme odpovědi padesát dva celých tři procent, tudíž primárního výsledku bylo dosaženo. Konečné výsledky nebo interim výsledky byly reportovány v Austrálii v listopadu a na ASCO bude konečný report. Poslali jsme samozřejmě i článek do časopisů. Zde vidíte, že to pro tyto pacienty opět téměř zkopíruje ten vodopádový graf z té fáze jedna, takže se zdá, že se skutečně potvrdily výsledky z fáze jedna na více pacientech. Ale vidíte, že to přežití bez progrese skutečně není navždy, je to šest, v tomto případě dokonce šest celých dva měsíce. V tom předchozím to bylo sedm celých dva. Ukazuje se, že to bude určitá, ne veliká slabina, ale je to slabina těchto léků. Ti pacienti odpovídají a posléze odpovídat přestanou. Takže ty klinické výsledky byly dobré, toxicita byla potvrzena, opět jsme měli tedy ty skvamozní nádory, ale toxicita byla reverzibilní při přerušování podávání léku či modifikaci dávky. Lék po této studii dostal jméno vemurafenib, což si dovedete představit - V E, mutovaný, RAF, -enib. Studie fáze tři byla dělána jako typická studie fáze tři kontrolovaná dakarbazinem, což v té době byl zlatý standard. My jsme se snažili vymýšlet to nějak jinak, udělat tam crossover, ale nebylo nám to FDA schváleno. Chtěli vidět skutečně čistou studii s primárním cílem celkového přežití, což při crossover nedokážete, za což jsme pak byli kritizováni, za neetický přístup, ale bohužel to jinak nešlo. Šest set padesát pacientů, jedna ku jedné, dakarbazin, proti této látce všichni museli mít mutaci, ničím nepředléčení. Tato studie je pozitivní pro celkové přežití velice rychle po svém závěru. Takže to je první randomizovaná studie prokazující zlepšení celkového přežití u nepředléčených pacientů s melanomem nesoucím mutaci pro BRAF, v porovnání s dakarbazinem. Konečné výsledky budou na plenárním zasedání na ASCO 2011 a my se těšíme na schválení FDA a doufejme i EMEA. Probíhá open access zde v České republice, kde doktor Kocák na Masarykově onkologickém ústavu, profesor Arenberger na FNKV Praha 10 a ještě pracoviště v Ostravě a další v Praze budou mít tento lék k dispozici pro pacienty v té době, než bude schválen potom k úhradě a pojišťovnou hrazen. Takže toto budou místa, kam budete moci referovat pacienty s melanomem, kteří by kvalifikovali pro tento program. Vy se asi ptáte, jak by to celkové přežití mohlo být změněno. Tak já nevím, jak je to pro tu fázi tři, ale pro tu fázi jedna, kde jsme sledovali, co se s těmi pacienty stalo - to je těch původních čtyřicet pacientů z té fáze jedna, zde vidíte historickou křivku, co se typicky stane s pacientem s melanomem. To není překvapující. Zde vidíte, co se stalo naším pacientům, kteří buď neměli mutaci, nebo dostávali právě jen ty subterapeutické dávky, byli na té zkoušce příliš brzo. Jejich přežití bylo zhruba pět celých jedna měsíce. Zde vidíte ty pacienty, kteří mutaci měli, přestože jsem Vám řekl, že to přežití bez progrese bylo pouze sedm celých šest měsíců medián, tak se to promítá do daleko většího přežití celkového, což může být způsobeno například další léčbou a nebo i nějakou biologickou modifikací toho nádoru. Dvacet čtyři, dvacet osm měsíců a stále šedesát procent pacientů tohoto typu je naživu a jenom pro upozornění, toto byli pacienti, kteří už měli třetí nebo čtvrtou léčbu a většina z nich měla buď zvýšené LDH nebo měli skutečně metastázy, což je dělalo stadiem čtyři C. Co se týče preparátu Glaxo, tam je zajímavé to, že má podobné výsledky ve fázi jedna, zhruba sedmdesát procent odpovědí. Ale co je ještě navíc zajímavé je to, že tam dochází k odpovědím dokonce i u mozkových metastáz. Sedmdesáti procent. Takže ve srovnání, ve shnutí: jak preparát PLX4032, tak i ten následný Glaxa pravděpodobně povedou ke zlepšení péče o tyto nemocné. Je to průlomová změna ve vývoji léků, vlastně podobná jako to vidíme u dalších léků včetně některých ve vývoji (jako je třeba crizotinib pro nádory plic či olaparib pro bazaliomy). Děkuji Vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2011 - webcast.

Související články

Přednáška  vybírá z nových  doporučeních  KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) pro léčbu glomerulonefritid tentokrát  IgA nefropatie,  membranózní nefropatie  a  fokálně segmentální glomerulosklerózy.  

Přednáška zazněla na Pracovním setkání onkologů a chirurgů (nejen) Jihomoravského kraje a přináší přehled perkutánních a intravaskulárních metod a jejich užití v léčbě  metastazujícího karcinomu kolorekta.  

Onkologové, chirurgové, radiologové a další odborníci se sešli v Kroměříži - pozvánka na webcast

V pátek 20. září se v Kroměříži  konal již pátý ročník Pracovního setkání (nejen) onkologů a chirurgů (nejen) Jihomoravského kraje. Stejně jako v předchozích letech i zde jsme byli s kamerou a připravujeme pro vás zveřejnění všech přednášek. Zatím si poslechněte videopozvánku pana profesora Kaly za chirurgy a pana profesora Vyzuly za onkology. Webcast z pracovního setkání najdete na portálu MojeMedicina 8. října 2013.