Přežití u BRAF V600 mutovaného pokročilého melanomu léčeného vemurafenibem: studie fáze II (BRIM-2)

Vemurafenib vedl k léčebné odpovědi u více než poloviny pacientů (ORR 53%) s předléčeným BRAF V600 mutovaným metastatickým melanomem.

Článek sepsán podle: Jeffrey A.Sosman, et al. Survival in BRAF V600-mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib. N Engl J Med 2012;366:707-14.

Základní informace

  • V randomizovaných studiích s dakarbazinem (dosavadní standardní léčba melanomu) byl medián přežití méně než 8 měsíců, a léčebná odpověď 10-20 %.
  • BRAF kináza je součástí MAPK signální dráhy regulující buněčný růst a přežívání a její mutace vede ke konstituční aktivaci této dráhy, nezávisle na přítomnosti růstových faktorů
  • Mutace BRAF u přibližně 50 % melanomů. Vemurafenib je silný inhibitor BRAF kinázy s mutací V600.
  • 81 % pacientů v extenzní fázi studie fáze I (BRIM-1) mělo objektivní odpověď na léčbu.
  • Primárním cílem studie BRIM-2 byla četnost léčebné odpovědi (ORR) hodnocené nezávislou komisí.
  • Sekundární cíle: celkové přežití, přežití bez progrese a trvání léčebné odpovědi.
  • Ze 132 zařazených pacientů mělo objektivní léčebnou odpověď 53 % (6 % úplnou odpověď, a 47 % parciální). Medián trvání odpovědi byl 6,7 měsíců, medián přežití bez progrese 6,8 měsíců. Medián celkového přežití byl 15,9 měsíců.
  • Nejčastějšími toxicitami byly artralgie, rash, fotosenzitivita, slabost a alopecie, stupně 1-2. Kožní spinaliom (většinou typ keratoakantomu) se vyskytl u 26 % pacientů.

Uspořádání studie BRIM-2

Vstupní charakteristiky pacientů ve studii BRIM-2

Charakteristiky pacientů, počet (%)

Pohlaví
Ženy 51 (39)
Muži 81 (61)
Rasa
Kavkazská 130 (98)
Hispánská 2 (2)
Věk (let) (medián 51,5)
<65 107 (81)
≥65 25 (19)
ECOG
0 61 (46)
1 71(54)
Stádium v době diagnózy
M1a 33 (25)
M1b 18 (14)
M1c 81 (61)
LDH v séru
Normální 67 (51)
Zvýšené 65 (49)
Poč. předchozích terapií
1 67 (51)
2 36 (27)
≥3 29 (22)
Předléčeni interleukinem-2
Ne 81 (61)
Ano 51 (39)
Předléčeni ipilimumabem nebo tremelimumabem
Ne 125 (95)
Ano 7 (5)

Výsledky studie BRIM-2

Prim. Cíl: Četnost léčebné odpovědi (ORR)

  • Podle hodnocení nezávislé komise dosáhlo 6 % pacientů úplné odpovědi (CR), a 47 % pacientů částečné odpovědi (PR) na léčbu: ORR 53 %
  • Stabilizace onemocnění dosáhlo 29 %
  • 6 pacientů nebylo hodnoceno, a pouze 1 % pacientů mělo primární progresi nemoci.
  • Mezi 10 pacienty s mutací BRAFV600K V600K jich 4 měli částečnou odpověď, 3 stabilizaci nemoci, 2 měli progresi nemoci a 1 nebyl hodnotitelný.

Změna velikosti nejdelšího průměru cílové léze od zahájení léčby vemurafenibem

Sekundární cíle: Celkové přežití, přežití bez progrese, trvání odpovědi

K datu analýzy (1.7.2011) byl medián celkového přežití 15,9 měsíců

Bezpečnost léčby vemurafenibem ve studii BRIM-2

Všechny stupně
n (%)
Stupeň 3
n (%)
Stupeň 4
n (%)
Celkově 130 (99) 79 (60) 5 (4)
Artralgie 78 (59) 8 (6) -
Rash 59 (52) 9 (7) -
Fotosenzitivita 69 (52) 4 (3) -
Slabost 56 (42) 2 (2) -
Alopecie 48 (36) - -
Pruritus 38 (29) 3 (2) -
Kožní papilom 38 (29) - -
cuSCC / KA 34 (26) 34 (26) -
Nauzea 30 (23) 2 (2) -
Zvýšené jaterní testy 23 (17) 8 (6) § 4 (3) §
Hyperurikémie 3 (2) - 1 (1) §

Jeden pacient měl 2 než. příhody stupně 4.
Případy kožního spinocelulárního karcinomu (cuSCC) nebo keratoakantomu (KA) byly řešeny jednoduchou excizí a obvykle nevyžadovaly modifikaci dávky.
§Nežádoucí příhody stupně 3 nebo 4 vedly k přerušení léčby

Toxické účinky byly časté, avšak ve většině případů nebyly těžké, nebo život ohrožující. Dominovala kožní toxicita. Léčba BRAF inhibitory je spojena s rozvojem spinocelulárního karcinomu (SCC) nebo keratoakantomu. Léze se obvykle manifestují během prvních 8-12 týdnů léčby a byly zvládnutelné jednoduchou excizí, bez nutnosti přerušení léčby vemurafenibem.

Závěr

  • Vemurafenib vedl k léčebné odpovědi u více než poloviny pacientů (ORR 53 %) s předléčeným BRAF V600 mutovaným metastatickým melanomem.
  • Medián trvání odpovědi na léčbu: 6,7 měsíců (95 % CI; 5,6-8,6)
  • Medián přežití bez progrese: 6,8 měsíců (95 % CI; 5,6-8,1)
  • Primární progrese byla u pouze 14 % pacientů
  • Medián celkového přežití 15,9 měsíců (95 % CI; 11,6-18,3)
  • Nejčastějšími toxicitami byly: artralgie, rash, fotosenzitivita, slabost a alopecie (stupně 1-2)
    • kožní spinocelulární karcinom (nejčastěji typu keratoakantomu) byl diagnostikován u 26 % pacientů

Zdroj: Jeffrey A.Sosman, et al. Survival in BRAF V600-mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib. N Engl J Med 2012;366:707-14.

Související články

Dr. Grant McArthur z Peter MacCallum Cancer Centre v Melbourne popisuje na souboru casuistik nové možnosti léčby melanomu v genomické éře.

Přednáška představuje novou léčbu metastatického melanomu a dokumentuje její účinnost na konkrétních casuistikách pacientů, odléčených v Masarykově onkologickém ústavu v rámci klinické studie.

Kazuistika 62 letého muže, prezentovaná Igorem Puzanovem 24. dubna 2012.