Cílená léčba maligního melanomu

Prognóza maligního melanomu stadia IV je velmi špatná. Přežití se pohybuje v měsících od stanovení diagnózy metastatického onemocnění. Doposud nebyla žádná z používaných paliativních chemoterapeutik ani imunoterapeutik účinná u disseminovaného onemocnění maligním melanomem. Nyní se ukazuje nový možný léčebný přístup, jednak imunoterapie, léčba cílená na hostitele, a jednak terapie cílená na nádor, léčba vemurafenibem, která přináší velmi pozitivní výsledky v podobě kompletní i parciální odpovědi na léčbu.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré dopoledne, dámy a pánové. Já bych poprosila o slidy. Děkuji. Já se budu věnovat cílené léčbě maligního melanomu. Samozřejmě to pro mnohé z Vás už bude opakování. Je to problematika, která je velice závažná. Vidíte tady incidenci a mortalitu metastatického maligního melanomu v České republice. Ten nárůst je jaksi obrovský. Vidíte, že mortalita je stabilizovaná. Dá se říci, že celá léta neumíme a neuměli jsme tuto chorobu léčit. Vidíte, že je tady rostoucí incidence i celosvětově. Jedná se o lidi v produktivním věku. A ten medián přežití byl a zatím doposud je velmi žalostný a vlastně ti pacienti se nedožívají ani jednoho roku. Pětileté přežití je nižší než pět procent. Kromě chirurgického zákroku, který ale u metastatického onemocnění, obzvláště tedy je-li jaksi vícečetné, toho příliš mnoho neřeší, jsme ty možnosti léčebné měli velmi omezené. Jednalo se tedy o dakarbazin, který v některých případech trošičku pomohl, mluvilo se o odpovědi asi do patnácti procent a s mediánem do půl roku. Celkové přežití zase nepřekročilo jeden rok. Chemoterapie, i když se používaly kolikrát kombinace poměrně dosti náročné pro pacienta, tak nevedly k žádnému zlepšení. A vysoké dávky interleukinů vedly především k vysoké toxicitě a zase ten efekt byl minimální. V současné době se ukazuje nový možný léčebný přístup, je to jednak imunoterapie, cílená na hostitele, a jednak cílená léčba, která je tedy zacílena přímo na nádor. Imunoterapie je zatím jedinou léčbou, která mohla vést nebo může vést k vyléčení pacientů, je jich ale opravdu jenom malý podíl u metastatického melanomu. FDA registrovalo imunoterapii jednak v adjuvantní podobě vysokodávkovaným interferonem, pegylovaným interferonem, a jednak u metastatického melanomu jde taky vysokodávkovaný interleukin, ale objevil se tam tedy ten nový preparát ipilimumab. V podstatě tady jsou práce, které dokládají, že jedině vysokodávkovaný interleukin a ipilimumab mají nějaký dlouhodobý přínos v regresi nádoru. A důležitý je ten pohled tady na konec té křivky, kde vidíte, že přeci jenom tam dochází k určité stabilizaci toho onemocnění. Tady jsou studie, které byly prováděny s ipilimumabem, kde se ukazuje, že skutečně je tam rozdíl - jednak v mediánu ročního přežití, mezi tím kontrolním ramenem a ramenem s ipilimumabem ve všech těch studiích, které proběhly. Ta čísla nejsou nijak extrémně optimistická, nicméně určitě je to pokrok oproti minulé době. Takže jsme rádi, že v současné době tento preparát přichází. Myslím, že se tady dá velmi dobře navázat na to, co říkal pan profesor Fínek, že budeme zase válčit o to, abychom ho mohli dávat, i když víme, že funguje a je to vlastně jedna z možností, kterou pro pacienty máme. To dávkování toho preparátu je tři miligramy na kilo intravenózně v infuzi po dobu devadesáti minut každé tři týdny a je to do celkové dávky čtyř aplikací. Hlavní evidentní podíl pacientů, který má profit, se pohybuje někde kolem do patnácti procent. Jsou tam tedy někdy znát poměrně závažné imunologické a zánětlivé toxicity asi u pětiny pacientů a musíme být dost trpěliví s nástupem účinků, který může být až čtyři měsíce. Dokonce ta imunitní reakce zánětlivá tam může dělat dojem progrese toho onemocnění, ale jedná se vlastně o imunitní reakci na přítomnost toho preparátu. Co dalšího? V té imunoterapii se určité možnosti ukazují a samozřejmě závisí na výsledku klinických studií, jestli budou, nebo nebudou optimistické. Druhou možností je tedy cílená léčba na nádor, jednak to jsou kožní melanomy, jednak jsou to melanomy po chronickém poškození sluncem, slizniční, akrální, ale pro využití té cílené terapie víme, že musíme mít přítomnost vyšetření mutace BRAF, která jednoznačně je tady v tom případě toho kožního melanomu bez chronického poškození sluncem nejčetnější. Ta možnost ovlivnit tu dráhu - v podstatě za normálních okolností ta situace je taková, že pokud není přítomna mutace, je tam fyziologická buněčná proliferace a přežití. Dojde-li k té mutaci, tak je tam nadměrná buněčná proliferace a vlastně ty buňky přežívají déle. (Pardon.) Přichází preparát vemurafenib jako selektivní inhibitor onkogenní BRAF, kdy vlastně jsme schopni ovlivnit tu dráhu, která je odpovědná za významnou proliferaci toho onemocnění. Medián celkového přežití je konzistentně tedy těch šest až osm měsíců ve studii s chemoterapií. A tady vidíte ty výsledky u vemurafenibu. Od těch klinických studií fáze jedna, kde bylo dvouleté přežití třicet osm procent, u předléčených ve fázi dvě studie, tam to bylo patnáct celých devět měsíců, a v té trojkové studii třináct celých šest, pokud byl porovnáván s dakarbazinem, kde to bylo devět celých sedm, i když tam byl vysoký stupeň crossoveru, který nám vždycky ta data trochu zkreslí. Tady je to jenom rekapitulace. To byla ta fáze jedna, která určila dávkování. Tady vidíte, jaké tam bylo dosaženo třeba léčebné odpovědi, velice pěkně tady, obzvlášť na tom scintigramu je to velice krásně vidět. To vedlo k tomu, že se tedy otevřela studie fáze dvě jako jednoramenná studie, kde už se zase dosáhlo určitých výsledků, zlepšení tedy jak přežití bez progrese, tak celkového přežití, to přežití dosáhlo patnáct celých devět měsíců a překročilo hranici jednoho roku. Progression free survival byl šest celých osm. Proto se postavila studie fáze tři s vemurafenibem oproti dakarbazinu. A tady vidíte výsledky. Myslím si, že to je samozřejmě ne žádný závratný výsledek, ale velice optimistický pro toto onemocnění, když vidíte tady tento rozdíl přežití bez progrese. A tady potom otázka celkového přežití, křivky se tady sbíhají, ale blížíme se už ke čtyřiadvaceti měsícům. A ten medián sledování byl dvanáct a půl. Tady vidíte v podstatě ta čísla, devět celých sedm versus třináct celých šest měsíce. Nežádoucí účinky tam tedy skutečně byly, stupně tři, není to nijak zvlášť četné. Na co je potřeba si zcela jistě dát pozor, jsou ty kožní změny, ať už je to kožní spinocelulární karcinom, nebo keratoakantom a kožní papilom. Pokud se s touto variantou počítá a ve spolupráci s kožními lékaři je možné to velmi dobře ohlídat. Jinak ta snášenlivost byla poměrně slušná. Vemurafenib je tedy indikován v monoterapii v léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem, kde podmínkou je pozitivní mutace genu BRAF. Dávkování je devět set šedesát miligramů neboli čtyři tablety dvakrát denně, první dávka se užívá ráno a druhá dávka přibližně po dvanácti hodinách večer. Každá má být užita vždy stejným způsobem, to znamená buď s jídlem, nebo bez jídla. Souhrnem lze říci, že v současné době máme k dispozici dva zcela nové preparáty, ať už imunoterapeutický ipilimumab, který se vyznačuje spíš dlouhodobou odpovědí s delším nástupem účinků, a nebo BRAF inhibitor vemurafenib, kde je poměrně bryskní nástup účinku s rychlou odpovědí, ale s ne příliš dlouhým trváním. Samozřejmě probíhají další studie, protože tak, jak charakterizujeme oba preparáty, tak to ukazuje variantu asi nejlepšího řešení - kombinace obou preparátů, z čehož budou určitě plátci péče nesmírně nadšení, protože nám nechtějí povolit ani každý zvlášť. Takže dohromady si to ještě asi vůbec neumíme představit, ale nabízelo by se to. Pomalu progredující chorobu začít ipilimumabem, při zvrtnutí se jaksi do rychlejšího růstu nasadit vemurafenib a obráceně, pokud ta choroba začíná velmi agresivně, začít vemurafenibem a udržovat potom pomocí ipilimumabu. Ale to zatím bohužel nemůžeme realizovat. A já Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2013 - webcast.

Související články

Pokročilý maligní melanom stále patří k diagnózám s velmi vážnou prognózou a omezenými léčebnými možnostmi. Intenzivní výzkum umožnil vývoj nových léků z oblasti imunoterapie a cílené léčby. Vemurafenib a ipilimumab se stávají novým standardem v léčbě pacientů s pokročilým melanomem. 

Přednáška odezněla v rámci bloku Systémová protinádorová léčba (Melanom, HNC, NSCLC, sarkomy) na Brněnských onkologických dnech v roce 2015.

Vemurafenib je účinným lékem maligního melanomu s mutací BRAF. Po mnoha desetiletích máme konečně účinnou léčbu pro toto onemocnění.